Menopausia y Progestágenos: Tipos, Acciones, Clasificación, Selección, Dosis, Vías de Administración Dr. Arturo Esquivel Grillo Catedrático Universidad de Costa Rica Primero se utilizó únicamente la estrogenoterapia para el manejo de la menopausia. Por los exitosos resultados obtenidos, se difundió ampliamente en los países más desarrollados a partir de 1950. Sin embargo, en el año 1975 comenzaron a publicarse en el New England J. of Medicine, los primeros estudios que evidenciaban que el estrógeno utilizado, por sí solo, provocaba cambios proliferativos en el endometrio que podían conducir a cáncer de útero (1). En 1980 se conocieron investigaciones que mostraban que el riego de cáncer de útero se podía reducir a una tasa por debajo de la usual en mujeres sin estrogenoterapia si se agregaba progestina a su tratamiento. (2) La progestina previene la hiperplasia endometrial. Prácticamente ésta era la única razón conocida entonces para agregar progestina a la terapia de reemplazo hormonal. Se sabía poco sobre otros efectos que pudiera producir la progestina sobre la salud de la mujer menopáusica. Hoy en día es una práctica obligatoria el prescribir una combinación de estrógeno y progestina para mujeres menopáusicas que requieran tratamiento hormonal y que aún conserven su útero (3). Las mujeres a quienes se les ha practicado una histerectomía solamente utilizan estrógeno puro. La progestina más frecuentemente usada ha sido la medroxiprogesterona acetato para proteger el endometrio. Es económica y ofrece una adecuada descamación y seguridad endometrial. Se utiliza en forma secuencial o continua y en diferentes dosis aunque la dosis más usual diaria, única ha sido de 2.5 mg. (4) La adición de progestina proporcionó confianza sobre la hormonoterapia a los médicos y pacientes. Sin embargo, a partir del Estudio de Salud de las Enfermeras (Nurses Health Study), (5) en 1976; y más aún después del estudio WHI, (6) publicado en 2002; y también después de la rama del estudio, WHI con sólo estrógeno, (7) publicado en 2004 (Tabla No.1), surgen fuertes dudas sobre si el acetato de medroxiprogesterona (MPA) era la progestina más adecuada para este propósito. La duda surge porque si bien esta progestina ofrece absoluta seguridad endometrial, comenzó a ser involucrada progresivamente como probable responsable del aumento de cáncer mamario y de la falta de protección cardiovascular con la terapia estrógeno progestina. Estas dos entidades, en los diversos estudios efectuados, mostraban un riesgo relativo mayor con esquemas combinados de estrógeno-progestina que con el estrógeno solo. Cuadro No.1 Comparación de los resultados principales de ambas ramas del estudio WHI Características Estrógenos + AMP Estrógenos solos vs. placebo vs. placebo (Jama 2002; 288:321-333) (Jama 2004; 291;1701-1712) No. Total de pacientes 16 608 10 739 Edad de años 50 79 50-79 Seguimiento en años 5.2 6.8 Fármacos 2009, Edición Especial 29
Resultados Riesgo Relativo Riesgo Relativo Enfermedad coronaria 1.29 0.91 Accidente Vascular Cerebral 1.41 1.39 Enf. Trombo-embólica 2.11 1.33 Cáncer de mama invasor 1.26 0.77 Cáncer colorrectal 0.63 1.08 Fractura de cadera 0.66 0.61 Fractura vertebral 0.66 0.62 Mortalidad total 0.98 1.04 Desde el punto de vista cardiovascular, la M.P.A. ha demostrado revertir los efectos positivos de los estrógenos, por ejemplo en vaso-dilatación coronaria, insulino-sensibilidad y modificaciones del perfil lipídico. (4) Estos nuevos datos han obligado a poner más atención en la selección de progestágenos tanto en anticoncepción como en terapia de sustitución hormonal. Hay actualmente una gran cantidad de hormonas sintéticas con acción progestativa conocidas en conjunto como progestinas, que derivan de tres posibles fuentes: A) la progesterona natural, B) los andrógenos, C) la espiranolactona (4) (Tabla No.2 Tipos de Progestinas). La progesterona natural y las progestinas sintéticas tienen como mecanismo de acción básico el efecto progestacional que bloquea la proliferación del endometrio por los estrógenos e induce la fase secretora, regulando así el ciclo menstrual y, en caso de embarazo, favoreciendo la implantación y el mantenimiento del embrión.(8) Cuadro No.2 Tipos de Progestágenos Derivados de Progesterona Derivados de Andrógenos Derivados de Espironolactona. Cuadro No.3 A. Progestágenos Derivados de Progesterona Derivados de Derivados de 17 Derivados de 19 Progesterona Pura OH Progesterona Nor-Progesterona Retroprogesteronas Pregnanos Nor-Pregnanos Nor-Pregnanos -Didrogesterona -Medroxiprogesterona -Gestonorona Caproato -Demegestona -Medrogestona Acetato -Nomegestrol Acetato -Promegestona -Megestrol Acetato -Nestorona -Ciproterona Acetato -Trimegestona -Clormadinona Acetato Fármacos 2009, Edición Especial 30
Cuadro No.4 B. Progestágenos Derivados de Andrógenos Derivados de 19 Nor-Testosterona Estranos -Noretindrona -Noretinodrel -Linestrenol -Noretindrona Acetato -Etonodiol Diacetato -Noretindrona Enantato Gonanos -Norgestrel -Levonorgestrel -Desogestrel -Norgestimato -Gestodeno -Etenogestrel -Dienogest -Tibolona Cuadro No.5 C. Progestágenos Derivados de Espironolactona -Drospirenona Para ejercer este efecto progestacional típico sobre el endometrio, las progestinas deben fijarse a sus receptores específicos: receptores de progesterona alfa y beta. Después de fijadas a estos receptores, por un mecanismo de inhibición enzimática y de bloqueo de proteínas transportadoras, producen sus efectos en endometrio. Pero además, otras progestinas sintéticas pueden presentar efectos no progestacionales mediante la fijación a otros tipos de receptores de esteroides como son los receptores androgénicos, estrogénicos, mineralocorticoides, glucocort icoides, etc (Tabla No. 3 Acciones de las Progestinas) (9) Fármacos 2009, Edición Especial 31
Cuadro No.6 Perfil Farmacológico de Diferentes Progestinas Origen Progestágenos Acciones Progestogénico Antigonadotrónico Antiestrogénico Estrogénico Progesterona Natural Progesterona + + + - - ± + + Didrogeterona + - + - - ± - ± Medrogestona + + + - - ± - - 17 Hidroxi Progesterona Clormadinona + + + - - + + - Ciproterona + + + - - ++ + - Megestrol + + + - ± + + - Medroxiprogesterona + + + - ± - + - 19 Nor Progesterona Nomegestrol + + + - - ± - - Promegestona + + + - - - - - Trimegestona + + + - - ± - ± 19 Nor Testosterona Noretisterona + + + + + - - - Linestrenol + + + + + - - - Noretinodrel ± + ± + ± - - - Levonorgestrel + + + - + - - - Norgestimato + + + - + - - - Gestodeno + + + - + - + + Desogestrel + + + - + - - - Dienogest + + ± ± - + - - Espironolactona Drospirenona + + + - - + - + Androgénico Anti-androgénico Glucocorticoide Anti-mineral corticoide Los derivados de la progesterona han sido denominados retroprogesteronas, progestágenos puros o agonistas puros ya que casi exclusivamente se unen al receptor de progesterona y no a otros, en las dosis terapéuticas. Ejemplos son la didrogesteronas y la medrogestona. Estas, y en primer lugar la Progesterona Natural, son las de elección para efecto exclusivo o predominante sobre endometrio. Los derivadas de 17 beta-hidroxiprogesterona tienen variadas actividades: el acetato de ciproterona es un potente antiandrogénico; la medroxiprogesterona tiene una leve acción antiandrogénica pero ejerce, además, una actividad glucocorticoide en altas dosis; el acetato de Megestrol tiene solo la mitad de este efecto glucocorticoide. Los derivados de 19 nortetosterona tienen actividad androgénica agregada y solo algunas de ellas tienen un efecto estrogénico. (8) Un derivado de la espiranolactona, la drospirenona, actúa como antimineral corticoide y ejerce una acción antiandrogénica. (Fig. No.1 clasificación de Progestinas) según su efecto prominente (8). Fármacos 2009, Edición Especial 32
La selección actual de un progestágeno debe considerar todos sus efectos y no solo su acción progestativa para una terapia ajustada a la individualidad de cada paciente. La farmacocinética de éstas moléculas de progestágenos es compleja y en cada una de las generaciones de progestinas que se han descubierto muestran diferencias notables, dando lugar ya a cuatro generaciones de las mismas. Un dato importante es la gran variación de potencia entre ellas con solo pequeños cambios estructurales. Esto incide notablemente en las dosis requeridas para lograr los efectos de transformación del endometrio. Las progestinas más nuevas son mucho más potentes y se utilizan en dosis muy inferiores a las más antiguas. También los efectos y dosis varían dependiendo de la vía de administración: oral, vaginal, transdérmica, inyectable, debido a la diferencia en su metabolización. (4) La Progesterona Natural y los agonistas puros como la Medrogestona tienen menos efectos secundarios debido a que no se fijan a los receptores mineralocorticoides ni a los androgénicos ni glucocorticoides. Cuando la progesterona es administrada oralmente en una forma cristalina es pobremente absorbida. Sin embargo, cuando el tamaño de la partícula de la progesterona cristalina es reducido por el proceso de micronización, la absorción oral es muy aumentada. La micronización da lugar a una mayor área de superficie del compuesto, permitiéndoles disolverse en el medio acuoso del intestino (9). Esta progesterona micronizada es metabólicamente neutra. Su dosis es de 200 mg diarios. Datos del estudio de COHORTE francés EPIC no muestran riesgo de cáncer mamario cuando esta progesterona micronizada se combina con el estrógeno. También está siendo estudiada en el estudio americano KEEPS (Kronos Early Estrogen Prevention) (10). En general, la progesterona micronizada no afecta significativamente los efectos de los estrógenos en el perfil lipídico, la aterosclerosis y la reactividad vascular mientras que el acetato de medroxiprogesterona o el acetato de noretisterona muestran un efecto perjudicial con cambios en los lípidos, desarrollo de ateroma o vasoconstricción. En cambio, la progesterona micronizada y sus derivados tienen el mismo impacto metabólico que el acetato de Ciproterona y la Medroxiprogesterona que, al no tener efecto androgénico, no modifican, o lo hacen muy levemente, el metabolismo de las lipoproteínas. Recientes investigaciones han demostrado que estos progestágenos, a las dosis que se usan en TRH no alteran el efecto cardioprotector de los estrógenos. Fármacos 2009, Edición Especial 33
Los derivados de la 19 nortestosterona, como noretindrona y levonorgestrel, tienen impacto negativo sobre los cambios benéficos inducidos por los estrógenos, en los lípidos plasmáticos (11). La tibolona es un esteroide sintético, derivado de la 19 nor-testosterona, que actúa como una prehormona. Una vez que se metaboliza en el cuerpo produce 3 isómeros: el alfa hidroxi-tibolona y el 3 beta hidroxi-tibolona, son ambos de acción estrogénica; el tercer isómero el el delta 4 que tiene acciones progestagénica y androgénica al mismo tiempo. Los síntomas vasomotores y la atrofia vaginal son corregidos por los isómeros estrogénicos. La disminución de la líbido y las alteraciones del estado de ánimo son controladas por la acción androgénica (12) El desogestrel, el gestodeno y el norgestimato aumentan los niveles de HDL, disminuyen LDL y aumentan triglicéridos pero en niveles aceptables. Las progestinas androgénicas como el norgestrel y el acetato de noretisterona tienen más efectos negativos sobre el perfil de lípidos. (13) La relativamente nueva progestina, drospirenona, un análogo de espironolactona no es solo un receptor específico de progesterona sino, que además tiene propiedades antiandrogénicas y antimineralcorticoides; por la primera propiedad evita hirsutismo, acné y seborrea. Por la segunda, evita retención de líquido, aumento de peso y previene hipertensión (13). Conclusiones: Las progestinas son moléculas que ejercen efectos directos sobre la biología, histología, y fisiología del endometrio, y son esenciales para su control fisiológico mientras hay exposición a estrógenos. Las variaciones del efecto son dependientes de su origen, de su estructura, de su interacción con otros receptores diferentes al de progesterona, de las vías de administración, metabolización y potencia del fármaco. Su efecto protector del cáncer de endometrio es común a todas las progestinas pero en su uso clínico deben considerarse todos sus demás efectos, y la selección final debe ser individualizada. Bibliografía 1. Wentz WB. Gunecol Oncol 1974;2:362-7 2. Sherman IA eta al. AMJ Obstet Gynecol 1987; 156: 1313-22 3. FZ Stanczyk. Treatment of the Postmenopausal Woman. 2 nd Ed. Lippincoat W&N. Chap.12: 105-124 4. Bianchi M Clasificación y Acción de las Progestinas. Bolet. Soc. Cile. de Climat. Vol. 9 No. 3 2004: X. 5. Stampfer MD, Codtz WC, 1991. Postmenopausal Estrogen Therapy and Cardiovascular Disease. Ten years follow up from the Nurses Health Study. N Engl J Med. 325:756-762 6. Rossow JE et al; WHI Investigators, 2002. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: Principal results from the WHI randomized controlled trial. JAMA 288: 321-333 7. WHI Steering Committee. Efects of conjugated equine estrogens in postmenopausal women with hysterectomy: The WHI randomized control trial. JAMA 2004. 291: 1701-1712 8. Osorio E. Rol de las Progestinas en Endometrio. Bol.Soc. Chilena de Climat. Vol. 9 No. 3 2004 X. 9. Schidler E et al. Maturitas 2003. Tabla No.1 10. Harman SM et al. KEEPS Study. Climacteric 2005; 8: 3-12 11. Brantes S. Rol de las progestinas. Bol Soc. Chil. De Climat Vol 9 No. 3: 2004:X 12. Lobo RA. Treatment of the Postmenopausal Woman 2nd Ed Lippincoct Chap 12: 105-124 13. Menopausia Oct 2002 Vol 4 Nov. 4 Diferencias entre Progestinas. M.F. Río de la Loza. Oct. 2002 Vol 4 No. 4 Nov. 4: 3-9 Fármacos 2009, Edición Especial 34