Inmunodeficiencias Primarias Humanas (Primera parte)

Inmunodeficiencias Primarias Humanas (Primera parte) Dr. Juan Rodríguez-Tafur D Prof. Asociado de Inmunología y Farmacología Grupo Latinoamericano de Inmunodeficiencias Primarias Facultad de Medicina Universidad Nacional Mayor de San Marcos Lima (Peru) INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA Son defectos genéticos que incrementan la la susceptibilidad para infecciones que se manifiestan en la la infancia temprana o en la la niñez y que raras veces se detecta tardiamente. En USA 1 de cada 500 niños nace con un defecto de alguno de los componentes del sistema inmune y solo una pequeña proporción de estos niños seran afectados severamente (1/10,000). 1

INMUNODEFICIENCIAS HUMANAS CAUSAS: Primarias y Secundarias. Genéticas (AR, AD, X, delecciones). Bioquímicas y metabólicas. Deficit de oligoelementos (Vit H, B12, Zn). Secuestros en la embriogénesis. Enfermedades autoinmunes.. Inmunodeficiencias adquiridas o secundarias, HIV, cancer, desnutrición, etc. Espectro de infección y tipo de inmunodeficiencia Immuno defic. Anticuer po Celula T Bacteria +++ +++ Viral + +++ Hongo - +++ Protozoal + +++ Complem ento Fagocit. +++ +++ - - - ++ - - 2

Herencia Autosomal Recesiva Herencia Ligada X 3

Inmunodeficiencias ligadas al Cromosoma X Mas común forma de SCID Presentación es esporádica 4

10 SEÑALES DE PELIGRO EN LAS INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS SEGUN LA JEFFREY MODEL FOUNDATION 8 o mas infecciones oticas en un año. Dos o mas sinusitis infecciosas graves en un año. Dos o mas Dr Rodríguez mesestafur tomando antibióticos Dos o mas neumonías en un año con pocos Febrero resultados 2006 5

No aumento de peso ni crecimiento normal Abscesos cutáneos recurrentes profundos o de órganos Aftas Dr Rodríguez persistentes Tafur en boca después de una año de edad Necesidad de antibióticos IV para aliviar infecciones Dos o mas infecciones profundamente arraigadas (meningitis, osteomielitis, celulitis, o sepsis) Antecedentes familiares de Inmunodeficiencia Primaria 6

EL GRUPO LATINOAMERICANO DE INMUNODEFICIENCIAS (LAGID) http://www.lagid.lsuhsc.edu/ Signos de Alerta para las Inmunodeficiencias Primarias en la America Latina (LAGID) 1. Dos o mas neumonias en un año. 2. Cuatro o mas otitis en un año. 3. Estomatitis recurrentes o candidiasis por mas de 2 meses. 4. Abscesos recurrentes o ectima. 5. Un episodio de infección severa (meningitis, celulitis, o sepsis) 6. Infecciones intestinales recurrentes. 7. Alergia respiratoria. 8. Enfermedad autoinmune o del colágeno. 9. Fenotipo clínico. 10. Historia familiar de inmunodeficiencia. Carneiro-Sampaio M. Primary Immunodeficiencies in Latin America Allergy & Clinical Immunology 11(5):157-161, (1999) 7

FRECUENCIA DE LOS PRINCIPALES TIPOS DE INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA EN LATINOAMERICA (LAGID) GRANULOCITICA (8%) ID COMBINADA (5%) FAGOCITOSIS (9%) COMPLEMENTO (2%) CELULAR Y HUMORAL (18%) ASOCIADA A OTRAS ANORMALIDADES DEFICIENCIA DE ANTICUERPOS (58%) Carneiro-Sampaio,M Primary immunodeficiencies in Latin America ACI internacional 11/5 (1999) 1428 CASOS INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS CLASIFICACION. Defectos principalmente de anticuerpos. Defectos principalmente de inmunidad celular. Defectos combinados Inmunidad celular y humoral. Defectos de fagocitosis. Defectos del complemento 8

Desarrollo de los Defectos en las Inmunodeficiencias primarias eri plaq neu m nk CD8 + CTL CD4 + ti TH1 antigeno mie TH2 linf INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS DEFECTOS DE ANTICUERPOS Hipogammaglobulinemia transitoria de de la la infancia Hipogammaglobulinemia ligada al al cromosoma X Agammaglobulinemia autosómica recesiva Inmunodeficiencia con Hiper-IgM, ó IgG Sindrome de de Buckley o Hiper IgE 9

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS DEFECTOS DE ANTICUERPOS.. Deficiencia selectiva de de IgA ó IgM.. Deficiencia selectiva de de subclases de de IgG1,2,3,4... Deficiencia de de cadenas Kappa.. Inmunodeficiencia secundaria de de células B.. Inmunodeficiencia común variable no no clasificable INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS DEFECTOS PRINCIPALMENTE DE DE INMUNIDAD CELULAR.. Aplasia tímica congénita (Sd. de de DiGeorge).. Candidiasis mucocutánea crónica.. Deficiencia de de células T asociada a deficit de de fosforilasa de de purina nucleótido.. Deficiencia de de células T asociada a ausencia glicoproteínas de de membrana.. Deficiencia células T asociada con ausencia de de HLA I I ó II II (Síndrome del linfocito desnudo). 10

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS DEFECTOS COMBINADOS (CELS. T Y B) B).. Inmunodeficiencia combinada severa(ar,x,esporadica).. Inmunodeficiencia celular con síntesis anormal de de Igs (Síndrome de de Nezelof).. Inmunodeficiencia con Ataxia-telangiectasia... Inmunodeficiencia con eccema y trombocitopenia (Síndrome de de Wiskott-Aldrich) INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS DEFECTOS COMBINADOS (CELS. T Y B) B).. Inmunodeficiencia con con enanismo de de miembros cortos.. Inmunodeficiencia con con deficiencia de de Deaminasa de de adenosina.. Inmunodeficiencia con con deficiencia de de fosforilasa de de nucleósido.. Inmunodeficiencia con con deficiencia múltiple de de carboxilasa dependiente de de biotina 11

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS DEFECTOS DE FAGOCITOSIS.. Enfermedad granulomatosa crónica.. Deficiencia de de glucosa-6-fosfato-dehidrogenasa.. Deficiencia de de mieloperoxidasa.. Deficiencia de de Tufsina.. Síndrome de de Chediak-Higashi.. Síndrome del del leucocito perezoso.. Sd. Sd. Hipergammaglobulinemia E Sind de de Buckley INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS EVALUACION DE INMUNIDAD HUMORAL Cuantificación de de Igs Igs (electrof., IDR, IDR, ELISA, Nefel., QL.) QL.) Test Testde de Schick (mide respuesta específica de de IgG) IgG) Títulos de de isohemaglutinina (anti-a, anti-b) Cuantificación de de Ac. Ac. específicos post-inmunización Cuantificación de de células B con con Ac. Ac. monoclonales 12

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS EVALUACION DE INMUNIDAD CELULAR Cuantificación total de de linfocitos. Test cutáneos de de hipersensibilidad retardada. Respuesta linfocitaria a mitógenos (PHA). Respuesta inflamatoria a antígenos. Población y subpoblación de de células T. T. Producción de de citoquinas (IL-1, IL-2, TNF). Moleculas de de HLA I I --II. II. INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS EVALUACION DE LA FAGOCITOSIS.. Cuantificación total Neutrófilos.. Nitroazul de de tetrazolio.. Quimiotaxis (cámara de de Boyden).. Quimioluminiscencia.. Medida de de funciones metabólicas del PMN... G-6-P-DH, fosfatasa alcalina, mieloperoxidasa... Glicoproteínas de de membrana (Sd. LFA-1/Mac-1) 13

NIVELES DE PRUEBAS INMUNOLOGICAS Primer Nivel: Recuento de Linfocitos Morfologia de Linfocitos P. de Hipersensibilidad Retardada Inmunoglobulinas- Subclases Respuesta Especifica a Anticuerpos Estudio de Rayos X Segundo Nivel: Marcadores de Superf. Linfocitos Inmunohistologia de org. linfoides Estudios de Prolif. de mononucleares Analisis de IgG y subclases Estudios de Cititoxicidad de celulas T Screening para complemento NIVELES DE PRUEBAS INMUNOLOGICAS Tercer Nivel: Determinaciones enzimaticas ADA Inosina Fosforilasa Determinacion de Citoquinas Estudios de Fagocitosis Estudios de Complemento Complejos Estudios de Citogenetica Biologia Molecular Diagnostico Prenatal 14

CITOMETRIA DE FLUJO CELULAS T : CD2 CD3 CD5 SUBPOBLACIONES DE CEL T: CD4 CD8 CELULAS B: CD19 CD20 kappa lambda mu NK: CD16 CD56 MONONUCLEARES: CD14 CELULAS T y MONONUCLEARES: HLA-DR Linfocitos Panel Cluster Designation 0-11 months 12-23 months 2 yrs & over % CD2 55-88 55-88 68-89 Absolute CD2 3800-5300 3100-4200 821-2477 Total T-cells: % CD3 + 58-85 53-81 60-87 Absolute CD3 + 2170-6500 1460-5440 782-2204 % HLA-Dr 11-45 11-45 7-24 Absolute HLA-Dr 430-3300 430-3300 88-561 Helper T-cells: % CD4 + and CD3 + 38-62 31-54 31-58 Absolute CD4 + and CD3 + 1580-4850 1020-3600 443-1345 Naive helper T-cells: % CD4 + and CD45RA + 15-70 15-70 9-37 Absolute CD4 + and CD45RA + 200-3400 200-3400 117-816 Memory helper T-cells: % CD4 + and CD45RO + 5-30 5-30 10-33 Absolute CD4 + and CD45RO + 50-1500 50-1500 141-747 Suppressor T-cells: % CD8 + and CD3 + 16-34 16-38 13-40 Absolute CD8 + and CD3 + 680-2470 570-2230 171-914 CD4:CD8 ratio 1.17-6.62 1.17-6.62 0.8-3.5 B-cells: % CD19 + and CD3-11-45 11-45 6-23 Absolute CD19 + and CD3-430-3300 430-3300 62-540 NK-cells: % [CD16 + /CD56 + ] and CD3-3-19 3-19 4-26 Absolute [CD16 + /CD56 + ] and CD3-80-340 80-340 60-590 15

Leucocitos y Diferencial en Numeros Absolutos de Varias Edades Edad Leucocitos Neutrofilos Segmentados Abastonados Linfocitos Monocitos Eosinofilos Basofilos RN 9,100-34,000 6,000-23,500 6,000-20,000 <3,500 2,500-10,500 <3,500 <2,000 <400 1-23m 6,000-14,000 1,100-6,600 1,000-6,000 <1,000 1,800-9,000 <1,000 <700 <100 2-9 a 4,000-12,000 1,400-6,600 1,200-6,000 <1,000 1,000-5,500 <1,000 <700 <100 10-17 a 4,000-10,500 1,500-6,600 1,300-6,000 <1,000 1,000-3,500 <1,000 <700 <100 >18a 4,000-10,500 1,500-6,600 1,300-6,000 <1,000 1,500-3,500 <1,000 <700 <100 Laboratorios Clinicos del Children s Hospital-Buffalo SUBPOBLACIONES LINFOCITOS T PEDIATRICAS 0-6 m 6-12 m 12-18 m 18-24 m 24-30 m 30-36 m >3 a. % Total 62-72% 60-69% 56-63% 52-59% 45-57% 38-53% 22-69% # Absoluto(x106/L) 5395-7221 5284-6714 4943-5943 4437-5508 3855-5248 3315-5058 1622-5370 % CD4 50-57% 49-55% 46-51% 42-48% 38-46% 33-44% 27-57% CD4 Absoluto(x106/L) 2780-3980 2630-3499 2307-2864 1919-2472 1538-2213 1216-2009 562-2962 % CD8 8-31% 14-34% CD8 Absoluto(x106/L) 351-2471 331-1445 % CD2 55-88% 65-84% CD2 Absoluto(x106/L) 3929-5275 3806-4881 3516-3868 3101-3868 2649-3639 2236-3463 1230-4074 % CD3 55-82% 55-82% CD3 Absoluto(x106/L) 3505-5009 3409-4575 3156-3899 2766-3508 2324-3295 1923-3141 1072-3890 % CD19 11-45% 9-29% CD19 Absoluto(x106/L) 432-3345 200-1259 CD4/CD8 1.2-6.2 0.98-3.24 * Rilley Hosp for Children -Indiana Univ. Medical Center-1992 16

HIPOGAMMAGLOBULINEMIA INFANTIL TRANSITORIA HIPOGAMMAGLOBULINEMIA FISIOLOGICA OCURRE ENTRE EL 5º-6º 5 MES RETRASO EN LA PRODUCCION PROPIA DE IgG A VECES IgA ó IgM ANTICUERPOS MATERNOS QUE SUPRIMEN LA PRODUCCION PROPIO DE Igs Retardo en la Síntesis de Igs Pobre cooperación de células T-B 17

INMUNODEFICIENCIA COMUN VARIABLE (HIPOGAMMAGLOBULINEMIA ADQUIRIDA) AMBOS SEXOS DESPUES DE LA NIÑEZ, 2 o 3 DECADA DE VIDA. INFECCIONES PIOGENAS RECURRENTES GRANULOMAS NO CASEOSOS MAYOR INCIDENCIA DE ENF. AUTOINMUNES NIVELES TOTALES DE Igs TOTALES < 300 mg/dl NUMERO NORMAL DE CELULAS B CELULAS T ANORMALES 18