En primer lugar, veamos la patofisiología.

Bienvenidos. Mi nombre es Eric Sturgis. Soy profesor del Departamento de Cirugía de Cabeza y Cuello y del Departamento de Epidemiología en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas. Hoy hablaremos del cáncer orofaríngeo y de las implicaciones clínicas de la epidemia de VPH. Tendremos dos charlas más, una acerca de la importancia de la vacunación contra el VPH y otra para analizar específicamente los detalles de la epidemia en cánceres relacionados con este virus. Los objetivos de hoy son describir la patofisiología de la infección por VPH y su transformación en maligna; entender las diferencias clínicas que existen entre los pacientes con las formas VPH-positiva y VPH-negativa del cáncer orofaríngeo; comprender las implicaciones clínicas de esta enfermedad; y describir algunos de los ensayos más recientes que están disponibles actualmente. En primer lugar, veamos la patofisiología. Esta ilustración muestra cómo ocurre la infección por VPH, y cómo es su evolución desde una infección hasta finalmente convertirse en cáncer invasivo. En general, se cree que se produce un tipo de ruptura en la capa superficial del epitelio, que hace que el virus tenga acceso a su capa basal. El virus crece y se propaga en esas células. Utiliza el mecanismo celular para producir más virus, que luego pasan a las secreciones mucosas, lo que hace que la infección pueda contagiarse a otras personas. Durante este proceso, pueden ocurrir cambios celulares, desde un estado de bajo grado o estado premaligno, llamado neoplasia cervical intraepitelial 1, hasta finalmente un estado de alto grado, una aparición más agresiva luego de la cual se convierte en un cáncer invasivo. Este proceso puede desarrollarse durante varios años. Finalmente, el cáncer se produce cuando una parte del ADN viral es incorporado a la célula humana y a su ADN. Luego se produce la transformación maligna y, por último, el cáncer invasivo, como se ve aquí. Cuando esto ocurre, por lo general la fase infecciosa ya terminó hace años y en ese momento ya está presente el cáncer invasivo. A nivel celular, esta ilustración representa lo que sucede cuando se produce la infección viral y la endocitosis, cuando el virus llega a la célula y finalmente al núcleo. Aquí está representado el proceso mediante el cual una parte importante del ADN viral, generalmente el código de ADN viral de los oncogenes E6 y/o E7, es incorporada al ADN humano. Luego la célula humana produce un ARN mensajero de E6 y E7, y con el tiempo, las proteínas E6 y E7, que tienen el efecto cancerígeno de E6. Aumenta la degradación de la proteína p53, como se ve aquí, y afecta la vía de la Rb, como se ve en la parte inferior. Lo importante aquí es el marcador de la célula controlada por el VPH y un cáncer particular provocado por el VPH, ya que hay una regulación incremental de la proteína p16, que ocurre como mecanismo de retroalimentación debido al cierre de la vía de la Rb. Cómo se presentan estos pacientes? Esta diapositiva muestra la serie más grande hasta el momento, donde se ven los síntomas iniciales de los pacientes con cáncer orofaríngeo relacionado con el VPH en

comparación con los que no están relacionados con el VPH. Otros han mostrado hallazgos similares en otras series. Por lo general, más de la mitad de los pacientes presentará una masa en el cuello en lugar de los síntomas comunes del cáncer de cabeza y cuello, como deglución dolorosa, dolor de oídos, irritación de garganta, problemas al deglutir o pérdida de peso. Esos síntomas son más comunes en el cáncer de cabeza y cuello relacionado con el tabaco. Al contrario, por lo general el cáncer relacionado con el VPH no presenta síntomas en la garganta, sino básicamente un bulto en el cuello. Además, la mayoría de estos pacientes son hombres. El 80%, para ser más preciso. En general son hombres blancos entre 40 y 60 años, con una mediana de edad de 55 años y suelen tener una posición socioeconómica más alta que los pacientes VPH-negativos. Estos últimos son los pacientes que hemos atendido aquí, en MD Anderson. Esta gráfica muestra a todos los pacientes del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas recientemente diagnosticados con cáncer orofaríngeo, desde las primeras épocas del Centro, en 1955. En general, la gran mayoría de nuestros pacientes eran fumadores, similar al caso de los pacientes de cáncer de cabeza y cuello tradicional. También eran alcohólicos en ese momento, un patrón típico de esa enfermedad. Pero en los últimos diez años, después de 1995, cuando la mayoría de las series confirmaban que había más casos de cánceres relacionados con el VPH, descubrimos que casi dos tercios de nuestros pacientes no habían fumado nunca o eran exfumadores. En la parte inferior de la tabla están los pacientes que eran fumadores, generalmente con menos paquetes por año que en años anteriores, cuando los pacientes con cáncer orofaríngeo solían ser grandes fumadores. Cuál es la ubicación de estos cánceres y cuál es su estadificación en el momento de la presentación? En resumen, estos cánceres suelen ser de estadio T inferior, o el tamaño del tumor en la garganta suele ser bastante pequeño. A menudo no son visibles o sólo se identifican luego de una inspección cuidadosa y, en ocasiones, con estudios especiales. Generalmente, estos cánceres se presentan con ganglios linfáticos, por lo que suelen tener una categoría ganglionar o estadio N mayor. También suelen ser mayores dentro de su grado. Histológicamente, suelen estar peor diferenciados que el cáncer de cabeza y cuello tradicional. Y suelen ser cánceres de amígdalas linguales y de la base lingual en lugar de cánceres del paladar blando, la úvula o la pared faríngea. La base lingual es la parte trasera de la lengua, a veces llamada amígdala lingual o parte faríngea de la lengua, en la garganta. Es la parte de la lengua que no se ve en un examen frontal de la boca. Este estudio de unos colegas en Toronto muestra que el 91% del grupo de pacientes VPH-positivos tenían cánceres de amígdala lingual o base lingual, en contraposición con sólo tres cuartos del grupo de pacientes VPH-negativos; no solían ser parte de la amplia categoría T4 y generalmente no eran T0, lo que significa ganglios linfáticos no afectados. Solían tener ganglios linfáticos y cánceres primarios más pequeños. Y en la estadificación general, mayormente determinada por los múltiples ganglios linfáticos afectados, suelen ser cánceres de estadios 3 y 4. El 93% de la población de pacientes VPH-positivos tenían cánceres de estadio 3 o 4, en comparación con sólo el 80% del grupo de pacientes VPH-negativos.

En esta tabla se muestra la historia de MD Anderson. En la década más reciente, luego del corte de 1995, que consideramos un buen período porque podemos definir el período VPH-negativo y el VPH-positivo, el 86% de nuestros pacientes tenían cánceres de amígdalas linguales o base lingual. La mayoría de ellos tenía cánceres primarios más pequeños. Además, tenían ganglios linfáticos más grandes o mayor cantidad de ganglios linfáticos. Y el 88% de nuestros pacientes en el período de VPH solía tener un cáncer de estadio 3 o 4. Cuál es el pronóstico? Aquí se ve el índice de supervivencia a cinco años de nuestro Registro de Cáncer Nacional. Este es el Registro de Cáncer del Programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER). No cubre todo Estados Unidos, pero existen 18 centros en el país donde se recolectan datos sobre el cáncer. Esa información se proyecta al país entero y tiene que ver con la incidencia del cáncer, la mortalidad del cáncer y, en este caso, la tasa de supervivencia a 5 años. Esta es la tasa de supervivencia de la población de pacientes diagnosticados con cáncer de laringe, cáncer de boca, o cáncer orofaríngeo del que estamos hablando, el cáncer de amígdalas, base lingual o paladar blando. Hasta 1995, el cáncer orofaríngeo tenía la peor supervivencia entre los cánceres de cabeza y cuello que consideramos tradicionales. Una supervivencia muy diferente a la del cáncer de laringe o el cáncer de boca. Pero desde que apareció esta epidemia, observamos que en el período más reciente y si avanzamos un par de años más, también, el cáncer orofaríngeo tiene la mejor supervivencia a cinco años entre los centros de cáncer de cabeza y cuello en todo el país. Estos son datos de MD Anderson y cada una de estas curvas muestra la proporción acumulativa de supervivencia. Este es el tiempo transcurrido desde la presentación en MD Anderson, en la parte inferior. Cada color representa una década distinta del tratamiento. A pesar de que hubo mejoras en todas las décadas en la supervivencia del cáncer orofaríngeo, después de 1995 observamos un aumento dramático en la tasa de supervivencia a 5 años para estos pacientes. Esto coincide con las cifras a nivel nacional y es consistente con la suposición de que los cánceres relacionados con el VPH obtienen mejores resultados. El estudio de 2008 publicado en la revista del Instituto Nacional del Cáncer fue realmente emblemático. El ensayo clínico prospectivo de fase II demostró que los pacientes VPH-positivos obtenían mejores resultados que los pacientes VPHnegativos, en un grupo de pacientes tratados todos por igual y de manera habitual, que se presentaban con clasificaciones de estadios muy similares. Así fue para la supervivencia general y la supervivencia sin progresión de la enfermedad. Desde entonces, hemos realizado al menos cuatro estudios de fase III. Estos ensayos multiinstitucionales de grupos cooperativos aleatorizados mostraron que, aunque los resultados orofaríngeos de los dos tratamientos comparados en cada uno de los estudios eran iguales, los pacientes con cáncer VPH-positivo claramente obtuvieron

mejores resultados, como lo indica el riesgo relativo, tanto en la supervivencia general como en la supervivencia sin progresión de la enfermedad en cada uno de los cuatro estudios. Es una prueba muy contundente de que el cáncer orofaríngeo VPH-positivo obtiene mejores resultados que el VPH-negativo, con las varias formas de tratamiento de estos cuatro ensayos clínicos de fase III. La estadificación del cáncer orofaríngeo debería clasificar a los pacientes según su pronóstico. Su estadificación se basa esencialmente en el tamaño del cáncer en la orofaringe para los tumores de estadio o categoría T. Para los cánceres de categoría N, depende de la presencia o ausencia de ganglios linfáticos y de la cantidad o extensión de su compromiso. La combinación de las categorías T y N nos da el estadio general. Esto es antes de 1995, en MD Anderson. Observamos que los pacientes de estadios 1 y 2 obtuvieron mejores resultados. Los pacientes de estadio 3 obtuvieron resultados intermedios y los de estadio 4 los peores resultados. Esto es lo que esperamos de un sistema de estadificación. Este es un sistema de estadificación que funciona bien. Después de 1995 una enfermedad pasó de estar relacionada con el tabaco y el alcohol a ser una enfermedad relacionada con el VPH; y el cáncer orofaríngeo relacionado con el VPH obtiene resultados mucho mejores que el VPH-negativo. Observamos que nuestro sistema de estadificación no funciona, ya que los pacientes de estadio 3, marcados en verde, obtienen mejores resultados; los de estadio 4 obtiene resultados intermedios; y los de estadios 1 y 2 obtienen los peores resultados. Los pacientes con cáncer orofaríngeo relacionado con el VPH suelen presentar una enfermedad en estadios 3 y 4 y, de hecho, los pacientes de esos estadios obtuvieron mejores resultados que los pacientes de estadios 1 y 2. Esto fue incluso significativamente más marcado para los pacientes de estadio 3. Sin contar con un sistema de estadificación tumoral y nodular moderno que incorpore el VPH, es muy difícil dar un pronóstico basándose solamente en la estadificación del tumor. En segundo lugar, aunque la recurrencia del cáncer relacionado con el VPH suele ser menor y los índices de recurrencia son más bajos, la proporción de esas recurrencias que se producen en zonas metastásicas distantes es mayor. Cuando se produce esta enfermedad metastásica distante en el cáncer orofaríngeo VPH-positivo, suele ser en múltiples zonas. En la tabla superior, observamos que los índices de recurrencia locales y regionales son más bajos en los grupos de pacientes VPH-positivos. Estos datos provienen de nuestros colegas en Toronto, donde las recurrencias locales y regionales suelen ser un poco más bajas en los pacientes VPH-positivos que en los VPH-negativos. Esto es significativo. Sin embargo, la proporción de las recurrencias generales en zonas distantes fue del 44% en el grupo de pacientes VPH-positivos, pero sólo del 27% en el grupo de pacientes VPH-negativos. Aquí se ve que solían producirse en múltiples zonas. La mitad de estas recurrencias distantes se produjeron en múltiples zonas, en comparación con el grupo de pacientes VPH-negativos, donde no se produjeron recurrencias. Un cuarto de los pacientes tuvo recurrencias en dos zonas. Cuándo ocurren estas metástasis distantes? Este es otro estudio de seguimiento del grupo de Toronto; aquí no es tan evidente, pero sólo les mostraré dos cosas acerca de

estas curvas. Generalmente, si recurren, los pacientes con cáncer de cabeza y cuello recurren en los primeros dos años. De este lado, están los pacientes VPH-negativos. Las curvas indicadoras de recurrencia se mantienen planas luego de los dos años. En las curvas de recurrencia de pacientes VPH-positivos, el período se alarga un poco más, y las metástasis distantes se producen hasta los tres o cuatro años en este grupo. Esto quiere decir que debemos ser cuidadosos al considerar curados a los pacientes luego del intervalo de los dos años. Debemos tener en cuenta los intervalos del tercero, cuarto y quinto años. Existe otra cuestión acerca del pronóstico que durante muchos años fue un problema para el cáncer de cabeza y cuello. Hablaremos de ella específicamente en relación con los cánceres orofaríngeos relacionados con el VPH. Los segundos cánceres primarios siempre han sido un problema para los pacientes diagnosticados con cáncer de cabeza y cuello. Esta curva muestra el riesgo por año de desarrollar un segundo tumor maligno sólido. Esta información proviene de la base de datos nacional del programa SEER. La cavidad bucal está representada en azul; tiene una de las tasas más bajas de segundos cánceres. El cáncer de laringe está representado en amarillo; también tiene una tasa baja de segundos cánceres, en comparación con los cánceres hipofaríngeos y orofaríngeos. Antes de que llegara la epidemia, las tasas más altas de segundos cánceres eran de los pacientes con cáncer orofaríngeo y cáncer hipofaríngeo, enfermedades que siempre se han asociado con un alto consumo de tabaco y alcohol, en comparación con los pacientes con cáncer de laringe y boca. Aquí se muestra el riesgo de segundos cánceres en las zonas de cabeza y cuello, pulmón y esófago. Estas son las típicas zonas relacionadas con el tabaco, y nuevamente observamos las tasas más altas en los pacientes de cánceres hipofaríngeos y orofaríngeos, y las tasas más bajas en pacientes de cánceres de laringe y boca. Después de la llegada de la epidemia del VPH, ahora el segundo riesgo primario para los cánceres orofaríngeos es el más bajo entre las zonas de cabeza y cuello, ya sea que se trate de un tumor sólido o de las zonas relacionadas con el tabaco: cabeza y cuello, pulmón, esófago. Estos datos provienen de nuestra institución y muestran que los pacientes con tumores VPH-positivo tenían tasas más bajas de segundos cánceres en comparación con los pacientes VPH-negativos. Esta es la proporción de supervivencia de un segundo cáncer, donde los pacientes VPH-positivos tienen tasas más bajas de segundos cánceres primarios que los pacientes VPH-negativos. Si los dividimos en pacientes VPH-positivos que nunca fumaron, pacientes VPH-positivos fumadores y pacientes VPH-negativos, observamos que el segundo grupo tenía una tasa de segundos cánceres primarios muy similar a los del tercero. Los pacientes VPH-positivos que nunca fumaron tenían una tasa muy baja de segundos cánceres. Ya lo hemos visto en otra serie de datos de MD Anderson, pacientes a los que se les hizo seguimiento prospectivo tratados en MD Anderson por cáncer orofaríngeo y no orofaríngeo. En el punto inicial había más de 1,000 pacientes con cáncer orofaríngeo y casi 1,200 pacientes con cáncer no orofaríngeo, es decir, cáncer de laringe, boca e hipofaringe. Esta es la proporción de un segundos cánceres que avanza con el tiempo. En esta curva típica se observa una mayor cantidad de segundos cánceres

diagnosticados en pacientes de cabeza y cuello a lo largo del tiempo. A los cinco años, estaban en el rango del 20%. Los pacientes con cáncer orofaríngeo desarrollan segundos cánceres más lentamente. Si sólo observamos la población de pacientes con cáncer orofaríngeo, el promedio de segundos cánceres era más similar al de los pacientes VPH-negativos con cáncer de boca y de laringe. Observamos la curva de pacientes con cáncer orofaríngeo, pero le restamos aquellos que probablemente eran pacientes VPH-positivos. Son hombres de menos de 60 años, de raza blanca no hispánicos que nunca han fumado, con pequeños cánceres primarios, muchos ganglios linfáticos afectados y cánceres de amígdala lingual y base lingual. Esos pacientes tenían una tasa extremadamente baja de segundos cánceres, como podemos suponer de nuestros estudios específicos del VPH. En segundo lugar, mientras que en los últimos años los pacientes con cáncer orofaríngeo relacionado con el VPH y con cánceres orofaríngeos en general tuvieron un menor riesgo de desarrollar segundos cánceres, estos cánceres pueden aparecer en distintas zonas. En general, en el cáncer de cabeza y cuello relacionado con el tabaco, las zonas más comunes de los segundos cánceres suelen ser los pulmones, otras zonas de la cabeza y el cuello, el esófago, la vejiga y las zonas que suelen estar relacionadas con la exposición al tabaco. En cuanto a los segundos cánceres relacionados con el VPH, podríamos pensar en otras zonas relacionadas con el virus. En este estudio, observamos en el registro del programa SEER el riesgo de segundos cánceres en hombres en zonas relacionadas con el VPH. En la parte superior de la gráfica, están los pacientes que presentan cáncer orofaríngeo índice, o sea que su primer cáncer fue el de boca o faringe, y el riesgo de desarrollar segundos cánceres anales o penianos. Tenían un riesgo más elevado de desarrollar cánceres en las zonas anogenitales en comparación con zonas que no están relacionadas con el VPH. Si observamos a los hombres que presentaron un cáncer índice o primer cáncer en zonas anogenitales, el riesgo que tenían de desarrollar segundos cánceres de amígdala lingual o de la base lingual era elevado. Estas cantidades eran un poco más altas en los hombres que nunca se habían casado, en comparación con los hombres casados. Quiero aludir brevemente al concepto del cáncer provocado por el VPH en comparación con el cáncer simplemente asociado con el VPH. Es posible hallar el VPH en la boca y la garganta de un 10% o 15% de los hombres, simplemente examinando a un grupo aleatorio de varones. Queremos saber si hay evidencia de que el VPH que detectamos está realmente provocando el cáncer. Hay una sugerencia al respecto en el ensayo de fase III publicado por Ang y su equipo en el New England Journal of Medicine, en 2010. Ese estudio mostraba a los pacientes VPH-negativos marcados en rojo. Este análisis recursivo de partición divide a los pacientes según su diagnóstico y resultó en estas tres curvas. Básicamente, el grupo rojo es el de pacientes VPH-negativos, y el grupo azul el de pacientes VPH-positivos, en especial los que tenían muy poca exposición al tabaco, diez paquetes por año o menos, o incluso ningún paquete. No hay otra etiología para esa enfermedad. No

tenemos una causa por tabaquismo, así que pensamos en el concepto de cáncer provocado por el VPH. El doctor Ang y sus colegas demostraron que el grupo intermedio, el de pacientes con exposición al tabaco y VPH-positivos, solía tener una supervivencia media. Entonces asociaron el riesgo con el tabaco. En otras palabras, los efectos del tabaco en el cáncer, como mutaciones que no se ven en cánceres relacionados con el VPH, pero también un cáncer cuya causa o posible causa es el VPH. Un estudio anterior y más pequeño había demostrado que en los pacientes con cáncer VPH-positivo la proteína p53 era de tipo normal. O sea que la p53 debería tener un funcionamiento normal. También podemos pensar que ese es un cáncer provocado por el VPH. En otras palabras, la proteína p53 no deja de funcionar por una mutación provocada por el tabaco. Sólo deja de funcionar por la oncoproteína E6 del VPH. Al contrario de los pacientes que tenían cáncer VPH-positivo con la proteína p53 mutante, la supervivencia de estos pacientes era mucho más alta. Los pacientes VPH-positivos que tenían p53 mutante respondían de manera más similar a los pacientes VPHnegativos que tenían p53 mutante. Otro signo de que el cáncer es provocado por el VPH es la proteína p16, que normalmente debería ser sobreexpresada por el efecto de la E7 en la vía de la Rb. La proteína p16 debería aumentar su nivel de expresión. En esta diapositiva, observamos que la supervivencia era mucho más alta en los pacientes VPH-positivos si tenían una sobreexpresión de la proteína p16, en comparación con los pacientes VPH-negativos o VPH-positivos que no tenían una sobreexpresión de esa proteína. Por lo tanto, tenemos evidencia de que el VPH no sólo está presente, sino que de hecho causa cambios moleculares asociados con las oncoproteínas del VPH que provocan ese cáncer. Finalmente, quiero mencionar los ensayos clínicos que se han terminado o empezado hace poco y aquellos que se abrieron recientemente a nivel nacional. Este es un estudio del Grupo Oncológico Cooperativo del Este. Se denomina 1308 y es un estudio de fase II recientemente terminado, que ahora está en el período de seguimiento y análisis. En ese estudio, los pacientes recibieron quimioterapia de inducción, como paclitaxel, cisplatino y cetuximab. Luego se llevó a cabo una evaluación de la reacción que tenían en la zona del tumor primario. Los pacientes que tuvieron una respuesta completa en el tumor primario, independientemente de la respuesta en el cuello, recibieron luego una dosis menor de radioterapia de 54 Gy con cetuximab. Los pacientes que tuvieron una respuesta parcial o una enfermedad estable en la zona primaria recibieron radioterapia de intensidad modulada habitual de 69 Gy, también con cetuximab. La idea de este ensayo es que si los pacientes con cáncer orofaríngeo VPH-positivo responden mejor a la quimioterapia y en particular a la adición de terapia con cetuximab dirigida al receptor del factor de crecimiento epitelial EGF, deberíamos tratarlos con una dosis menor de radioterapia y así habría menos efectos secundarios a largo plazo y menos toxicidad de la terapia.

Este es un ensayo nacional, el primer ensayo de fase III diseñado específicamente para el cáncer orofaríngeo VPH-positivo. Este ensayo es del Grupo de Radioterapia Oncológica. Se denomina 1016 y ya realizó la inscripción de 1,000 pacientes. En este estudio, se asignó aleatoriamente a los pacientes a dos terapias tradicionales para el cáncer orofaríngeo: la radioterapia de intensidad modulada (IMRT) con cisplatino y la radioterapia de intensidad modulada con cetuximab. El objetivo es determinar realmente cuál es el mejor tratamiento para el cáncer orofaríngeo VPH-positivo y también observar la calidad de vida y los resultados funcionales que pueden ser distintos entre los que reciben cisplatino concurrente y los que reciben cetuximab concurrente. También se hizo una estratificación por tabaquismo, como en el otro estudio del Grupo de Radioterapia Oncológica (RTOG) publicado por el doctor Ang, donde el tabaquismo también parece ser un factor de pronóstico importante. Dos ensayos que se abrieron recientemente, que es importante mencionar cuando hablamos del cáncer orofaríngeo, tratan de incorporar la cirugía robótica y básicamente la resección transoral de estos cánceres al paradigma de su tratamiento. El primer ensayo, diseñado para pacientes con cáncer orofaríngeo VPH-positivo, es el estudio del ECOG; el otro es el estudio del RTOG para pacientes con cáncer orofaríngeo VPHnegativo. Hasta ahora, el primer estudio inscribió unos 30 pacientes de todo el país. Es un diseño de fase II-B denominado 3311. Los pacientes se someten a una resección transoral, comúnmente con técnica robótica, pero puede hacerse con láser u otra modalidad. Los pacientes con bajo riesgo que tienen márgenes negativos pasan a observación, así que sólo se operan y evitan la radioterapia. Los pacientes de alto riesgo, con márgenes positivos, más de 1 mm de diseminación extracapsular y cinco o más ganglios linfáticos metastásicos pasan a una dosis de radioterapia postoperatoria concurrente con cisplatino. Se espera que la mayoría de los pacientes entren en la categoría de riesgo intermedio, con márgenes claros o cercanos, menos de 1 mm de diseminación extracapsular y 2 a 4 ganglios linfáticos metastásicos, con invasión perineural o linfovascular. Esos pacientes serán designados aleatoriamente a una dosis menor de radioterapia postoperatoria de 50 Gy, en comparación con una dosis más habitual de 60 Gy. El estudio examinará los resultados de la supervivencia sin progresión de la enfermedad a dos años y también los resultados funcionales en la calidad de vida. El objetivo de reclutamiento es de 377 pacientes. El estudio de RTOG también es un diseño de fase II-b. Está diseñado para pacientes con cáncer orofaríngeo VPH-negativo. Es un diseño muy interesante, ya que estudiará la asignación aleatoria de estos pacientes al tratamiento convencional con quimioterapia y radiación concurrente de 70 Gy más cisplatino, comparado con la cirugía endoscópica de cabeza y cuello. La mayoría utilizará cirugía robótica transoral con radioterapia postoperatoria adyuvante y quimioterapia concurrente, como lo indiquen los resultados patológicos. En resumen, las opciones disponibles para los pacientes con cáncer orofaríngeo son las siguientes: Los pacientes con cánceres de bajo riesgo, los no fumadores con cáncer

VPH-positivo con menor estadificación ganglionar o quizás sin ganglios linfáticos serán tratados solamente con radioterapia, que sería lo más común, o con cirugía transoral, pero sólo en muy pocos pacientes. Estará disponible el estudio 3311 del ECOG para pacientes con cáncer VPH-positivo; y hay un ensayo en desarrollo del RTOG llamado 1318 del que aún no hablamos. Este ensayo para pacientes con bajo riesgo está diseñado para tratar con una dosis menor de radioterapia, como enfoque experimental para cánceres VPH-positivos de muy bajo riesgo. Para los pacientes con cánceres de riesgo intermedio, los que son VPH-positivos, que en general tienen antecedentes de tabaquismo o algunos de los criterios de estadificación que aumentan el riesgo de recurrencia, el tratamiento convencional sería con cisplatino concurrente y radioterapia o, en algunos casos, cetuximab concurrente con radioterapia. Algunos de esos pacientes serán candidatos para el estudio 3311 del ECOG para pacientes VPHpositivos. Otros pacientes VPH-negativos pueden ser candidatos para el estudio de pacientes VPH-negativos del RTOG. Además, habrá un ensayo que también seguirá al del RTOG para algunos pacientes VPH-positivos, como el estudio 1318. En cuanto a los pacientes de alto riesgo, los VPH-negativos que tienen un estadio muy alto, un estadio ganglionar o incluso un estadio de tumor primario, la mayoría también recibirá el tratamiento concurrente de cisplatino y radioterapia. Hay ensayos de inducción disponibles para ciertos pacientes. Recientemente terminamos un ensayo de inducción interno que finalizó la inscripción, y creo que habrá otros disponibles. Además, el RTOG tiene el ensayo 3501 para pacientes con características de alto riesgo. En resumen, hoy en día pensamos que el cáncer orofaríngeo relacionado con el VPH es más un cáncer provocado por este virus en pacientes que nunca fumaron, o que tienen menos antecedentes de tabaquismo, o sea, pacientes de bajo riesgo. Desde el punto de vista de la investigación, estos pacientes son los que tienen la proteína natural p53 y los que tienen sobreexpresión de la proteína p16. Actualmente, un examen habitual para el cáncer orofaríngeo son las pruebas inmunohistoquímicas de la proteína p16, un procedimiento habitual que se hace en casi todos los laboratorios de patología del país. También hacemos pruebas de hibridación in situ para identificar el VPH en pacientes de alto riesgo y para clasificar a nuestros pacientes como relacionados con el VPH o no. El sistema de estadificación para el cáncer orofaríngeo debe modificarse para incorporar el VPH al sistema, además del posible tabaquismo. Los segundos cánceres primarios suelen ser un problema menor en el cáncer orofaríngeo relacionado con el VPH que en cánceres de cabeza y cuello tradicionales, pero estos cánceres en zonas de segundos cánceres primarios pueden producirse en distintas zonas relacionadas con el VPH. Debemos tener en cuenta las metástasis distantes en el cáncer relacionado con el VPH. Suelen ocurrir. Se producen en zonas infrecuentes, a mayor tiempo desde el fin del tratamiento y por lo general en múltiples sitios. Recuerden esto cuando hagan el seguimiento de pacientes con cáncer orofaríngeo relacionado con el VPH. En el futuro, debemos ser cuidadosos en la selección de pacientes para intensificación de la terapia cuando sea apropiado y debemos hacer un estudio cuidadoso de desintensificación de la terapia a través de los ensayos clínicos que se realicen. No puedo cerrar la charla sobre el cáncer orofaríngeo relacionado con el VPH sin mencionar nuestro punto de vista. Esto vale por mis colegas no sólo de cáncer de cabeza y cuello, sino también aquellos que trabajan con cánceres

ginecológicos, anales y penianos. Estos cánceres son prevenibles; la vacunación contra el VPH debe recomendarse a todos los chicos y chicas dentro del rango de edad apropiado, que hoy en día es desde los 11 años, y la vacunación de actualización debe recomendarse a los adolescentes y adultos jóvenes hasta los 26 años. Creemos que es imprescindible controlar esta epidemia y evitar que, en el futuro, mucha gente sufra estos cánceres, y que parte de los fondos destinados al cuidado de la salud se gaste en el tratamiento futuro de estos cánceres. Eso es todo. Quisiera invitarlos a que nos envíen cualquier sugerencia, maneras de mejorar esta disertación o cualquiera de nuestras disertaciones sobre cáncer relacionado con el VPH. Muchas gracias.