El Inmunomomento en Melanoma: Nivolumab más respuestas y larga supervivencia? Alfonso Berrocal

Proporción vivos Supervivencia con Ipilumumab en acceso expandido 1.0 0.9 0.8 Mediana de supervivencia meses (95% CI): 9.5 (9.0 10.0) 0.7 0.6 0.5 Tasa SG a 3 años, % (95% CI): 21 (20 22) 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Ipilimumab CENSURADO 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Meses Pacientes en Riesgo Ipilimumab 4846 1786 612 392 200 170 120 26 15 5 0

November 16, NEJM

Diseño 066 Estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego Principales criterios de inclusión Melanoma confirmado, irresecable, en estadio III o IV, no tratado previamente y sin mutación BRAF, edad 18 años, puntuación en la escala del estado funcional del paciente ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ó 1 (en una escala de 0 a 5 donde 0 indica que no hay síntomas y 1 que los síntomas son leves), disponibilidad de tejido tumoral de un lugar metastásico o irresecable para el análisis del biomarcador PD-L1. Principales criterios de exclusión Metástasis cerebral activa, melanoma uveal, antecedentes de enfermedad autoinmune grave. La respuesta tumoral se evaluó según los criterios de evaluación de tumores sólidos (RECIST), versión 1.1, a las 9 semanas después de la asignación aleatoria, cada 6 semanas a partir de entonces durante el primer año y, después, cada 12 semanas hasta la progresión de la enfermedad o la suspensión del tratamiento 1.

Respuestas con Nivolumab 066

Supervivencia libre de progresión 066

Supervivencia global 066

Seguridad 066

Supervivencia fase I CA209-003 Hodi, S. SMR 2014

Diseño estudio 037 Pacientes elegibles con melanoma en progresión tras tratamiento con Ipilimumab (N = 405) R 2:1 Nivolumab 3 mg/kg IV Q2W Open Label Investigator s choice of chemotherapy (ICC): Dacarbazina 1000 mg/m 2 Q3W O Carboplatino AUC 6 IV y paclitaxel 175 mg/m 2 Q3W Tratamiento hasta Progresión O Toxicidad Inaceptable Los pacientes que reciben nivolumab se pueden tratar mas allá de la progresión si el investigador considera que están obteniendo beneficio clínico y toleran el fármaco Estratificados por: Expresión de PD-L1: PD-L1 positivo vs PD-L1 negativo/indeterminado (positivo: punto de corte 5% de tinción de las células tumorales por inmunohistoquimica) Status BRAF: BRAF wild-type vs BRAF V600 mutado Mejor respuesta a anti-ctla-4 previo: Beneficio Clínico (CR/PR/SD) vs no beneficio clínico (PD) Weber et all. Lancet. March 2015

Respuestas 037 Weber et all. Lancet. March 2015

Cinética de las respuestas 037 Weber et all. Lancet. March 2015

Tiempo hasta respuesta 037 Tratamiento Tiempo mediano hasta respiesta (rango), meses Duracion mediana de la respuesta (rango), meses Nivolumab 2.1 (1.6, 7.4) NR (1.4+, 10.0+) ICC 3.5 (2.1, 6.1) 3.6 (1.3+, 3.5) Data report date: 30 Apr 2014 Respuestas mas rápidas y duraderas que con quimioterapia Weber et all. Lancet. March 2015

Toxicidad 037 Weber et all. Lancet. March 2015

Caso clínico: Larga supervivencia con Nivolumab Paciente mujer de 53 años remitida a nuestro centro por melanoma metastatico en agosto de 2013 Refiere antecedentes de melanoma de extensión superficial en espalda, Breslow 3 mm ganglio centinela negativo en Noviembre 2012 En la actualidad presenta multiples lesiones subcutáneas de predominio en calota e incontables metástasis pulmonares de pequeño tamaño La LDH es de 245 (normal) por lo que se estadía como IVb Se propone participar en ensayo CA-209-066 de nivolumab frente a DTIC correspondiendo rama de nivolumab

Caso clínico: Larga supervivencia con Nivolumab La paciente inicia tratamiento con nivolumab a dosis de 3 mg/kg en Septiembre de 2013 En Marzo de 2014 la paciente refiere astenia muy intensa, edema de miembros inferiores y ronquera persistente Analíticamente destaca TSH 69 y Hb de 10.9 Se diagnostica de hipotiroidismo asociado a tratamiento con nivolumab e inicia tratamiento sustitutivo con hormona tiroidea. En agosto 2014 la TSH es de 5 y la paciente se encuentra completamente asintomática Radiológicamente se objetiva estabilización de la enfermedad

Caso clínico: Larga supervivencia con Nivolumab Respecto a la toxicidad de esta paciente? a. Lo correcto es el tratamiento sustitutivo administrado y postponer la administración de nivolumab hasta normalización de TSH b. Lo correcto es el tratamiento sustitutivo administrado y continuar sin pausas con la administración de nivolumab c. Lo correcto es el tratamiento sustitutivo administrado y suspender definitivamente nivolumab d. Lo correcto es el tratamiento sustitutivo administrado y postponer la administración de nivolumab hasta que la TSH se considere en un valor de toxicidad grado I

Caso clínico: Larga supervivencia con Nivolumab En septiembre de 2014 la paciente refiere de nuevo astenia muy intensa. Se solicita nueva TSH que es de 25 por lo que se incrementa la dosis de levotiroxina A los 15 días del aumento la paciente no refiere ninguna mejoría de la astenia y se asocian vómitos Se realiza una determinación de cortisol basal que es de 0. ACTH es normal así como la IRM cerebral Se diagnostica de insuficiencia suprarrenal y se inicia tratamiento sustitutivo con hidrocortisona con resolución completa de la sintomatología

Caso clínico: Larga supervivencia con Nivolumab Dada la concomitancia de toxicidades endocrinológicas? Lo correcto es el tratamiento sustitutivo administrado y postponer la administración de nivolumab hasta normalización hormonal Lo correcto es el tratamiento sustitutivo administrado y continuar sin pausas con la administración de nivolumab Lo correcto es el tratamiento sustitutivo administrado y suspender definitivamente nivolumab por la presencia de dos toxicidades endocrinológicas Lo correcto es el tratamiento sustitutivo administrado y posponer la administración de nivolumab hasta que las determinaciones hormonales se consideren en un valor de toxicidad grado I

Caso clínico: Larga supervivencia con Nivolumab La paciente mejoro significativamente de las toxicidades presentadas y continua tratamiento con nivolumab sin nuevas complicaciones La ultima evaluación radiológica en Marzo 2016 muestra reducción de algunas lesiones e incremento de otras con volumen tumoral total estable

Lesiones Agosto 2013 a Marzo 2016: 32 meses de seguimiento

Caso clínico: Larga supervivencia con Nivolumab Respecto a la respuesta observada en esta paciente? La enfermedad estable no se ha asociado a beneficio en el tratamiento con inmunoterapia La enfermedad estable se asocia a progresión invariablemente al suspender el tratamiento inmunologico La enfermedad estable es parte de la larga superviencia y en inmunoterapia hay mas supervivencia que respuestas generalmente En la actulidad consideramos que los pacientes con enfermedad estable se beneficiarían mas de tratamientos combinados con mayor tasa de respuestas objetivas

Supervivencia un año AJCC estadio IVb Supervivencia a 1 año estadio IVb: 53%

Conclusiones Nivolumab se asocia a una alta tasa de respuestas objetivas en melanoma tanto en primera como en segunda línea. La supervivencia de los pacientes con melanoma tratados con nivolumab no tiene precedentes Este importante efecto terapéutico se consigue con la menor toxicidad reportada hasta el momento en el tratamiento del melanoma