11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 9/ Agente: Gil Vega, Víctor

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 9/00 A61K 47/ A61K 31/6 A61K 47/48 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación: Número de presentación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Procedimiento de preparación de una solución para pulverización nasal que contiene una o varias hormonas sexuales y una ciclodextrina. Prioridad: FR Titular/es: LES LABORATOIRES SERVIER 22, rue Garnier 920 Neuilly Sur Seine, FR 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Fonknechten, Gilles y Wuthrich, Patrick 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Gil Vega, Víctor ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 1 ES T3 2 DESCRIPCIÓN Procedimiento de preparación de una solución para pulverización nasal que contiene una o varias hormonas sexuales y una ciclodextrina. La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de una solución para pulverización nasal que contiene una o varias hormonas sexuales y una ciclodextrina. La administración por vía nasal de hormonas sexuales presenta numerosas ventajas en relación con otras vías de administración clásicamente utilizadas. Para la mujer, la carencia de estrógenos es responsable a corto plazo de trastornos climatéricos en el 70% de las mujeres, a más largo plazo de osteoporosis en el % de ellas y de un aumento del riesgo cardiovascular. El tratamiento sustitutivo de la menopausia sigue encontrando dificultades que solo se mejoraron en parte con las formas farmacéuticas actualmente disponibles. Los comprimidos que están ampliamente utilizados tienen la ventaja de la antigüedad y de la sencillez pero les falta flexibilidad en su dosificación para la adaptación posológica. Además, el fenómeno de primer paso intestinal y hepático es responsable de sus inconvenientes metabólicos. Los sistemas transdérmicos permiten evitar este fenómeno de primer paso pero presentan importantes inconvenientes tales como la mala tolerancia local, la variabilidad de las dosis despachadas y la difícil adaptación de las dosis. La vía nasal permite una administración de principio activo con objetivo sistémico al evitar el fenómeno del primer paso hepático y al permitir a la vez una adaptación cómoda de las dosis administradas por simple modificación del número de pulverizaciones. La patente EP describe una formulación destinada a la administración nasal para las mujeres, de hormonas sexuales tales como el 17-β-estradiol o la progesterona y que contiene una ciclodextrina. Sin embargo, el desarrollo de tal formulación implica que la preparación de una solución para pulverización nasal cumpla con las obligaciones industriales de tal manera que sean admisibles para el registro de un producto y permitan la obtención de mejores rendimientos, la fiabilidad, la reproductibilidad y la seguridad necesarias a cualquier procedimiento industrial. Por otra parte, la solución nasal tal y como se describe en la patente EP contiene, como es a menudo el caso, un agente conservador como el cloruro de benzalconio. Sin embargo, cuando se trata de un estudio de la eficacia antimicrobiana del cloruro de benzalconio en una formulación nasal que contiene el 17-β-estradiol y una ciclodextrina parcialmente metalada, se demostró que la eficacia antimicrobiana de este conservador no era suficiente. Por otra parte, ya que el cloruro de benzalconio puede conllevar reacciones alérgicas, era necesario preparar soluciones estériles sin conservador y respetar las obligaciones industriales citadas con anterioridad. Por último, las soluciones para la administración nasal de hormonas sexuales se deben de realizar con un solvente farmacológicamente aceptable y que no conlleve fenómenos de irritación de la mucosa nasal. En este caso, una solución acuosa con ph fisiológico es la mejor alternativa. Sin embargo, las hormonas son, en la mayoría de ellas, insolubles en el agua. La utilización de una ciclodextrina tal y como se describe en la patente EP permite solubilizar en medio acuoso estos compuestos lipófilos por formación de un complejo de inclusión. El problema que había que resolver entonces, era el procedimiento de preparación industrial de esta solución acuosa, lo que es el objeto de la presente invención. Más específicamente, este procedimiento se refiere a la preparación de una solución acuosa nasal que contiene una o varias hormonas sexuales y una ciclodextrina. Entre las hormonas sexuales utilizables en las composiciones farmacéuticas preparadas según el procedimiento de la invención, se puede citar a título no limitativo los estrógenos esteroideos naturales como el estradiol, la estrona y sus derivados, los estrógenos esteroideos de síntesis como el etinil-estradiol, los progestativos como la progesterona, los pregnanos derivados de la progesterona o de la 17-α-OH-progesterona como la didrogesterona, el acetato de clormadinona, la medrogesterona, el acetato de medroxi-progesterona, las norpregnanos como la demegestona, la promegestona, el acetato de nomegestrol o los derivados de la 19-nortestosterona como la noretisterona, el diacetato de etinodiol, el norgestrel, el levonorgestrel, el desogestrel, el gestodeno, o el norgestimato y por fin los andrógenos como la testosterona y sus derivados. Más específicamente, las composiciones farmacéuticas nasales preparadas según el procedimiento de la invención son las que contienen una ciclodextrina parcialmente metilada. Una composición preferida preparada según el procedimiento de la invención es una composición que contiene estradiol, una mezcla de estradiol / progestativo o un andrógeno y una ciclodextrina parcialmente metilada y de manera randomizada. Cuando la composición contiene un progestativo, el progestativo preferido es la nerotisterona (acetato). Teniendo en cuenta la insolubilidad de las hormonas en medio acuoso, el complejo de inclusión una o varias hormonas / ciclodextrina se puede preparar de manera clásica mediante disolución de la ciclodextrina y de la hormona o de las hormonas en medio etanol puro, lo que permite la solubilización de las hormonas y de esta manera la formación de un complejo de inclusión. El etanol se evapora entonces en vacío hacia los ºC y se obtiene la solución acuosa mediante adición de agua purificada al complejo así formado. Este procedimiento clásico no se puede contemplar ni se recomienda a nivel industrial. En efecto, necesita la evaporación a gran escala de etanol absoluto y su recuperación en vacío impone la utilización de material industrial antideflagrante, lo que, además del peligro que eso conlleva, aumenta considerablemente el coste industrial de la fabricación de la solución. Por otra parte la utilización de un solvente como el etanol impone una dosificación de solventes residuales, lo que es, claro esta, una limitación suplementaria en la fabricación. Este tipo de procedimiento clásico no resulta satisfactorio, y el solicitante ha buscado ultimar un procedimiento de preparación de esta solución para la administración nasal que ya no utilice solvente del tipo del etanol, lo que es el objeto de la presente invención. Más particularmente, este procedimiento se caracteriza porque la ciclodextrina se disuelve en agua purificada con una concentración comprendida entre 0 y 00 mg/ml. Se añaden entonces a esta solución la hormona o las hormonas al calentar la solu-

3 3 ES T3 4 ción a una temperatura comprendida entre y 90ºC. Se forma entonces el complejo de inclusión. Se añade entonces agua purificada hasta obtener la concentración final deseada de una o varias hormonas, bien sea de manera extemporánea, bien sea después de la liofilización de la solución anterior. A esta solución final se le añade eventualmente entonces cloruro sódico para obtener una solución fisiológica cuyo ph se puede ajustar para mimar el ph nasal. En este procedimiento de preparación, la ciclodextrina se disuelve en agua purificada con una concentración preferentemente comprendida entre 0 y 00 mg/ml. La hormona o las hormonas se añaden a continuación a esta solución de ciclodextrina a una temperatura preferentemente comprendida entre los 70 y los 90ºC. Este procedimiento presenta la ventaja esencial de obtener directamente una solución acuosa en la cual el complejo es estable y no se vuelve a disociar con el paso del tiempo. Esto se obtiene mediante ajuste de la concentración de la ciclodextrina en el agua y de la temperatura. En efecto, cuando esta solución se prepara a temperatura ambiente, la ciclodextrina se disuelve pero sea cual sea la concentración de la ciclodextrina en el agua, la adición de la hormona o de las hormonas conduce a una suspensión que no se solubiliza aún al cabo de varias horas de agitación: no hay pues formación del complejo. Cuando se intenta preparar la solución a una temperatura comprendida entre los y 90ºC, y cuando la ciclodextrina se disuelve en el agua purificada a una concentración inferior a 0 mg/ml, el complejo no se forma aún al cabo de varias horas de agitación. Para concentraciones de ciclodextrina comprendidas entre 0 mg/ml y 00 mg/ml, el complejo no se forma o se forma mal si la temperatura es inferior a los ºC. Los conocimientos derivados de estado del arte no permitían de ninguna manera, prever o imaginar este procedimiento de preparación, objeto de la presente invención. Las concentraciones relativas de ciclodextrina y de una o varias hormonas depende, claro esta, de la naturaleza de la ciclodextrina en sí y de la hormona o de las hormonas. Las metil-β-ciclodextrinas son las que mejor se adaptan a la solubilización de hormonas como el estradiol. A título de ejemplo, hace falta moles de hidroxi-propil-β-ciclodextrina para hacer un complejo de una mol de estradiol mientras que 2 moles de metil-β-ciclodextrina bastan para hacer un complejo de una mol de estradiol. Las ciclodextrinas preferidas según la invención son las ciclodextrinas parcialmente metiladas de manera randomizada. La ciclodextrina parcialmente metilada y randomizada es preferentemente la ciclodextrina cuyo grado medio de sustitución por grupos metilos es próximo a 1,7. Un modo de realización particular de la invención consiste pues a disolver una ciclodextrina parcialmente metilada de manera randomizada en agua purificada a una concentración próxima de los 0 mg/ml, y preferentemente entre 0 y 00 mg/ml, y añadir la cantidad necesaria de estradiol a una temperatura próxima a los 80ºC El complejo se forma entonces y la solución final se obtiene mediante adición de agua purificada hasta la obtención de la concentración de estradiol deseada para la formulación acuosa nasal. En un modo de realización particular, la concentración final de estradiol es igual a aproximadamente 2,14 mg/ml. Más particularmente la solución contiene cloruro sódico y su ph se ha ajustado a 6. Los ejemplos siguientes ilustran la invención pero no la limitan de ningún modo. Ejemplo 1 que contiene estradiol y una ciclodextrina parcialmente por los grupos metilos se aproxima a 1,7). La concentración final de estradiol debe ser igual a aproximadamente 2,14 mg/ml de solución. Compuestos para l de solución acuosa final: Estradiol hemihidrato ,86 g. RAMEB ,92 g. Preparación del complejo estradiol / RAMEB Se añade a un litro de agua purificada el RAMEB y el conjunto se agita hasta su completa disolución. El estradiol se añade entonces a esta solución y el conjunto se calienta a 80ºC y se agita hasta disolución completa. Se añaden a la solución obtenida en la fase A, 18 l de agua purificada. Se agita el conjunto unos minutos y a continuación se añaden 180 g de cloruro sódico a la solución anterior. Después de la disolución completa del cloruro sódico, el ph se ajusta a 6 y el volumen total de la solución se completa a l mediante adición de agua purificada. Con fines de esterilización, el conjunto se filtra sobre membrana de acetato de celulosa de 0,2 µm de porosidad. Ejemplo 2 que contiene estradiol, acetato de noretisterona y una ciclodextrina parcialmente metilada y randomizada (RAMEB) por grupos metilos próximos a 1,7). La concentración final de estradiol debe ser igual a aproximadamente 2,14 mg/ml de solución, la concentración final de acetato de noretisterona debe ser igual a aproximadamente 6,39 mg/ml de solución. Componentes para l de solución acuosa final: Estradiol hemihidrato ,86 g. Noretisterona acetato ,8 g. RAMEB g. Preparación del complejo estradiol, noretisterona acetato / RAMEB Se añade a tres litros de agua purificada, el RA- MEB y el conjunto se agita hasta disolución completa. El estradiol y el acetato de noretisterona se añaden entonces a esta solución y el conjunto se calienta a 80ºC y se agita hasta su disolución completa. Se añaden 16 l de agua purificada a la solución ob- 3

4 ES T3 6 tenida en la fase A. El conjunto se agita unos minutos y se añaden a la solución anterior 180 g. de cloruro sódico. Tras la disolución completa del cloruro sódico, el ph se ajusta a 6 y el volumen total de la solución se completa a l mediante adición de agua purificada. Con el fin de esterilización, el conjunto se filtra sobre membrana de acetato de celulosa de 0,2 µm de porosidad. Ejemplo 3 que contiene progesterona y una ciclodextrina parcialmente por grupos metilos es próximo a 1,7). La concentración final de progesterona debe de ser igual a aproximadamente 8,86 mg/ml de solución. Componentes para l de solución acuosa final: Progesterona ,2 g. RAMEB g. Preparación del complejo estradiol / RAMEB A tres litros de agua purificada, se añade el RA- MEB y el conjunto se agita hasta disolución completa. Se añade entonces la progesterona esta solución y se calienta a 80ºC y se agita hasta disolución completa. A la solución obtenida en la fase A se añaden 16 litros de agua purificada. El conjunto se agita unos minutos y a continuación se añaden 180 g. de cloruro sódico a la solución anterior. Después de la disolución completa del cloruro sódico, el ph se ajusta a 6 y el volumen total de la solución se completa a litros mediante adición de agua purificada. Con fines de esterilización, el conjunto se filtra sobre membrana de acetato de celulosa de 0,2 µm de porosidad. Ejemplo 4 que contiene testosterona y una ciclodextrina parcialmente por grupos metilos es próximo a 1,7). La concentración final de testosterona debe de ser igual a aproximadamente 2, mg/ml de solución. Compuestos para l de solución acuosa final: Testosterona ,92 g. RAMEB ,92 g. Preparación del complejo estradiol /RAMEB A un litro de agua purificada se añade el RAMEB y el conjunto se agita hasta disolución completa. El estradiol se añade entonces a esta solución y el conjunto se calienta a 80ºC y se agita hasta su disolución completa. A la solución obtenida en la fase A se añaden 18 litros de agua purificada. El conjunto se agita unos minutos y a continuación se añaden a la solución anterior 180 g. de cloruro sódico. Después de la disolución completa del cloruro sódico, el ph se ajusta a 6 y el volumen total de la solución se completa a litros mediante adición de agua purificada. Con fines de esterilización, el conjunto se filtra sobre membrana de acetato de celulosa de 0,2 µm de porosidad

5 7 ES T3 8 REIVINDICACIONES 1. Procedimiento de preparación de una solución para pulverización nasal que contiene una o varias hormonas sexuales y una ciclodextrina caracterizada porque: - la ciclodextrina se disuelve en agua purificada con una concentración comprendida entre 0 y 00 mg/ml, - la o las hormonas se añaden al calentar la solución a una temperatura comprendida entre los y los 90ºC, - se añade agua purificada hasta obtener la concentración final de hormona o hormonas deseada, extemporáneamente o después de la liofilización de la solución anterior. 2. Procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado porque la ciclodextrina se disuelve en agua purificada con una concentración comprendida entre 0 y 00 mg/ml y que la o las hormonas se añaden a una temperatura comprendida entre los 70ºC y los 90ºC. 3. Procedimiento de preparación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 caracterizado porque la ciclodextrina es una ciclodextrina parcialmente metilada. 4. Procedimiento de preparación según la reivindicación 3 caracterizado porque la ciclodextrina es parcialmente metilada y de manera randomizada.. Procedimiento de preparación según la reivindicación 4 caracterizada porque la ciclodextrina parcialmente metilada y de manera randomizada presenta un grado medio de sustitución por grupos metilos próximos a 1, Procedimiento de preparación según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, ó caracterizado porque la hormona sexual utilizada es el estradiol. 7. Procedimiento de preparación según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 ó caracterizado porque las hormonas sexuales utilizadas son el estradiol y / o un progestativo. 8. Procedimiento de preparación según la reivindicación 7 caracterizado porque el progestativo es un derivado de la 19-nortestosterona. 9. Procedimiento de preparación según la reivindicación 8 caracterizado porque el progestativo es el acetato de noretisterona.. Procedimiento de preparación según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, ó caracterizado porque la hormona es la testosterona. 11. Procedimiento de preparación según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4,, ó 6 caracterizado porque: - se prepara una solución acuosa de β-ciclodextrina parcialmente metilada y de manera randomizada de concentración comprendida entre 0 y 00 mg/ml, - se añade bajo agitación el estradiol y se calienta esta solución a los 80ºC, - se completa el volumen por adición de agua purificada para obtener una concentración final de estradiol igual a aproximadamente 2,14 mg/ml. 12. Procedimiento de preparación de una solución acuosa nasal de estradiol según la reivindicación 11 caracterizado porque esta solución contiene igualmente cloruro sódico y que su ph se ajustó a NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluida en la mencionada reserva.