La hipertensión arterial (HTA) es el factor de riesgo

ARTICULOS DE REVISION Hipertensión arterial, genética y fenotipos. Por qué nos hemos quedado cortos? MARCELO ORIAS*, ALDO TABARES Hay varias razones por las cuales la fisiopatología y la genética de la hipertensión arterial han sido esquivas. Una de ellas es la dificultad para medir y separar la influencia del medio ambiente de la genética. Otra es que puede haber distintos patrones genéticos de este síndrome. Pero una razón importante radica en que no se han caracterizado en forma suficiente los fenotipos conocidos en hipertensos jóvenes. En esta revisión proponemos la edad de comienzo y la presión de pulso como punto de partida para encontrar subgrupos de hipertensos más homogéneos, con el fin de poder avanzar en la genética y la fisiopatología de la hipertensión arterial. Describimos a los pacientes jóvenes con hipertensión sistólica aislada y a los que presentan hipertensión diastólica predominante como grupos de especial interés. Palabras clave: Hipertensión arterial. Fenotipo. Genotipo. Fisipatología. La hipertensión arterial (HTA) es el factor de riesgo más importante y prevalente de la enfermedad cardiovascular (CV). 1 A pesar del significativo esfuerzo realizado por la comunidad científica, entre el 90% y el 95% de los casos siguen siendo catalogados como HTA idiopática o esencial. Si tenemos en cuenta que hoy disponemos de drogas potentes para bajar la presión arterial (PA) de qué serviría seguir gastando tiempo y dinero en un esfuerzo desalentador? Posiblemente el beneficio más importante de conocer la etiología y el mecanismo fisiopatológico de la HTA de cada individuo es, sin dudas, no sólo satisfacer nuestra curiosidad científica sino, y sobre todo, el beneficio terapéutico. A modo de ejemplo diremos que en el síndrome de Liddle habitualmente la presión arterial es muy elevada y refractaria al tratamiento, requiriendo en muchos * Jefe del Servicio de Nefrología del Sanatorio Allende (Córdoba). Co-Director del Laboratorio de Genética de HTA del Instituto de Investigación Médica "Mercedes y Martín Ferreyra"- INIMEC CONICET. Jefe del Servicio de Medicina Vascular del Hospital Privado Córdoba. Co-Director del Laboratorio de Genética de HTA del Instituto de Investigación Médica "Mercedes y Martín Ferreyra"- INIMEC CONICET. Dirección postal: Marcelo Orías. Av. O'Higgins 5390. 5014 Córdoba. Pcia. de Córdoba. Argentina. e-mail: marcelo.orias@gmail.com Los autores de este trabajo declaran al mismo no afectado por conflictos de intereses. Recepción del artículo: 18-ABR-2010 Aceptación: 07-MAY-2010 La versión digitalizada de este trabajo está disponible en www.fac.org.ar casos varios medicamentos antihipertensivos, sin éxito. Pero si se trata en los estadios tempranos con un diurético débil, como la amilorida, la PA se controla con facilidad. Por lo tanto, si descubrimos cuáles pacientes responden mejor a los diuréticos, los bloqueantes cálcicos o los inhibidores del sistema renina-angiotensinaaldosterona podremos implementar una terapéutica más razonada y no empírica, como en la actualidad. Muchos años de investigación indican que la hipertensión esencial es una enfermedad con determinantes genéticos y ambientales; sin embargo, el hallazgo de alteraciones génicas sólo ha sido posible en las HTA monogénicas: aldosteronismo remediable por glucocorticoides, enfermedad de Liddle, exceso aparente mineralocorticoide, hipertensión agravada por embarazo y síndrome de Gordon. 2 La razón del éxito obtenido en esos casos fue el hallazgo de fenotipos claramente delineados que permitieron estudios genéticos concluyentes. Sin embargo estos fenotipos representan a un pequeño porcentaje de hipertensos y, por lo tanto, la genética no ha tenido aún gran impacto en el conocimiento de la fisiopatología de la HTA esencial. Una de las razones del fracaso en la mayoría de los otros estudios es la falta de reconocimiento de que la HTA es un síndrome, y por lo tanto buscar mecanismos genéticos y fisiopatológicos comunes en pacientes cuya única similitud sea tener una PA 140 mmhg y/o 90 mmhg no ha rendido más que frustraciones. Se han gastado fortunas, sin éxito, buscando genes compartidos en hipertensos, sin caracterizar distintos fenotipos. Muchos otros factores contribuyen a que su etiolo- Rev Fed Arg Cardiol 2010; 39 (3): 169-173 169

ARTICULOS DE REVISION gía haya sido esquiva. Uno importante es que la regulación fisiológica de la HTA es completa: intervienen cerebro, corazón, riñón, suprarrenales y vasos sanguíneos, por mencionar algunos órganos. También es sabido que la interacción ambiental (ingesta de sal, obesidad, actividad física) ha sido difícil de cuantificar y caracterizar (no todos los obesos son hipertensos). También hay que tener en cuenta que podrían influir fenómenos epigenéticos, como la metilación del ADN y las modificaciones en historias postraslación. Pensando específicamente en razones genéticas que han influido en este fracaso hay que mencionar la complejidad del problema. Simplificando, podrían contemplarse dos situaciones: que la hipertensión se presente porque un único gen en cada individuo eleva la PA a valores patológicos, o porque la sumatoria de varios genes, cada uno con un efecto muy modesto, sea la responsable de la elevación de la PA. El hecho de que en animales de experimentación sea posible elevar la presión arterial eliminando distintos genes individualmente (con experimentos knock-out) habla claramente a favor de que el primer postulado sea cierto. Sin embargo la cantidad potencial de genes involucrados es muy grande, y hasta ahora los estudios de asociación de un gen con HTA sólo dan mayor prevalencia, pero sin causalidad como ha ocurrido en las enfermedades con HTA monogenéticas. Además hay que tener en cuenta que si un individuo tiene ambos padres hipertensos, la pesquisa se torna compleja, porque se combinarían dos mecanismos hipertensivos, y así sucesivamente en las generaciones posteriores. Por esta razón es que últimamente han tenido mayor presencia los estudios de búsqueda genética de asociaciones a través de todo el genoma (genome wide association studies-gwas). Explicado de manera simple, se caracterizan todos los genes de miles de individuos hipertensos y se busca si la combinación de alguno de ellos se encuentra en mayor proporción en individuos hipertensos comparados con normotensos. Aquí conviene señalar otra de las dificultades inherentes al estudio de la genética de la HTA. Si se clasifica a un individuo como normotenso a los 40 años pero se hace hipertenso a los 50, la clasificación genética es errónea. Muchos estudios han incluido como controles a individuos que podrían haberse hecho hipertensos en el futuro. Si a todas las dificultades anteriores le agregamos que no han sido caracterizados adecuadamente los distintos fenotipos en hipertensión, la suma de errores es importante. Por todo lo expresado, hasta que no haya subgrupos más homogéneos será difícil juzgar el papel de la genética en su causa. También debe tenerse en cuenta que cuanto más jóvenes sean los individuos hipertensos estudiados menos influencia del medio ambiente tendrán, y habrá mayor probabilidad de éxito de encontrar alteraciones genéticas. CUALES SON LOS FENOTIPOS EN HIPERTENSION MAS CONOCIDOS? Quizás el fenotipo más conocido sea el síndrome metabólico. 3,4 Sin embargo todos reconocemos que su definición hace posible que haya muchos subgrupos contenidos en este síndrome. Un ejemplo muy bueno de cómo ir separando fenotipos de síndromes está dado por una publicación muy interesante. Mani y colaboradores 5 encontraron una asociación entre el gen LRP6 y una familia con enfermedad coronaria temprana, síndrome metabólico y osteoporosis. Todos los pacientes afectados hubieran sido catalogados como síndrome metabólico común en nuestras clínicas, si no fuera porque todos los afectados tenían enfermedad coronaria antes de los 50 años, en hombres, y de los 55 en mujeres, y osteoporosis. Lo más impresionante es que los individuos no afectados de la familia vivían hasta los 70-80 años y no presentaban síndrome metabólico. Este ejemplo fenotípico es muy relevante porque se da en miembros de una familia en la cual todos están sometidos a la misma influencia ambiental, y se desarrolla en un síndrome que claramente está identificado con el estilo de vida. Otra forma de separar fenotipos fue intentada, con éxito parcial, por Laragh 6. Separó a los hipertensos en aquellos con renina baja, normal o alta. Si bien esta clasificación tuvo una racionalidad fisiopatológica, el tiempo ha demostrado que ha quedado limitada, y que cada una de estas categorías contiene a varios fenotipos 7. Inicialmente, una forma fácil de separar fenotipos en HTA es la clasificación según su presión de pulso (PP), y genera tres subgrupos: hipertensión sistólica aislada (HSA), solamente presión arterial sistólica (PAS) elevada y PP amplia (ej.: 160/88); hipertensión diastólica aislada (HDA), solamente presión arterial diastólica (PAD) elevada y PP disminuida (ej.: 130/94); hipertensión sistodiastólica (HSD), tanto PAS como PAD elevadas (ej.: 146/96). Esta última entidad habitualmente es una población heterogénea de hipertensos con PP amplia, normal y disminuida (ej.: 164/92, 140/90, 140/ 100). Como estas categorías son artificiales y responden a una clasificación arbitraria, por consenso y no orientada a etiología sino a terapéutica 8, nuestro grupo ha propuesto agrupar a los pacientes con PP disminuida (HDA, ej.: 130/94 y HSD con PP disminuida, ej.: 140/100) en un fenotipo novedoso bajo la denominación de hipertensos esenciales con predominio diastólico (HEPD) o presión de pulso disminuida 9,10. Veamos las características de estos fenotipos. Hipertensión sistólica aislada La HSA ha sido reconocida como un fenotipo asociado con un riesgo CV incrementado. 11-13 Los pacientes con este fenotipo tienden a ser más viejos y con enfermedad CV avanzada. Dada su mayor edad y, por ende, mayor exposición a los "factores ambientales", 170 Rev Fed Arg Cardiol 2010; 39 (3): 169-173

este fenotipo hipertensivo es heterogéneo y menos adecuado para estudios genéticos. A pesar de esta limitación, metaanálisis de varios GWAS de HSA mostraron 5 regiones cromosomales con evidencia de ligamiento 14. Además el estudio Framingham reveló que el fenotipo HSA en el viejo puede estar precedido por HSD o HDA, pero probablemente se origina con mayor prevalencia en pacientes con presión normal o normal alta 15. Este hallazgo sugiere que la HSA no es siempre la vía final común de distintos fenotipos hipertensivos 16. Por lo anteriormente expresado es que especulamos que los pacientes que inician su enfermedad hipertensiva de novo como HSA pueden presentar diferentes genes y mecanismos fisiopatológicos implicados que aquellos que presentan HSA luego de muchos años de padecer HSD 10. Un fenotipo distintivo y poco conocido de HSA se encuentra en pacientes jóvenes. Estos individuos fueron caracterizados inicialmente como de talla elevada, con un incremento en la presión arterial periférica y con normalidad en las presiones medidas en la aorta 17,18. Se especuló que la razón para esta dicotomía entre las presiones centrales y periféricas era una exageración en la amplificación de la PP secundaria a un incremento en la elasticidad arterial. Se encontró que en las arterias periféricas la onda de pulso era de características normales, pero con un pico más alto, mientras que la onda de pulso central era normal. Este patrón hemodinámico indujo a algunos autores a llamar a esta entidad "pseudosistólica o hipertensión sistólica espúrea" 18. Recientemente, el estudio ENIGMA ha disputado este concepto y demostró que la amplificación de la PP es normal en estos individuos 19. Estos autores sugieren que la HSA es la forma más común de HTA en adultos jóvenes, y algunos investigadores han reconocido a esta condición como un fenotipo frecuente 20, aunque otros autores encontraron que la HDA es más prevalente que la HSA en este grupo etáreo 21. Algunos reportes han propuesto que el patrón de incremento de la PP observado en pacientes jóvenes con HSA se debe a un incremento del gasto sistólico con una resistencia periférica normal 22. Los investigadores del estudio ENIGMA demostraron que la HSA en adultos jóvenes es una entidad heterogénea desde el punto de vista hemodinámico. En efecto, algunos jóvenes con HSA presentan incremento en el gasto sistólico mientras que otros presentan un incremento en la velocidad de la onda de pulso a nivel de la aorta (a pesar de la corta edad). Los mismos autores han especulado que estos individuos pueden evolucionar tardíamente hacia un patrón más "diastólico" de HTA 19. Otro subgrupo reconocido por los investigadores de ENIGMA muestra que aproximadamente el 20% de los jóvenes con HSA tiene un gasto sistólico normal y un incremento de la velocidad de la onda de pulso, remedando el patrón hemodinámico de pacientes de mayor edad con HSA. Esto podría representar una presentación temprana de elevación de la presión arterial secundaria a una aorta rígida 19 y este hallazgo arroja dudas sobre la presunción de que la HSA en individuos jóvenes sea una entidad benigna. No se sabe si estos pacientes permanecen con un patrón de HSA, si el patrón de PP se normaliza o si, eventualmente, pueden evolucionar a un patrón más diastólico de HTA 21,23. Los estudios ENIGMA y HARVEST (Hypertension and Ambulatoria Recording Venetia Study) son cohortes prospectivas que ayudarán a responder este tipo de preguntas. No hay consenso en cuanto al tratamiento farmacológico de este grupo de pacientes, y está claro que la indicación de terapia farmacológica es materia de debate sin estudios prospectivos de largo plazo. En resumen, la HSA en adultos jóvenes es un buen ejemplo de fenotipo intermedio que no ha sido estudiado apropiadamente. Se podría especular que si el grupo de HSA es cuidadosamente seleccionado, en base a parámetros hemodinámicos y con el agregado de biomarcadores, enfoques como el estudio del gen candidato o similares podrían incrementar la probabilidad de concretar hallazgos genéticos y fisiopatológicos, siempre que se incluyan individuos fenotípicamente similares y que el tamaño de la muestra sea adecuado. Hipertensión esencial a predominio diastólica La prevalencia de HDA es aproximadamente del 23% en estudios epidemiológicos, como Framingham 24, y si se agregan los pacientes con HSD y PP disminuida (juntos conforman HEPD) pueden representar entre el 30% y el 40% de la hipertensión esencial. La HDA tardó más tiempo en ser reconocida que la HSA porque inicialmente fue catalogada como de bajo riesgo CV 25,28,28. Esto no es sorprendente porque habitualmente los pacientes son más jóvenes que los de HSD o HSA "clásica" y su HTA es de estadio 1. 15,23 Sin embargo, como lo han demostrado estudios epidemiológicos de Framingham, la mortalidad CV se asocia con la PAD hasta los 55 años y en pacientes mayores con la sistólica. 15,29,30 Un reciente estudio epidemiológico chino ha demostrado que, además de los pacientes con HSA y HSD, los HDA también tienen mayor riesgo CV que los normotensos 31. Los pacientes con HDA son adultos jóvenes y los estudios demuestran uniformemente que presentan aumento de la resistencia vascular periférica 19 y que habitualmente progresan a SDH 15. Poco se sabe de las características bioquímicas de este subgrupo de pacientes. Inicialmente se encontró una mayor asociación con síndrome metabólico 24 o con un incremento del índice de masa corporal (IMC) 32. En nuestro estudio encontramos un IMC normal 9, lo cual desafía este concepto, al igual que otras publicacio- Rev Fed Arg Cardiol 2010; 39 (3): 169-173 171

ARTICULOS DE REVISION nes 21,31. Seguramente esta divergencia está evidenciando que los HEPD son un grupo que a su vez alberga a varios fenotipos en su interior. Nuestro grupo ha asociado a los pacientes HEPD con el polimorfismo DD de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). El gen de la ECA tiene dos variedades caracterizadas por la presencia (inserción-i) o ausencia (deleción-d) de una secuencia repetitiva de 287 pares de bases de ADN en el intrón 16. 33 En pacientes jóvenes y con IMC normal hubo mayor cantidad de hipertensos que normotensos con el genotipo DD. 9 Ya se ha demostrado que hombres sanos con el genotipo DD tienen niveles plasmáticos mayores de enzima convertidora y de angiotensina II 34 ; por lo tanto, pacientes con HEPD podrían ser más sensibles a los IECA o ARA II. En estudios no publicados aún hemos encontrado que los pacientes con HEPD no tienen asociación con el polimorfismo A1166C del receptor AT1 y si, en cambio,con la variante Gln27 del receptor beta 2 adrenérgico. En resumen, creemos que todavía hay mucho por hacer en el campo de definir fenotipos en pacientes con HTA. Hasta que esto no ocurra seguiremos con escasos avances en genética y fisiopatología, y muchos seguirán pensando que no vale la pena seguir estudiando la genética en HTA. SUMMARY ARTERIAL HYPERTENSION, GENETICS AND PHENOTYPES There are several reasons to explain why the pathophysiology and genetics of hypertension have been elusive. One difficulty is measure and separate the environmental influence from the genetic. Another difficulty is that there may be different genetic patterns of this syndrome. But one important reason is that there have not been sufficiently characterized the known phenotypes in hypertensive youth. In this review, we propose the age of onset and pulse pressure as a starting point to find more homogeneous subgroups of hypertensive patients in order to make progress in genetics and pathophysiology of hypertension. We describe young patients with isolated systolic hypertension and those with predominantly diastolic hypertension as special interest groups. Key words: Arterial hypertension. Phenotype. Genotype. Pathophysiology. BIBLIOGRAFIA 1. Ezzati M, Lopez AD, Rodgers A, Vander Hoom S, Murray CJ: Selected major risk factors and global and regional burden of disease. Lancet 2002; 360: 1347-1360. 2. Lifton RP, Gharavi AG, Geller DS, Molecular mechanisms of human hypertension. Cell 2001; 104; 545-556. 3. International Diabetes Federation: The IDF Consensus Worldwide Definition of the Metabolic Syndrome. Lancet 2005; 366: 1059-1062. 4. 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