Manuel Valladares Ayerbes UGC Oncología Médica Hospital Universitario Virgen del Rocío IBIS Sevilla Manuelj.valladares.sspa@juntadeandalucia.es
Conflictos de interés Consultor: Sanofi, Amgen, Bayer Ensayos (institucional): Roche, Merck-Serono, Amgen
Objetivos / Agenda Aspectos biológicos y clínicos diferenciales de aflibercept Revisar los resultados de eficacia y seguridad de aflibercept Ensayo de registro VELOUR En series de práctica clínica: NPP. Valor de la respuesta y cirugía de metástasis en el tto. de 2ª línea Integración de aflibercept en el tratamiento secuencial de nueva generación
Diseño de Aflibercept Glicoproteína de fusión recombinante humana de los principales dominios de los receptores 1 y 2 del VEGF humano con el Fc de una IgG humana¹. Aflibercept se une al VEGF-A humano (constante de disociación en equilibrio KD = 0,5 pm para VEGF-A165 y 0,36 pm para VEGF-A121), al PlGF humano (KD = 39 pm para PlGF-2) y al VEGF-B humano (KD = 1,92 pm) para formar un complejo estable, inerte, sin actividad biológica detectable MAYOR AFINIDAD 1.Holash. Proc Natl Acad Sci. 2002;99:11393-11398. 2. Tew et al Clin Cancer Res. 2010;16:358-366.
Aflibercept Activity in CRC Model Progressing Under Bevacizumab Treatment in 3 PDX Models Aflibercept treatment began after bevacizumab treatment resulted in a greater than 2-fold increase in tumor volume Switching to aflibercept treatment after bevacizumab treatment resulted in a greater tumor response than continuous bev treatment The tumor volumes were statistically significantly different between the afl and bev groups (T test p values < 0.0001) Tumor Volumes Over Time in Control Animals and Animals That Continue on Bev or Switch to Ziv-Aflib Chiron et al. AACR; Mol Cancer Ther. 2013;12(11 Suppl):Abstr B2.
Phase II trial of 5FU+irinotecan+bevacizumab for mcrc: Circulating angiogenic biomarkers associated with therapeutic resistance Kopetz et al, J Clin Oncol 2010
Analyses of circulating angiogenic factors at baseline and at 1, 2, 4, and 6 months after the onset of FOLFIRI + bevacizumab treatment in mcrc patients Hayashi H et al. Oncotarget 2014;5:2588-95.
Resistencia a Aflibercept BRAF (V600E) ACTIVA STAT3 RESISTENCIA? ONCOGENE 2014; 33:1158 BECKER ET AL.
Objetivos / Agenda Aspectos biológicos y clínicos diferenciales de aflibercept Revisar los resultados de eficacia y seguridad de aflibercept Ensayo de registro VELOUR En series de práctica clínica: NPP. Valor de la respuesta y cirugía de metástasis en el tto. de 2ª línea Integración de aflibercept en el tratamiento secuencial de nueva generación
Van Cutsem et al. J Clin Oncol. 2012; 30 (28): 3499-3506
VELOUR: AEs más frecuentes*. No asociados a anti-vegf POBLACIÓN DE SEGURIDAD (%) PLACEBO+FOLFIRI N = 605 AFLIBERCEPT+FOLFIRI N = 611 TP, SOC, TAN** Todos Grado 3 Grado 4 Todos Grado 3 Grado 4 Anemia 91.1 3.5 0.8 82.3 3.3 0.5 Diarrea 56.5 7.6 0.2 69.2 19.0 0.3 Neutropenia 56.3 19.1 10.4 67.8 23.1 13.6 Neutropenia complicada 3.0 1.7 1.2 6.5 4.4 1.3 Astenia (TAN) 50.2 10.4 0.2 60.4 16.0 0.8 Estomatitis y ulceracin (TAN) 34.9 5.0 0.0 54.8 13.6 0.2 Trombocitopenia 33.8 0.8 0.8 47.4 1.7 1.7 Infecciones (SOC) 32.7 6.1 0.8 46.2 11.0 1.3 Pérdida de apetito 23.8 1.7 0.2 31.9 3.4 0.0 Pérdida de peso 14.4 0.8 0.0 31.9 2.6 0.0 Eritrodisestesia palmoplantar 4.3 0.5 0.0 11.0 2.8 0.0 * Con 5% diferencia entre los brazos. Excluyendo eventos de clase anti VEGF. **TP: término preferido; SOC: sistema órgano clase; TAN: término de alto nivel; Agrupación de TPs seleccionados. De laboratorio. Los AAs más frecuentes ocurrieron en un pequeño número de ciclos. La mayoría de los AAs ocurrieron sólo una vez, indicando que fueron bien manejados. La mayoría de los AAs grados 3-4 ocurrieron en los primeros ciclos de tratamiento. Globalmente, en el estudio VELOUR, la incidencia de eventos grado 4 fue similar entre ambos grupos de tratamiento (21.4% vs 17.4%). Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506
POBLACIÓN DE SEGURIDAD (%) VELOUR: Eventos de interés con el tratamiento anti-vegf PLACEBO+FOLFIRI N = 605 AFLIBERCEPT+FOLFIRI N = 611 Agrupación de Términos, TP Todos Grado 3 Grado 4 Todos Grado 3 Grado 4 Hipertensión 10.7 1.5 0 41.4 19.1 0.2 Hemorragia 19.0 1.7 0 37.8 2.8 0.2 Epistaxis 7.4 0 0 27.7 0.2 0 Origen GI 5.1 1.0 0 10.0 1.8 0.2 Disfonía (TP) 3.3 0 0 25.4 0.5 0 Cefalea (TP) 8.8 0.3 0 22.3 1.6 0 Evento tromboembólico venoso 7.3 2.6 3.6 9.3 3.1 4.7 Embolismo pulmonar 3.5 0 3.5 4.6 0 4.6 Evento tromboembólico arterial 1.5 0.5 0 2.6 0.8 1.0 Alteraciones cardiacas 1.0 0.2 0 1.5 0.3 0.5 Fístula (Origen GI) 0.3 0.2 0 1.1 0.3 0 Curación de heridas 0.8 0 0 0.5 0.3 0 Perforación GI 0.5 0.2 0.2 0.5 0.2 0.3 Fístula de otro origen 0.2 0 0 0.3 0 0 Disfunción cardíaca 0 0 0 0.3 0.2 0 Osteonecrosis 0 0 0 0.3 0 0 Anomalías de laboratorio Proteinuria 40.7 1.2 0 62.2 7.5 0.3 El perfil de seguridad de Zaltrap fue predecible para un agente antiangiogénico, con incremento de hipertensión grado 3-4 y proteinuria. De forma destacable, el 62% de estos pacientes (grado >3) tenían historia previa de hipertensión. Los eventos grado 4 fueron de baja incidencia. No se detectaron nuevas señales de seguridad. Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506
VELOUR Response Rate, Independent Review Committee Evaluable population*, % Placebo N = 530 Aflibercept N = 531 Best Overall Response Complete response 0.4 0 Partial response 10.8 19.8 Stable disease 64.9 65.9 Progressive disease 21.5 10.4 Not evaluable 2.5 4.0 Overall Response Rate (CR or PR) 11.1 19.8 95% CI 8.5 to 13.8 16.4 to 23.2 p= 0.0001** *Evaluable population: patients with measurable target lesions that have agreed for third party review ** Stratified, Cochran Mantel test Van Cutsem et al. Ann Oncol. 2011;22(suppl 5). Abstract O-0024
VELOUR: Impacto bevacizumab previo VELOUR Response Rates ASCO 2012 Allegra C, at 2012 ASCO Annual Meeting; Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506. Tabernero J.et al Eur Journal Cancer, 2014, 50: 320-331 Van Cutsem, et al. Target Oncol. 2015 Dec 26. [Epub ahead of print]
Ruff P. et al. Eur J Cancer. 2015; 51(1): 18-26
Objetivos / Agenda Aspectos biológicos y clínicos diferenciales de aflibercept Revisar los resultados de eficacia y seguridad de aflibercept Ensayo de registro VELOUR En series de práctica clínica: NPP. Valor de la respuesta y cirugía de metástasis en el tto. de 2ª línea Integración de aflibercept en el tratamiento secuencial de nueva generación
NAMED PATIENT PROGRAM (NPP) Estudios observacional RETROSPECTIVO OBJETIVO PRIMARIO: SEGURIDAD Y EFICACIA 44 centros Febrero 2012 / Septiembre 2013
Qué puede aportar el estudio NPP? Seguridad en práctica clínica: pacientes menos seleccionados, comorbilidad, edad, ECOG Eficacia en práctica clínica: Bevacizumab previo, anti-egfr previo, RAS nativo/mutado
44 centros Febrero 2012 / Septiembre 2013 N 89 PS 0-1 60,7 % tratados con bevacizumab 19.1 % tratados con anti-egfr Salgado et al, Expert Opin Drug Saf. 2015;14(8):1-9
Spanish experience Spanish experience Sastre J, et al. ASCO GI SEOM Mee7ng, Madrid Oct-2015 SEOM Mee7ng, Madrid Oct-2015
SLP: 5,3 meses (IC 95% 3,7-8,6) Fin de tto. por progresión en 48 pacs (67,6%) Tasa de respuesta: 19,7 % (IC 95%: 11,2 30,9) AA grado 3 (45 pac), más frecuentes: HTA 8 pac, Neutropenia 7 pac Diarrea (n=6 pac) Astenia (6 pac). Perforación G5, 1 paciente. 7 pacientes finalizaron por AA. Cirugía en 6 pacientes (8,5%) R0 (3 pac) 7,7% (47 pacs) en VELOUR
SLP: 5,3 meses (IC 95% 3,7-8,6) Feliú y col. SEOM 2015. Abstract: 314P
Sastre et l. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 4S; abstr 689) Benoist Chibaudel et al. The Oncologist 2011;16:1228-1238
Presented By Andres Muñoz at 2015 SEOM Congress
Presented By Andres Muñoz at 2015 SEOM Congress
Met Surgery a+er FOLFIRI-Aflib Treatment Clinical Characteristics n:16 FOLFIRI-A=libercept 2 nd line 3 rd line FOLFIRI-A=libercept-treatmentresponse (RECIST 1.1 ) Progressive disease Stable disease Partial response Complete response Median number cycles before surgery Median time from last cycle to surgery Results no. (%) 15 (93.75%) 1 (6.25%) 0 11 (68.75) 4 (25) 1(6.25) 6.5 45 days (6.5 weeks) Presented By Andres Muñoz at 2015 SEOM Congress
Presented By Andres Muñoz at 2015 SEOM Congress
Results-summary Postoperative mortality was 0% and morbidity 18.75%. Only 1 patient required reintervention (for intestinal anastomosis leakage) R0 resection rate was achieved in 75% of patients After median follow-up of 22 months, 14/16 are still alive without relapse (22 & 17 months after surgery) Presented By Andres Muñoz at 2015
Objetivos / Agenda Aspectos biológicos y clínicos diferenciales de aflibercept Revisar los resultados de eficacia y seguridad de aflibercept Ensayo de registro VELOUR En series de práctica clínica: NPP. Valor de la respuesta y cirugía de metástasis en el tto. de 2ª línea Estudios de práctica clínica: ASPQoP / QoLITRAP Integración de aflibercept en el tratamiento secuencial de nueva generación
Frassineti et al. ESMO; Annals of Oncology. 2014; 25 (Supplement 4): Abstr 528P ESTUDIOS ASQoP / AFEQT
Hofheinz R et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 4S; abstr 681)
Conclusiones En pacientes con CCRm que han progresado a un esquema con oxaliplatino, Aflibercept/FOLFIRI incrementa de forma significativa SG, SLP y tasa de respuestas frente a FOLFIRI. El beneficio obtenido de la combinación es consistente y se incrementa a lo largo del tiempo. La actividad se mantiene en pacientes tratados previamente con Bevacizumab /anti-egfr, es independiente del estado mutacional de RAS y no se ve influenciado por la edad. La toxicidad de FOLFIRI/Aflibercept es predecible, manejable y más frecuente, en su presentación, en los primeros ciclos de tratamiento. La experiencia clínica ( Eficacia y seguridad) en la práctica clínica: Estudios ASQoP/AFECT, QoLiTrap y Programa de Acceso Individualizado de Aflibercept en nuestro medio. En casos seleccionados, la integración de cirugia de metástasis con FOLFIRI- Aflibercept es segura y potencialmente eficaz
Aflibercept en el tratamiento secuencial de nueva generación Next generation sequencing - Tx 2L RAS wt/mut Positive Data OS PFS RR First-line regimen*: Oxali-based Any Biologic RAS wt/mut AFLIBERCEPT + FOLFIRI (VELOUR, ASP, QoLITRAP, NPP) CIRUGÍA TTO. LOCAL 3ª L & refractarios Regorafenib TAS-102 PD-1 /PD-L1 inh. En MSI? STAT3 inh ruxolitinib? Inhibidores IL?