11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/565, A61K 31/ Inventor/es: Gast, Michael, Jay. 74 Agente: Curell Suñol, Marcelino

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/6, A61K 31/66 A61K 31/67, A61K 31/7 A61P 1/18 // (A61K 31/7, A61K 31:6 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud: Fecha de presentación: Número de presentación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Método anticonceptivo oral de dos fases y kit que comprende una combinación de una progestina y un estrógeno. Prioridad: US Titular/es: Wyeth Five Giralda Farms Madison, New Jersey , US 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Gast, Michael, Jay 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Curell Suñol, Marcelino ES 2 22 T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 ES 2 22 T3 DESCRIPCIÓN Método anticonceptivo oral de dos fases y kit que comprende una combinación de un progestina y un estrógeno Antecedentes de la invención La inmensa mayoría de los anticonceptivos orales consisten en una combinación de un progestágeno y un estrógeno que se administran a la vez durante 21 días, seguido por un intervalo de 7 días sin píldoras o por la administración de un placebo durante 7 días en cada ciclo de 28 días. Las características más importantes de un producto anticonceptivo oral satisfactorio son: anticoncepción eficaz, buen control del ciclo (ausencia de oligometrorragia y de hemorragia intermenstrual, y aparición de hemorragia por deprivación), y efectos secundarios mínimos. Los anticonceptivos orales combinados han actuado tradicionalmente por supresión de las gonadotropinas. Además, parece ser que el componente progestágeno es el principal responsable de la eficacia anticonceptiva, por medio de la inhibición de la ovulación, y de otros efectos periféricos que incluyen cambios en la mucosidad cervicouterina (que aumenta la dificultad de la entrada del esperma en el útero) y en el endometrio (que reduce la probabilidad de implantación). El componente estrogénico intensifica el efecto anovulatorio del progestágeno y es también importante para el mantenimiento del control del ciclo. Desde la introducción de los anticonceptivos orales (ACOs) hace un cuarto de siglo, la investigación se ha encaminado hacia el desarrollo de preparaciones que reducen al mínimo los posibles efectos secundarios, manteniendo al mismo tiempo la eficacia y las pautas menstruales normales. Los ACOs de primera generación contenían más progestágeno y estrógeno del necesario para prevenir la concepción. Estas preparaciones con dosis elevadas se asociaron a cambios hemodinámicos y metabólicos adversos, a problemas clínicos y a efectos secundarios. En 1978, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomendó que el centro de atención de las investigaciones sobre ACO se dirigiese al desarrollo de productos que contuviesen los mínimos niveles posibles de dosis de estrógeno y progestágeno. Las primeras reducciones en el contenido de esteroides en una píldora combinada se centraron en el estrógeno, ya que se creía que estaba más relacionado que el progestágeno con los efectos secundarios más graves. Después se redujo el contenido de progestágeno, al acumularse indicios de que la disminución en la ingesta de progestágeno podría disminuir el riesgo de complicaciones cardiovasculares tales como apoplejía y cardiopatía isquémica. [Kay CR, Am J Obstet Gynecol 142:762 (1982)]. Sin embargo, estos indicios no eran tan claros como aquellos que implicaban el estrógeno en trastornos tromboembólicos. [Inman WHW, Br Med J 2:3 (1970); Stolley PD, Am J Epidemiol 2:197 (197)]. También se reconoció la necesidad de un equilibrio entre estrógenos y progestágenos, para reducir al mínimo los efectos adversos en el metabolismo de carbohidratos y en los niveles de lípidos y lipoproteínas. [Bradley DD, N Engl J Med 299:17 (1978); Wynn V, Lancet 1:4 (1979)]. Los investigadores comprobaron después que la acción sinérgica entre progestágeno y estrógeno, en una relación equilibrada, inhibía satisfactoriamente la ovulación a bajos niveles de ambos componentes. La investigación sobre progestágenos de baja dosis experimentó un avance significativo con el desarrollo del norgestrel (Ng) y del levonorgestrel (LNg). El levonorgestrel es el componente biológicamente activo del norgestrel racémico. Se trata de un potente progestágeno, que no tiene actividad estrogénica intrínseca, es antiestrogéncio y presenta una buena actividad biológica. Los efectos anticonceptivos del levonorgestrel se manifiestan a través del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal-órgano diana. El etinilestradiol (EE) es el estrógeno más frecuentemente empleado en los ACOs combinados. Para intentar cumplir el objetivo de la OMS, la dosis de EE en formulaciones de ACO comercializadas se ha reducido a ritmo constante a partir de la dosis presente en los primeros ACOs. La mortalidad tromboembólica disminuyó cuando se redujo la cantidad de estrógeno sintético en formulaciones de ACO desde 0 µg a 0 µg. Posteriormente se notificó una reducción significativa de los infartos de miocardio mortales en mujeres que utilizaban ACOs con µg de EE, en vez de 0 µg de EE. [Meade TW, Br Med J 280:117 (1980)]. En consonancia con el objetivo de reducir la dosis total de esteroides, manteniendo al mismo tiempo la eficacia anticonceptiva y un buen control del ciclo, y reduciendo al mínimo los efectos secundarios, se han desarrollado numerosas pautas posológicas en las que la combinación de progestágeno/estrógeno se administra bien en forma de combinación a dosis fijas (monofásicas) o en forma de pautas bifásicas o trifásicas en las que la dosis de la combinación se varía una vez o dos veces durante el ciclo menstrual. En estas pautas, la combinación de progestágeno/estrógeno se administra típicamente durante 21 días, seguido bien por un período de 7 días sin píldoras o bien por la administración de un placebo no anticonceptivo (o un aporte complementario de hierro) durante 7 días. En estas pautas se utilizan típicamente 3-cetodesogestrel (3-KDSG), desogestrel (DSG), levonorgestrel (LNg), gestodeno (GTD), norgestrel (NG) y noretindrona (NE) como progestágeno, mientras que etinilestradiol (EE); 17β-estradiol y mestranol son típicamente los componentes estrogénicos. Otros progestágenos utilizados menos frecuentemente incluyen drospirenona (DRSP) y dienogest (DGST). Un producto anticonceptivo oral que contiene una combinación de 3 mg de DGST y µg de EE para una administración de 21 días por ciclo está comercializado en Alemania. A continuación se proporcionan varios ejemplos de intentos de reducir la dosis total de esteroides. 2

3 ES 2 22 T Spona (publicación PCT WO 9/17194) describe pautas anticonceptivas que consisten en la administración de una combinación de un progestágeno (0-7 µg de GTD, 7-12 µg de LNg, - µg de DSG, - µg de 3- KDSG, 0-0 µg de DRSP, 0-0 µg de acetato de ciproterona, 0-0 µg de norgestimato o > - 70 µg de noretisterona) y un estrógeno (1 - µg de EE o 2-6 mg de 17β- estradiol) durante días por ciclo. Lachnit-Fixson (patente U.S. nº ) describe pautas bifásicas de progestágeno/estrógeno combinados, en las que se administra una combinación de 0-12 µg de LNg y 2-3 µg de EE durante -12 días en la primera fase y 0- µg de LNg y -0 µg de EE durante -12 días en la segunda fase. Se administra placebo durante -7 días tras la pauta de administración de anticonceptivos esteroides. Oettel (EP A1) describe anticonceptivos combinados que contienen una combinación de tres componentes: un estrógeno biogénico (estradiol, estrona o estriol), un estrógeno sintético (EE o mestranol) y un progestágeno (LNg, desogestrel, progesterona, acetato de noretisterona, DGST, acetato de clormadinona, gestodeno o acetato de ciproterona). En una realización, la combinación se administra durante 21 días, seguido por la administración de placebo (o un período sin píldoras) o de un estrógeno en los días del ciclo. Oettel (EP A2) describe una pauta anticonceptiva de tres fases, en la que la primera fase consiste en la administración durante 3-4 días de una composición que contiene por lo menos un estrógeno biogénico; la segunda fase consiste en la administración durante -22 días de por lo menos un estrógeno biogénico y por lo menos un progestágeno (progesterona, DGST, desogestrel, 3-KDSG, GTD, LNg, norgestimato, nortetisterona, acetato de noretisterona, deshidrogestrona, acetato de clormadinona, acetato de ciproterona, acetato de medroxiprogesterona o acetato de megestrol); y la tercera fase consiste en la administración durante 3-4 días de una composición que contiene por lo menos un estrógeno biogénico. Lachnit (publicación PCT WO 9/267) describe pautas de conexión que consisten en la administración de una combinación de progestágeno/estrógeno (0 12 µg de LNg y - µg de EE) durante los primeros días del ciclo menstrual, seguido por la administración de un estrógeno (2 - µg de EE) durante 4- días, para obtener una administración total de por lo menos 28 días por ciclo. Se describe la utilización de 0-0 µg de drospirenona y - µg de EE como la combinación de progestágeno/estrógeno durante días. Lachnit describe también una pauta trifásica con intervalo de conexión (4-9 días, 4-9 días, 9-13 días, y 28 días para las tres fases y para la fase con estrógeno, respectivamente) en la que se administra una combinación de 0 µg de LNg y µg de EE en la primera fase, una combinación de 7 µg de LNg y 2µg de EE en la segunda fase, una combinación de 0 µg de LNg y µg de EE en la tercera fase, y µg de EE en la fase con estrógeno. Otros progestágenos descritos incluyen GTD, DSG, 3-KDSG, DRSP, acetato de ciproterona, norgestimato y noretisterona. Upton (memoria de patente EP 23.7 B1) describe la utilización de combinaciones de dosis bajas de progestágeno/estrógeno para la hormonoterapia sustitutiva combinada y la anticoncepción en mujeres climatéricas. Las mujeres climatéricas se definen en Upton como mujeres premenopáusicas de alrededor de años, cuyos niveles hormonales están disminuyendo. La mujer climatérica sigue ovulando (aunque puede tener ovulación irregular), pero también presenta muchos de los síntomas de las mujeres menopáusicas hipoestrogénicas, tales como insomnio, sofocos e irritabilidad. Upton describe la administración de una pauta monofásica de días con progestágeno/estrógeno, seguido por un intervalo sin píldoras, o con placebo, de 2- días; siendo preferida la administración de progestágeno/estrógeno durante 24 días, seguido por un intervalo de 4 días sin píldoras o con placebo. Upton describe la utilización de un progestágeno seleccionado a partir de 2-0 µg de LNg, - 70 µg de GTD, 2-0 µg de DSG, 2-0 µg de 3- KDSG y 8 - µg de NE, en combinación con un estrógeno seleccionado a partir de µg de 17β-estradiol, 8 - µg de EE y 1 - µg de mestranol. Sobre la base de sus potencias relativas, Upton afirma que una dosis de 7 µg de LNg es equivalente a 3 µg de GTD, 7 µg de 3-KDSG o DSG, y µg de NE, y que una dosis de 00 µg de 17β-estradiol es equivalente a una dosis de 1 µg de EE y µg de mestranol. Upton describe asimismo cómo el LNg puede sustituirse por NG, pero doblando la dosis. Sartoretto (Clinica e Terapeutica 3: 399 (1974)) describe una pauta anticonceptiva monofásica que consiste en la administración de una combinación de 0 µg de LNg y µg de EE durante 21 días. Lachnit-Fixson (patente U.S. nº ) describe pautas trifásicas de 21 días con progestágeno/estrógeno, en las que se administra una combinación de -90 µg de LNg y -0 µg de EE durante 4-6 días en la primera fase, 0-12 µg de LNg y -0 µg de EE durante 4-6 días en la segunda fase, y 0- µg de LNg y 2-0 µg de EE durante 9-11 días en la tercera fase. Es preferible que las fases primera, segunda y tercera duren 6, y días, respectivamente. Bennick (patente U.S. nº ) describe pautas trifásicas que consisten en la administración de una combinación de progestágeno/estrógeno en una fase de 6-8 días, una segunda fase de 6-8 días y una tercera fase de 6-8 días, siendo preferible que cada una de las tres fases con anticonceptivos esteroides dure 7 días. Bennick describe una primera fase con anticonceptivos esteroides que consiste en un progestágeno en una dosis diaria equivalente a 7 - µg de DSG y un estrógeno en una dosis diaria equivalente a - 2 µg de EE; la segunda fase con anticonceptivos esteroides consiste en un progestágeno en una dosis diaria equivalente a 7-12 µg de DSG y un estrógeno en una dosis diaria equivalente a µg de EE; y la tercera fase con anticonceptivos esteroides consiste en un progestágeno en una dosis diaria equivalente a 7-0 µg de DSG y un estrógeno en una dosis diaria equivalente a µg de EE. Se administra placebo durante 7 días tras el período de 21-días con esteroides anticonceptivos. Bennick describe cómo el progestágeno puede ser 3-KDSG, DSG, LNg o GTD. 3

4 ES 2 22 T Bergink (patente U.S. nº.262.8) describe una pauta trifásica combinada de 24 días en la que la primera fase de 7-9 días consiste en la administración de un progestágeno en una dosis diaria equivalente a 0 µg de DSG y un estrógeno en una dosis diaria equivalente a 2 µg de EE, la segunda fase de 7-9 días consiste en la administración de un progestágeno en una dosis diaria equivalente a 12 µg de DSG y un estrógeno en una dosis diaria equivalente a µg de EE, y la tercera fase de 7-9 días consiste en la administración de un progestágeno en una dosis diaria equivalente a 0 µg de DSG y un estrógeno en una dosis diaria equivalente a µg de EE. Es preferible que cada una de las tres fases dure 8 días. Tras la administración de esteroides anticonceptivos durante 24 días, puede administrarse un placebo durante 4 días, el intervalo de 4 días puede ser sin píldoras, o puede administrarse un progestágeno a una dosis equivalente a 2-3 µg de DSG. Boissonneault (patente U.S. nº ) describe combinaciones trifásicas de progestágeno/estrógeno en las que la cantidad del componente estrogénico se aumenta de forma escalonada durante tres fases. Las combinaciones de esteroides anticonceptivos se administran durante 4-7 días en la primera fase (siendo preferidos días); durante -8 días en la segunda fase (siendo preferidos 7 días); y durante 7-12 días en la tercera fase (siendo preferidos 9 días). Tras la administración durante 21 días de la combinación de esteroides anticonceptivos, se administra placebo durante 7 días. En las tres fases se utilizan 0,-1, mg de acetato de noretindrona como progestágeno, siendo preferido 1 mg. Se utilizan - µg de EE en la primera fase, - µg en la segunda y -0 µg en la tercera fase. Pasquale (patente U.S. nº ) describe pautas anticonceptivas con una combinación de progestágeno/ estrógeno que contiene 0, a 1 mg de progestágeno y un estrógeno a una dosis equivalente a - µg de EE. Se describen NE, LNg, oxima de D-17β-acetoxi-13β-etil-17α-etinil-gon-4-en-3-ona y éster de 19-nor-17-hidroxiprogesterona como progestágenos, siendo preferida la NE. Las pautas descritas específicamente incluyen una pauta monofásica (2 días con placebo, días con µg de EE y 21 días con una combinación de 00 µg de NE y 3 µg de EE); una pauta monofásica (2 días con placebo, días con µg de EE y 21 días con una combinación de 00 µg de NE y 3 µg de EE); y una pauta trifásica (2 días con placebo; días con - µg de EE; 7 días con una combinación de 00 µg de NE y 3 µg de EE; 7 días con una combinación de 70 µg de NE y 3 µg de EE; y 7 días con una combinación de 1 mg de NE y 3 µg de EE). Pasquale (Patente U.S ) describe pautas trifásicas con una combinación de progestágeno/estrógeno en las que se administra esteroide anticonceptivo durante 21 días. Las combinaciones de esteroides anticonceptivos se administran durante -8 días en la primera fase (siendo preferidos 7 días); durante 7-11 días en la segunda fase (siendo preferidos 7 días); y durante 3-7 días en la tercera fase (siendo preferidos 7 días). En las tres fases, se administra un estrógeno en una dosis diaria equivalente a -0 µg de EE en combinación con un progestágeno que tiene una dosis diaria equivalente a 6-70 µg de NE en la primera fase, 0,2-1,0 mg de NE en la segunda fase, y 0,3-2,0 mg de NE en la tercera fase. Una pauta trifásica específica describe la administración de 3 µg de EE en cada una de las tres fases de 7 días, en combinación con 0, mg, 0,7 mg y 1,0 mg en las fases primera, segunda y tercera, respectivamente. Una segunda pauta trifásica específica describe la administración de 3 µg de EE en cada una de las tres fases de 7 días, en combinación con 0 µg, 7 µg y 0 µg en las fases primera, segunda y tercera, respectivamente. Una tercera pauta trifásica específica describe la administración de 3 µg de EE en cada una de las tres fases de 7 días, en combinación con 2 µg, 3 µg y 0 µg en las fases primera, segunda y tercera, respectivamente. Lachnit-Fixson (patente U.S. nº ) describe pautas trifásicas de 21 días con progestágeno/estrógeno combinados, en las que se administra una combinación de -70 µg de GTD y -3 µg de EE durante 4-6 días en la primera fase; 0-0 µg de GTD y -0 µg de EE durante 4-6 días en la segunda fase; y 80-1 µg de GTD y -0 µg de EE durante 9-11 días en la tercera fase. Se administra placebo durante 7 días, después de la pauta de 21 días con anticonceptivos esteroides. Pasquale (patente U.S. nº ) describe pautas trifásicas de 21 días con una combinación de progestágeno/ estrógeno, en las que se administra una dosis de -0 µg de EE en las tres fases, en combinación con una dosis diaria anticonceptiva eficaz de progestágeno en la primera fase, 1,-2 veces dicha dosis de progestágeno en la segunda fase, y 2-2, veces la dosis de progestágeno de la primera fase en la tercera fase. Cada una de las tres fases dura 7 días. Una pauta específica describe -0 µg de EE en combinación con 00 µg de LNg, 70 µg de LNg y 1 mg de LNg durante cada una de las fases de tres 7 días, respectivamente. Edgren (patente U.S. nº ) describe pautas trifásicas de 21 días con una combinación de progestágeno/ estrógeno, en las que se administra una dosis de - µg de EE (u otro estrógeno en una dosis equivalente) en las tres fases, en combinación con 0,3-0,8 mg de NE (u otro progestágeno en una dosis equivalente) durante -8 días en la primera fase, dos veces la dosis de NE durante 7-11 días en la segunda fase, y siendo la dosis de NE la misma que en la primera fase durante 3-7 días en la tercera fase. Es preferible que cada una de las tres fases sea de 7 días. Se administra placebo durante 6-8 días tras la administración de la combinación de esteroides anticonceptivos. Una pauta específica describe una primera fase de 7 días con 0, mg de NE en combinación con 3 µg de EE, una segunda fase de 7 días con 1,0 mg de NE en combinación con 3 µg de EE y una tercera fase de 7 días con 0, mg de NE en combinación con 3 µg de EE. Moore (DE Al) describe pautas trifásicas de conexión, que consisten en la administración de una combinación de - 0 µg de LNg y - µg de EE en los días 1-7 del ciclo menstrual; de 0-7 µg de LNg y - µg de EE en los días 8-14 del ciclo menstrual; de 7-12 µg de LNg y - µg de EE en los días 1-21 del ciclo menstrual; y - µg de EE en los días del ciclo menstrual. 4

5 ES 2 22 T3 Erlich (patente alemana DE C1 y patente U.S. nº ) describe pautas anticonceptivas secuenciales que consisten en la administración de un estrógeno que provoca una alteración en la estimulación de los folículos, seguido por la administración de una combinación de un progestágeno/estrógeno en una dosis por lo menos adecuada para inhibir la ovulación. La pauta se administra durante un total de 28 días por ciclo. Es preferible que el estrógeno se administre durante -14 días por ciclo y que la combinación de progestágeno/estrógeno se administre durante días por ciclo, de modo que la administración total sea de 28 días por ciclo. Las pautas específicas incluyen (a) 4 mg de estradiol durante 7 días, seguido por 21 días con la combinación de 1 mg de acetato de noretisterona y 4 mg de estradiol; (b) 2 mg de valerato de estradiol durante 7 días, seguido por 21 días con la combinación de 2 mg de acetato de clormadinona y 4 mg de valerato de estradiol; y (c) µg de EE seguido por 18 días con la combinación de µg de LNg y µg de EE. La pauta (c) de Erlich proporciona una carga esteroide total de 2,7 mg de LNg y µg de EE por cada ciclo de 28 días. Descripción de la invención La presente invención proporciona una pauta posológica anticonceptiva oral bifásica con una combinación de progestágeno/estrógeno para mujeres en edad fértil, que proporciona una anticoncepción eficaz, buen control del ciclo y mínimos efectos secundarios, reduciendo considerablemente, al mismo tiempo, el esteroide anticonceptivo total administrado (particularmente el componente estrogénico) por cada ciclo de 28 días. Para conseguir la reducción sustancial del esteroide anticonceptivo total administrado por ciclo, la combinación de progestágeno/estrógeno de baja dosis se administra durante 23-2-días por ciclo según una pauta bifásica que se describe más adelante. La administración de la combinación anticonceptiva de progestágeno/estrógeno comienza en el primer día de la menstruación (día 1) y continúa durante 23-2 días consecutivos. Después del período de administración de 23-2 días, puede suministrarse un placebo no anticonceptivo (exento de progestágenos y estrógenos) durante 3- días, de modo que el período total de administración por ciclo sea 28 días por ciclo, para ayudar al cumplimiento de la pauta posológica anticonceptiva deseada. Alternativamente, el intervalo de 3- días puede estar exento de píldoras. Más en particular, la presente invención proporciona un método anticonceptivo que comprende administrar por vía oral, a una mujer en edad fértil, durante 23-2 días consecutivos, una combinación de primera fase de un progestágeno en una dosis diaria seleccionada a partir del grupo formado por -00 µg de trimegestona y µg - 4 mg de dienogest, y un estrógeno en una dosis diaria equivalente en actividad estrogénica a - µg de etinilestradiol durante 9-13 días, comenzando en el día 1 del ciclo menstrual, en la que se administra la misma dosis de la combinación de progestágeno y estrógeno en cada uno de los 9-13 días, y una combinación de segunda fase de un progestágeno en una dosis diaria de -00 µg de trimegestona y µg - 4 mg de dienogest, y un estrógeno en una dosis diaria equivalente en actividad estrogénica a - µg de etinilestradiol, durante 11-1 días, comenzando en el día inmediatamente siguiente al último día de administración de la combinación de la primera fase, con la condición de que la dosis diaria de progestágeno en la segunda fase es mayor que la dosis diaria de progestágeno de la primera fase, y que la dosis diaria de estrógeno de la segunda fase es mayor que, o igual a, la dosis diaria de estrógeno de la primera fase. Tras el período de 23-2 días, puede administrarse un placebo no anticonceptivo, que puede contener un suplemento complementario de hierro, tal como 7 mg de fumarato ferroso, durante 3- días (hasta el día 28 del ciclo menstrual) o bien los 3- días posteriores a la administración de la combinación anticonceptiva pueden estar exentos de píldoras. Es preferible que la administración total de la combinación de progestágeno/estrógeno sea de 24 días. Las pautas preferidas incluyen aquellas en las que la primera fase es de días y la segunda fase es de 14 días; y aquellas en las que las fases primera y segunda son de 12 días cada una. Es más preferible que la primera fase sea de días y la segunda fase sea de 14 días. Las dosis preferidas de trimegestona son 0-12 µg y 7- µg cuando se administran como el progestágeno en las fases primera y segunda, respectivamente. Las dosis preferidas de dienogest son 0 µg - 1 mg y 800 µg - 2 mg cuando se administran como el progestágeno en las fases primera y segunda, respectivamente. Los estrógenos preferidos incluyen, pero no se limitan a, etinilestradiol; 17β-estradiol; estrógenos conjugados, USP; estrona o una sal de la misma; y mestranol; siendo más preferido el etinilestradiol. Las sales de estrona preferidas incluyen, pero no se limitan a, sal de sodio y de piperato. Cuando se utilizan estrógenos conjugados, USP, como estrógeno, se prefiere que la dosis diaria sea 0,3- mg, siendo una dosis diaria de 1,2 mg de estrógenos conjugados, USP, equivalente a una dosis diaria de 1 µg de etinilestradiol. Las siguientes dosis diarias de una combinación de trimegestona y etinilestradiol son preferidas para la anticoncepción cuando se administran según una pauta bifásica durante 24 días consecutivos, comenzando en el primer día de la menstruación, durando la primera fase días y la segunda fase 14 días. De las pautas presentadas más adelante, la Pauta B es más preferida. 6

6 ES 2 22 T3 Dosis diarias preferidas Días 1- del ciclo Días del ciclo 1 Pauta Trimegestona Etinilestradiol Trimegestona Etinilestradiol A 12 µg µg µg 1 µg B 7 µg µg 12 µg 1 µg C 0 µg µg 7 µg 1 µg Las siguientes dosis diarias de una combinación de dienogest y etinilestradiol son preferidas para la anticoncepción cuando se administran según una pauta bifásica durante 24 días consecutivos, comenzando en el primer día de la menstruación, durando la primera fase días y la segunda fase 14 días. De las pautas presentadas más adelante, la Pauta B es más preferida. Días 1- del ciclo Dosis diarias preferidas Días del ciclo Pauta Trimegestona Etinilestradiol Trimegestona Etinilestradiol 2 A 1 mg µg 2 mg 1 µg B 00 µg µg 1 mg 1 µg C 0 µg µg 800 µg 1 µg 3 Es preferible que la combinación anticonceptiva de progestágeno/estrógeno se administre en forma de dosis unitaria, es decir, comprimido o píldora, proporcionando cada unidad la dosis diaria completa. Es preferible que el progestágeno y el estrógeno estén mezclados entre sí en la misma dosis unitaria. Dichas unidades de dosificación pueden prepararse por métodos convencionales bien conocidos por los expertos en la materia. En cada unidad de dosificación, el progestágeno y estrógeno activos en anticoncepción se combinan con excipientes, vehículos, portadores aceptables desde el punto de vista farmacéutico y colorantes. Por ejemplo, a continuación se ilustra una composición aceptable de una combinación anticonceptiva de progestágeno/estrógeno de la presente invención. Ejemplo 1 Trimegestona, 12 µg Etinilestradiol, µg Celulosa microcristalina 4 Lactosa, NF, secada por pulverización Poliacrilina de potasio, NF 0 Estearato de magnesio Rosa Opadry Polietilenglicol, 0, en escamas Agua purificada, USP Cera E (Farmacia) 6 La presente invención también proporciona un kit anticonceptivo adaptado para la administración diaria oral, que comprende: 9-13 unidades de dosificación de la primera fase, conteniendo cada una de ellas una combinación de un progestágeno en una dosis diaria seleccionada a partir del grupo formado por -00 µg de trimegestona y µg - 4 mg de dienogest, y un estrógeno en una dosis diaria equivalente en actividad estrogénica a - µg de etinilestradiol; con la condición de que cada una de las unidades de dosificación contiene la misma dosis de progestágeno y estrógeno; y 11-1 unidades de dosificación de la segunda fase, conteniendo cada una de ellas una combinación de un progestágeno en una dosis diaria seleccionada a partir del grupo formado por -00 µg de trimegestona y µg - 4 mg de 6

7 ES 2 22 T3 1 dienogest, y un estrógeno en una dosis diaria equivalente en actividad estrogénica a - µg de etinilestradiol, con la condición de que cada una de las unidades de dosificación contiene la misma dosis de progestágeno y estrógeno, y con la condición adicional de que la dosis de progestágeno en cada unidad de dosificación de la segunda fase es mayor que la dosis de progestágeno en cada unidad de dosificación de la primera fase, y de que la dosis de estrógeno en cada unidad de dosificación de la segunda fase es mayor que, o igual a, la dosis de estrógeno en cada unidad de dosificación de la primera fase, de modo que el número total de unidades de dosificación en el kit es La dosis diaria del progestágeno en las unidades de dosificación de la segunda fase es mayor que la dosis diaria de las unidades de dosificación de la primera fase, y la dosis diaria del estrógeno en las unidades de dosificación de la segunda fase es mayor que, o igual a, la dosis diaria de estrógeno en las unidades de dosificación de la primera fase. En otra realización, el kit anticonceptivo contiene 28 unidades de dosificación diarias, siendo 4 de ellas un placebo no anticonceptivo, que pueden contener un aporte complementario de hierro, tal como 7 mg de fumarato ferroso. La presentación de la dosis diaria se hace preferiblemente en un envase en blister o en un dosificador de comprimidos en forma de disco numerado. Los progestágenos y estrógenos específicamente preferidos y las dosis específicamente preferidas de cada unidad de dosificación combinada se han descrito anteriormente

8 ES 2 22 T3 REIVINDICACIONES 1 1. Método anticonceptivo que comprende administrar por vía oral, a una mujer en edad fértil, durante 23-2 días consecutivos: una combinación de primera fase de un progestágeno en una dosis diaria seleccionada a partir de -00 g de trimegestona y µg - 4 mg de dienogest, y un estrógeno en una dosis diaria equivalente en actividad estrogénica a - µg de etinilestradiol durante 9-13 días, comenzando en el día 1 del ciclo menstrual, en la que se administra la misma dosis de la combinación de progestágeno y estrógeno en cada uno de los 9-13 días, y una combinación de segunda fase de un progestágeno en una dosis diaria seleccionada a partir de - µg de trimegestona y µg - 4 mg de dienogest, y un estrógeno en una dosis diaria equivalente en actividad estrogénica a - µg de etinilestradiol, durante 11-1 días, comenzando en el día inmediatamente siguiente al último día de administración de la combinación de la primera fase, en la que se administra la misma dosis de la combinación de progestágeno y estrógeno en cada uno de los 11-1 días, con la condición de que la dosis diaria de progestágeno en la segunda fase es mayor que la dosis diaria de progestágeno de la primera fase, y que la dosis diaria de estrógeno de la segunda fase es mayor que, o igual a, la dosis diaria de estrógeno de la primera fase. 2. Método según la reivindicación 1, en el que el estrógeno se selecciona a partir de etinilestradiol; 17β-estradiol; estrógenos conjugados, USP; estrona o una sal de la misma; y mestranol. 3. Método según la reivindicación 2, en el que el estrógeno es etinilestradiol Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la dosis diaria de progestágeno de la primera fase se selecciona a partir de 0-12 µg de trimegestona, 0 µg - 1 mg de dienogest, y la dosis diaria de progestágeno de la segunda fase se selecciona a partir de 7- µg de trimegestona y 800 µg - 2 mg de dienogest.. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el número total de días de administración de la combinación de la primera fase más la combinación de la segunda fase es Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la combinación de la primera fase se administra durante días y la combinación de la segunda fase se administra durante 14 días. 7. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a, en el que la combinación de la primera fase se administra durante 12 días y la combinación de la segunda fase se administra durante 12 días. 8. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la dosis diaria de trimegestona administrada en la combinación de la primera fase es 7 µg, la dosis diaria de trimegestona administrada en la combinación de la segunda fase es 12 µg, la dosis diaria de etinilestradiol administrada en la combinación de la primera fase es µg, y la dosis diaria de etinilestradiol administrada en la combinación de la segunda fase es 1 µg. 9. Método según la reivindicación 3, en el que la dosis diaria de dienogest administrada en la combinación de la primera fase es 00 µg, la dosis diaria de dienogest administrada en la combinación de la segunda fase es 1 mg, la dosis diaria de etinilestradiol administrada en la combinación de la primera fase es µg, y la dosis diaria de etinilestradiol administrada en la combinación de la segunda fase es 1 µg.. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende, además, administrar un placebo no anticonceptivo durante 3- días consecutivos, comenzando en el día inmediatamente posterior al último día de administración de la combinación de la segunda fase, de modo que el número total de días de administración de la combinación de la primera fase más la combinación de la segunda fase más el placebo no anticonceptivo es igual a 28 días. 11. Método según la reivindicación, en el que el placebo no anticonceptivo contiene un aporte complementario de hierro. 12. Kit anticonceptivo bifásico adaptado para la administración diaria oral, que comprende: 9-13 unidades de dosificación de la primera fase, conteniendo cada una de ellas una combinación de un progestágeno a una dosis diaria seleccionada a partir de - 00 µg de trimegestona y µg - 4 mg de dienogest, y un estrógeno a una dosis diaria equivalente en actividad estrogénica a - µg de etinilestradiol, con la condición de que cada una de las unidades de dosificación contenga la misma dosis de progestágeno y estrógeno; y 11-1 unidades de dosificación de la segunda fase, conteniendo cada una de ellas una combinación de un progestágeno en una dosis diaria seleccionada a partir de -00 µg de trimegestona y µg - 4 mg de dienogest, y un estrógeno a una dosis diaria equivalente en actividad estrogénica a - µg de etinilestradiol, con la condición de que cada una de las unidades de dosificación contenga la misma dosis de progestágeno y estrógeno, y con la condición adicional de que la dosis de progestágeno en cada unidad de dosificación de la segunda fase sea mayor que la dosis 8

9 ES 2 22 T3 de progestágeno en cada unidad de dosificación de la primera fase, y que la dosis del estrógeno en cada unidad de dosificación de la segunda fase sea mayor que, o igual a, la dosis de estrógeno en cada unidad de dosificación de la primera fase; de modo que el número total de unidades de dosificación en el kit es igual a Kit anticonceptivo adaptado para la administración diaria oral, que comprende: 9-13 unidades de dosificación de la primera fase, conteniendo cada una de ellas una combinación de un progestágeno a una dosis diaria seleccionada a partir de -00 µg de trimegestona y µg - 4 mg de dienogest, y un estrógeno a una dosis diaria equivalente en actividad estrogénica a - µg de etinilestradiol, con la condición de que cada una de las unidades de dosificación contenga la misma dosis de progestágeno y estrógeno; y 11-1 unidades de dosificación de la segunda fase, conteniendo cada una de ellas una combinación de un progestágeno en una dosis diaria seleccionada a partir de - 00 µg de trimegestona y µg - 4 mg de dienogest, y un estrógeno a una dosis diaria equivalente en actividad estrogénica a - µg de etinilestradiol, con la condición de que cada una de las unidades de dosificación contenga la misma dosis de progestágeno y estrógeno, y con la condición adicional de que la dosis de progestágeno en cada unidad de dosificación de la segunda fase sea mayor que la dosis de progestágeno en cada unidad de dosificación de la primera fase, y que la dosis del estrógeno en cada unidad de dosificación de la segunda fase sea mayor que, o igual a, la dosis de estrógeno en cada unidad de dosificación de la primera fase; y 3- unidades de dosificación, conteniendo cada una de ellas un placebo no anticonceptivo, de modo que el número total de unidades de dosificación en el kit es igual a Kit anticonceptivo según la reivindicación 12 ó 13, en el que el estrógeno de ambas fases se selecciona a partir de etinilestradiol, 17β-estradiol; estrógenos conjugados, USP; estrona o una sal de la misma; y mestranol. 1. Kit anticonceptivo según la reivindicación 12 ó 13, en el que el número total de unidades de dosificación es igual a Kit anticonceptivo según la reivindicación 1, en el que el número de unidades de dosificación de la primera fase es igual a y el número de unidades de dosificación de la segunda fase es igual a Kit anticonceptivo según la reivindicación 1, en el que el número de unidades de dosificación de la primera fase es igual a 12, y el número de unidades de dosificación de la segunda fase es igual a Kit anticonceptivo según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, en el que el placebo no anticonceptivo contiene un aporte complementario de hierro. 19. Kit anticonceptivo según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 18, en el que la dosis diaria de trimegestona administrada en la combinación de la primera fase es 7 µg, la dosis diaria de trimegestona administrada en la combinación de la segunda fase es 12 µg, la dosis diaria de etinilestradiol administrada en la combinación de la primera fase es µg, y la dosis diaria de etinilestradiol administrada en la combinación de la segunda fase es 1 µg.. Kit anticonceptivo según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 18, en el que la dosis diaria de dienogest administrada en la combinación de la primera fase es 00 µg, la dosis diaria de dienogest administrada en la combinación de la segunda fase es 1 mg, la dosis diaria de etinilestradiol administrada en la combinación de la primera fase es µg, y la dosis diaria de etinilestradiol administrada en la combinación de la segunda fase es 1 µg. 0 6 NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluida en la mencionada reserva. 9