RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO 1. Nombre comercial de la especialidad farmacéutica Isoflurano Medeva Europa 100% líquido para inhalación del vapor. 2. Composición cualitativa y cuantitativa Isoflurano 100% Un frasco contiene 100 ml o 250 ml de Isoflurano Para excipientes ver sección 6.1. 3. Forma farmacéutica Líquido para inhalación del vapor 4. Datos clínicos 4.1. Indicaciones terapéuticas Inducción y mantenimiento de la anestesia general en adultos y niños. Para utilización de isoflurano en anestesia dental, ver sección 4.4. 4.2. Posología y método de administración Se deben usar vaporizadores especialmente calibrados para el Isoflurano, con el fin de que la concentración administrada de anestésico se pueda conocer con exactitud. La concentración inspirada que se requiere para lograr la anestesia clínica depende de la edad del paciente. La concentración alveolar mínima (CAM) de isoflurano en oxígeno aumenta desde un promedio del 1,6% en el recién nacido hasta el 1,87% a los 6 meses y a partir de entonces disminuye gradualmente con la edad hasta el 1,28% en adultos jóvenes y el 1,05% en ancianos. La adición del 70% de óxido nitroso disminuye los requerimientos de isoflurano, con unos valores de CAM del 0,56% en adultos jóvenes y del 0,37% en ancianos. Premedicación: Los fármacos usados como medicación previa se deben seleccionar para cada paciente en particular, teniendo en cuenta la depresión respiratoria producida por el Isoflurano. El uso de fármacos anticolinérgicos es una cuestión de preferencias, pero puede ser aconsejable para inducir la inhalación, especialmente en niños.
Inducción: Normalmente, se administra un barbitúrico de acción corta u otro agente de inducción intravenoso (ej, propofol), seguido de la inhalación del Isoflurano vaporizado en una mezcla aire/oxígeno u oxígeno/óxido nitroso. Se recomienda que la inducción con Isoflurano se inicie a una concentración de 0,5% con aumentos sucesivos hasta el 1,5-3,0%, concentraciones que normalmente producen anestesia quirúrgica en unos 7-10 minutos. Mantenimiento: Los niveles quirúrgicos de anestesia se pueden mantener con el 1,0-2,5% de Isoflurano en mezclas de oxígeno/óxido nitroso. Cuando se da sólo con oxígeno, puede que se necesite un 0,5-1,0% adicional de Isoflurano. El uso concomitante de relajantes musculares reduce la cantidad necesaria de isoflurano (ver apartado 4.5. Interacciones) Para el mantenimiento de la anestesia en una cesárea, se considera apropiado un 0,5-0,75% de Isoflurano en una mezcla de oxígeno/óxido nitroso. Durante el mantenimiento, los niveles de tensión arterial tienden a estar inversamente relacionados con la concentración alveolar de Isoflurano, en ausencia de otras complicaciones. Descensos excesivos de la tensión arterial pueden ser debidos a la profundidad de la anestesia y, en estas circunstancias, deberán corregirse reduciendo la concentración de Isoflurano inspirada. Recuperación: La concentración de isoflurano debería reducirse al 0,5% al final del procedimiento quirúrgico o al 0% durante el cierre de la incisión. Después de la interrupción de todos los anestésicos, el paciente debería ventilarse varias veces con oxígeno al 100% hasta total recuperación. 4.3. Contraindicaciones Sensibilidad conocida al Isoflurano u otros anestésicos halogenados, especialmente en paciente que han sufrido disfunción hepática, ictericia, fiebre inexplicada, leucocitosis o eosinofilia, después de la administración previa de anestésicos halogenados. Uso en pacientes con sensibilidad genética conocida o sospechada a la hiperpirexia maligna. Uso en cirugía obstétrica (excepto en cesáreas). Todos los pacientes (adultos y niños) que vayan a ser sometidos a procedimientos dentales fuera de un hospital o centro asistencial de día (véase la sección 4.4). 4.4. Advertencias especiales y precauciones para su uso La utilización de isoflurano en anestesia dental debe limitarse exclusivamente a los hospitales y centros asistenciales. Como los niveles de anestesia se pueden alterar rápida y fácilmente con Isoflurano, sólo se deben utilizar vaporizadores que administren una cantidad previsible con exactitud razonable, preferiblemente en combinación con técnicas durante las cuales
pueda monitorizarse la cantidad inspirada o expirada. El grado de hipotensión, taquicardia y depresión respiratoria puede dar alguna indicación de la profundidad de la anestesia. La respiración se debe monitorizar estrechamente y debe emplearse ventilación asistida o controlada cuando sea necesario. Todos los pacientes anestesiados con isoflurano deben ser controlados constantemente, incluidos ECG, tensión sanguínea, saturación de oxígeno y concentración de CO2 exhalada, en un entorno en el que se disponga de un equipo completo de resucitación y de personal que conozca perfectamente las técnicas de resucitación. Se han comunicado arritmias en asociación con el uso de isoflurano. Deberá tenerse en cuenta la presencia de otros factores de riesgo (véase también la sección 4.8). Como con todos los anestésicos halogenados, la repetición de la anestesia en un período corto de tiempo se debe abordar con mucho cuidado. El isoflurano debería utilizarse con precaución en los pacientes con las siguientes patologías: Enfermedad hepática previa: Al igual que con otros anestésicos halogenados la hipoxia asociada y la exposición repetida al Isoflurano aumentan el riesgo de hepatotoxicidad. Se han descrito disfunciones hepáticas, ictericia y necrosis hepática fatal después de la anestesia con anestésicos halogenados. Elevada presión intracraneal. En estos casos puede ser necesaria la hiperventilación Insuficiencia coronaria grave Miastenia gravis Hiperpirexia maligna. En el caso de individuos sensibles, la anestesia con isoflurano puede inducir un estado hipermetabólico en la musculatura esquelética, que conduce a un alto consumo de oxígeno y a un síndrome clínico que se conoce como hiperpirexia maligna. El tratamiento incluye la detención de la administración de isoflurano, la administración intravenosa de Dantroleno sódico y una terapia de soporte adecuada. Posteriormente puede aparecer un fallo renal y debería mantenerse el flujo de orina, si es posible. El isoflurano debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal, aunque en general no es necesario un ajuste especial de la dosis. Se ha informado que el Isoflurano interacciona con los absorbentes secos de dióxido de carbono, para formar monóxido de carbono. Para minimizar el riesgo, no se deben dejar secar los absorbentes de dióxido de carbono. 4.5. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
En la mayoría de los casos en los que es indispensable un tratamiento con fármacos, no hay razón para suspenderlo antes de la anestesia general. Es suficiente con informar al anestesista. Sin embargo, la administración simultánea de isoflurano y los siguientes productos requiere una estricta supervisión clínica del paciente: IMAOs no selectivos: Esta combinación está contraindicada. Riesgo de colapso perioperatorio. El tratamiento debe discontinuarse 15 días antes de la cirugía. Alfa y Beta simpaticomiméticos (epinefrina, norepinefrina), Beta simpaticomiméticos (isoprenalina): Riesgo de arritmias ventriculares graves como resultado de un aumento del ritmo cardíaco. Epinefrina utilizada por su acción hemostática local, por administración subcutánea o gingival: Riesgo de arritmias ventriculares graves como consecuencia del aumento del ritmo cardíaco, aunque la sensibilidad del miocardio a la epinefrina es más baja con el isoflurano que con otros anestésicos halogenados. Datos limitados sugieren que la infiltración subcutánea de hasta 50 ml de una solución de epinefrina 1:200.000 no induce arritmias ventriculares en pacientes anestesiados con isoflurano. Simpaticomiméticos indirectos (anfetaminas y sus derivados, psicoestimulantes, supresores del apetito, efedrina y sus derivados): Riesgo de hipertensión perioperativa. Es preferible interrumpir el tratamiento con estos medicamentos unos días antes de la operación. Beta-bloqueantes: Los mecanismos compensadores cardiovasculares pueden verse comprometidos por la presencia de beta-bloqueantes (esto puede aliviarse mediante beta-simpaticomiméticos durante la cirugía). En general, ninguna medicación con beta-bloqueantes necesita ser discontinuada y debería evitarse una abrupta reducción de la dosis. Antagonistas del calcio: Riesgo de una marcada hipotensión, particularmente con derivados de la dihidropiridina. Agentes relajantes musculares: Todos los relajantes musculares utilizados normalmente se potencian con el isoflurano, siendo el efecto más profundo con los agentes no despolarizantes. Pueden utilizarse reducciones de la dosis a la mitad o a un tercio. La neoestigmina no antagoniza con el isoflurano. Analgésicos opiáceos: Estos productos potencian la acción depresora del isoflurano sobre la respiración. Isoniazida: El tratamiento con isoniazida debe suspenderse una semana antes de la operación y no debe reiniciarse hasta 15 días después de la misma, ya que hay un riesgo de potenciación de la hepatotoxicidad. La CAM del Isoflurano disminuye cuando se administra el Isoflurano en un 67-70% de óxido nitroso en oxígeno, en pacientes premedicados; en pacientes que reciben a la
vez fármacos sedantes o narcóticos y en pacientes que sufren hipotermia. También se ha descrito que la clonidina disminuye la CAM del isoflurano. 4.6. Embarazo y lactancia No se ha establecido la seguridad del uso de Isoflurano en el embarazo, pues no existe experiencia adecuada en mujeres embarazadas que hayan recibido el fármaco. El isoflurano ha mostrado que tiene posibles efectos teratogénicos en el ratón, pero no en ratas o conejos (ver apartado 5.3) La importancia de estos hallazgos en humanos es desconocida. El isoflurano sólo debería utilizarse durante el embarazo si se considera esencial por el clínico. En pacientes sometidos a un aborto inducido se han observado, con el Isoflurano, pérdidas de sangre comparables a las que se producen siguiendo la anestesia con otros agentes inhalatorios. No se han desarrollado datos adecuados para establecer la seguridad de uso del Isoflurano en anestesia obstétrica, aparte de para cesáreas. No se sabe si el Isoflurano se excreta por la leche materna. Se debería aconsejar a las madres en periodo de lactancia para que no amamantasen a sus hijos durante las 24 horas posteriores a la anestesia. 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria Aunque la recuperación de la anestesia con Isoflurano es rápida, se debe advertir a los pacientes que no conduzcan o manejen maquinaria hasta 24 horas después de la anestesia o hasta el momento en que sea considerado apropiado por el clínico. 4.8. Reacciones adversas 1. Se tienen informes de que se han producido arritmias cardíacas, incluidas arritmias ventriculares, durante la anestesia con anestésicos halogenados. 2. Se ha observado un aumento en el recuento de glóbulos blancos, incluso en ausencia de estrés quirúrgico. 3. Durante la anestesia con Isoflurano y después de la misma, se produce un aumento mínimo en los niveles en suero del ion fluoruro, debido a la biodegradación del agente. Es poco probable que los bajos niveles observados del ion fluoruro en suero (promedio 4,4 micromoles por litro en un estudio) puedan causar toxicidad renal, ya que estos valores están bastante por debajo del umbral propuesto para la toxicidad renal. 4. Ha habido informes de hiperpirexia maligna producida por el Isoflurano (ver apartado 4.4). Igual que con otros anestésicos halogenados, se ha observado la presencia de hipotensión y depresión respiratoria. Se recomienda un control estricto de la tensión y de la respiración. También se han descrito broncoespasmos. Los efectos indeseables, que aparecen durante la recuperación (escalofríos, náuseas, vómitos e ileus), son de naturaleza menor y comparables, en incidencia, a los observados con otros anestésicos.
Algunos pacientes encuentran desagradable el olor del Isoflurano. Como consecuencia de ello, la tos y el espasmo laríngeo pueden retardar la inducción de la anestesia. Se han descrito aumentos transitorios de la glucosa sanguínea y de la creatinina sérica y descensos de la urea, colesterol y fosfatasa alcalina en suero. Al igual que otros anestésicos generales, el isoflurano puede causar una ligera disminución de la función intelectual durante 2-3 días y pequeños cambios del estado emocional del paciente durante los 6 días posteriores a la anestesia. 4.9. Sobredosis Pueden ser necesarias medidas de apoyo para corregir la hipotensión y la depresión respiratoria resultantes de niveles de anestesia excesivamente profundos. 5. Propiedades farmacológicas 5.1. Propiedades farmacodinámicas Clasificación farmacoterapéutica: Código ATC NO1A B06 (Anestésicos halogenados-isoflurano) Mecanismo de acción: Al igual que otros anestésicos generales, el Isoflurano inhibe la conducción de los potenciales de acción y su transmisión sináptica. El mecanismo de acción exacto a nivel subcelular no está todavía totalmente aclarado. Efectos farmacodinámicos: La inducción y especialmente la recuperación son rápidas. Aunque su leve acritud puede limitar el ritmo de inducción, no se produce excesiva salivación ni estímulo de las secreciones traqueobronquiales. Los reflejos faríngeos y laríngeos disminuyen rápidamente. Los niveles de anestesia cambian rápidamente con el Isoflurano. La frecuencia respiratoria permanece esencialmente constante. La respiración espontánea se va deprimiendo al ir aumentando la profundidad de la anestesia, y debe ser cuidadosamente controlada. Durante la inducción se produce una disminución de la tensión arterial, que vuelve a la normalidad mediante estimulación quirúrgica. Durante el mantenimiento, la tensión arterial tiende a disminuir en relación directa con la profundidad de la anestesia, pero el ritmo cardíaco se mantiene estable. Con la respiración controlada y una tensión arterial de CO 2 normal, el gasto cardíaco tiende a mantenerse, a pesar del aumento de la profundidad de la anestesia, en principio a través de un aumento de la frecuencia cardíaca. Con respiración espontánea, la hipercapnia resultante puede aumentar la frecuencia cardíaca y el gasto cardíaco por encima de los niveles normales en estado de vigilia.
El flujo de sangre cerebral permanece constante durante una ligera anestesia con Isoflurano, pero tiende a aumentar a niveles anestésicos más profundos. Aumentos en la presión del fluido cerebroespinal se pueden prevenir o invertir hiperventilando al paciente antes o durante la anestesia. Es extremadamente raro que se produzcan cambios electroence-falográficos y convulsiones con el Isoflurano. Durante la anestesia con Isoflurano, puede ocurrir un aumento del nivel de azúcar en la sangre. 5.2. Propiedades farmacocinéticas Los coeficientes de partición para el Isoflurano son: grasa-sangre 45, músculo-sangre 4,0, y cerebro-sangre 2,6. Se han descrito cinco fases en la eliminación del plasma, con vidas medias de 0,11, 4,1, 53,5, 386 y 2430 minutos. El isoflurano entra en el líquido cefalorraquideo. Relativamente, sólo una pequeña parte del metabolismo del Isoflurano ocurre en el cuerpo humano. Durante el período postoperatorio, solamente un 0,17% del Isoflurano absorbido se puede recuperar en la orina, en forma de metabolitos. La concentración máxima del ion fluoruro en suero es, normalmente, menor de 0,5 micromoles por litro y se produce dentro de las cuatro horas siguientes a la anestesia, volviendo a niveles normales dentro de las próximas 24 horas. Otros productos de degradación son cloruros y ácido trifluoracético. 5.3. Datos preclínicos de seguridad Se han realizado estudios de reproducción en animales que han estado expuestos, repetidamente, a concentraciones anestésicas de Isoflurano. Estudios con ratas han demostrado que no afecta a la fertilidad, el embarazo, el parto, ni la viabilidad del vástago. No se reveló ninguna evidencia de teratogenecidiad. Experimentos comparables en conejos han producido similares resultados negativos. Sin embargo, un estudio en ratones ha mostrado una elevada incidencia de fisura palatina y defectos de crecimiento (peso fetal disminuido, osificación esquelética menor, retrasos en el desarrollo renal) Se desconoce la relevancia de estos estudios para los humanos. Pruebas de mutagenicidad del Isoflurano han dado resultados negativos. No hay evidencia de ningún efecto carcinogénico del isoflurano. 6. Características farmacéuticas 6.1. Lista de excipientes Ninguno.
6.2. Incompatibilidades No se conocen. 6.3. Caducidad 3 años. 6.4. Precauciones especiales de almacenamiento No almacenar por encima de 30ºC. Mantener el envase bien cerrado. 6.5. Naturaleza y contenidos del envase Frascos de vidrio topacio (tipo IV) cerrados con tapones de rosca de resina fenólica revestidos de polietileno de baja densidad. Cada frasco contiene 100 ml o 250 ml de Isoflurano. 6.6. Instrucciones para su uso / manipulación Se deben usar vaporizadores específicamente calibrados para el Isoflurano, con el fin de poder conocer la concentración que se va administrando. 7. Titular de la autorización de comercialización Celltech Pharma Europe Limited 208 Bath Road Slough, Berkshire SL1 3WE Reino Unido 8. Número de la autorización de comercialización 62.419 9. Fecha de la primera autorización / Renovación de la autorización 19-9-1997 10. Fecha de la revisión (parcial) del texto Junio 2003