Cómo se investiga? Una paraproteína puede tener muchas causas, algunas son graves y otras no ocasionan problemas. Investigaciones y dificultades después de su hallazgo incidental. Dra. Jennifer M Bird Un hombre de 61 años sin antecedentes patológicos tiene hiperproteinemia total e hiperglobulinlemia, halladas en un análisis de rutina en solicitado por el campo laboral. Es derivado a su médico de cabecera para su evaluación. Él informa sentirse "completamente bien" salvo un dolor de espalda ocasional; no consume medicamentos en forma habitual. El proteinograma electroforético revela la presencia de una paraproteína en una concentración de 21g/l (cualquier nivel de paraproteína hallado es un hallazgo anormal). Puntos de aprendizaje La concentración sérica elevada de globulina o proteínas totales puede ser el primer indicio de una paraproteína, pero un nivel elevado de globulina es más comúnmente de orden policlonal, en respuesta a inflamación, infección o cáncer. Una paraproteína se detecta mediante el proteinograma electroforético y después se clasifica mediante la inmunofijación. Evaluar la presencia de síntomas o signos nuevos de mieloma u otros trastornos linfoproliferativos a cualquier paciente con paraproteína, mediante el examen clínico y estudios complementarios. La mayoría de los pacientes con una paraproteína recién detectada tendrá una GMSI la que nunca progresará a una condición que requiera tratamiento.
Cuáles son las próximas investigaciones? La elevación de las globulinas séricas o de las proteínas totales, o de ambas, es a menudo la primera indicación de la presencia de una paraproteína. El nivel de globulina en el suero se obtiene restando la concentración de albúmina de la proteína total. Todas las globulinas son producidas por las células plasmáticas de la médula ósea. Cuando se halla un nivel elevado de globulina es importante determinar la causa del aumento de inmunoglobulina: Aumento policlonal de las células plasmáticas una reacción a varios procesos patológicos diferentes, incluyendo la inflamación, la infección, la enfermedad hepática y el cáncer. La proliferación monoclonal de las células plasmáticas dando como resultado una inmunoglobulina monoclonal o paraproteína. Electroforesis de las proteínas de suero o inmunofijación Estos estudios se utilizan para distinguir las inmunoglobulinas policlonales de las monoclonales. Con la primero, la más común en la práctica, la globulina elevada puede estar acompañada de la elevación de marcadores inflamatorios y anemia y no debe dar lugar a la derivación sistemática al hematólogo. En el presente caso, sin embargo, la electroforesis sérica del paciente revela la presencia de una paraproteína. No es raro hallar una paraproteína durante la investigación de síntomas no relacionados o de un examen médico de rutina; la mayoría se clasifica como gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI). La identificación de una paraproteína representa un desafío para los médicos, quienes deben decidir hasta qué punto deben continuar su investigación. La GMSI se puede detectar en el suero de aproximadamente el 3% de las personas mayores de 50 años, y la mayoría de los estudios indica que su incidencia aumenta con la edad. La GMSI se define como la presencia de una proteína monoclonal (paraproteína) en el suero o la orina de un individuo sin evidencia de mieloma, amiloidosis con amiloide de cadenas livianas, macroglobulinemia de Waldenström o un trastorno relacionado, sin deterioro orgánico o tisular relacionado con el mieloma. Para hacer el diagnóstico de GMSI se deben reunir todos los criterios establecidos. La distinción entre el mieloma sintomático y la GMSI o
mieloma asintomático depende de la presencia o ausencia de daño orgánico o tisular y el cumplimiento de los criterios importantes. Daño orgánico o tisular relacionado con el mieloma Hipercalcemia calcio sérico corregido >1 mg/l por encima del límite superior de lo normal o >11 mg/l Insuficiencia renal atribuible al mieloma Aanemia hemoglobina de 20 g/l por debajo del límite inferior normal o <100 g/l Lesiones óseas lesiones líticas u osteoporosis, con fracturas por compresión (pueden aclarar las imágenes por resonancia magnética o tomografía computarizada) Otros hiperviscosidad sintomática, amiloidosis, infecciones bacterianas recurrentes (más de 2 episodios en 12 meses). Los pacientes con mieloma asintomático no requieren tratamiento inmediato pero tienen mayor riesgo de progresión y deben ser seguidos por un hematólogo. En promedio, el riesgo acumulativo de un individuo de que la GMSI se transforme en un mieloma u otro tipo de trastorno linfoproliferativo es del 1% al año, y el riesgo continúa aún después de 25 años. Los pacientes con mieloma u otros trastornos linfoproliferativos y aquellos pacientes con GMSI y mayor riesgo de progresión deben ser identificados por el hematólogo. A la inversa, es importante identificar a los pacientes con GMSI de bajo riesgo con el fin de evitar el exceso de Investigaciones. Evaluación clínica Los pacientes con GMSI,, por definición, no tienen síntomas en relación con su diagnóstico de base. Sin embargo, una vez detectada la paraproteína es importante evaluar formalmente los síntomas, los signos y los
resultados anormales de las pruebas sugestivas de mieloma, linfoma,o amiloidosis con amiloide de cadenas livianas. Síntomas, signos y resultados anormales de las pruebas asociadas con el mieloma, el linfoma, y la amiloidosis con amiloide de cadenas ligeras Mieloma Dolores óseos Hipercalcemia Insuficiencia renal Aanemia Hiperviscosidad Linfoma y otras enfermedades linfoproliferativas Síntomas (sudores nocturnos, fiebre, pérdida de peso) Linfadenopatía Hepatoesplenomegalia Hiperviscosidad (sobre todo si es una paraproteína IgM) que provoca, por ejemplo, dolor de cabeza, congestión venosa de la retina Pancitopenia Amiloidosis con amiloide de cadenas livianas Síndrome del túnel carpiano Neuropatía periférica Macroglosia insuficiencia cardíaca inexplicable Síndrome nefrótico Si se detecta alguna de esas anormalidades, es conveniente hacer estudios de laboratorio confirmatorios.
Investigaciones Posteriores Cuando se detecta una paraproteína nueva se recomienda llevar a cabo las siguientes prácticas de laboratorio, con el fin de definir el tamaño y el tipo de la paraproteína: Cuantificación de la paraproteína por medición densitométrica de la banda de paraproteína en el proteinograma electroforético. Una concentración baja de paraproteína hace más probable la GMSI, mientras que una concentración elevada se asocia más comúnmente con el mieloma o la macroglobulinemia de Waldenström. Sin embargo, la amiloidosis con amiloide de cadenas livianas suele estar relacionada con un bajo nivel de paraproteína y también puede desarrollarse un mieloma con un nivel bajo de paraproteína. El nivel de la paraproteína también es importante para determinar el riesgo de progresión futura, una vez confirmada la GMSI. Definición de la clase de inmunoglobulina de la paraproteína mediante la inmunofijación (inmunoglobulinas de cadenas pesadas y livianas). Esto es importante pues el tipo puede orientar las investigaciones futuras. El mieloma se asocia comúnmente con una paraproteína IgG o IgA, mientras que su asociación con la IgD o la IgE es más rara. La paraproteína IgM se asocia más comúnmente con los trastornos linfoproliferativos, los informas de grado bajo o la macroglobulinemia de Waldenstrom. Por otra parte, a todos los pacientes con una paraproteína de reciente detección se les deben hacer otras pruebas de laboratorio y radiológicas para excluir las enfermedades antes mencionadas y evaluar la GMSI: Nivel sérico de inmunoglobulinas para determinar la presencia o ausencia de parálisis inmune (reducción de los niveles de inmunoglobulina normal). Esto es importante ya que el nivel bajo de inmunoglobulinas junto con infecciones bacterianas recurrentes se considera un criterio "menor" del diagnóstico de mieloma, siempre que se cumplan otros criterios. Proteinuria y su estimación mediante la electroforesis urinaria
La electroforesis en una muestra de orina al azar permite descartar la hiperproteinuria de Bence Jones sugestiva de mieloma o síndrome nefrótico Hemograma completo Creatininemia, uremia y dosaje de electrolitos Calcemia Radiografías de las zonas de dolor óseo. Resultados El paciente presentado tiene una paraproteína IgG κ, en una concentración de 21 g/l, con niveles normales de inmunoglobulinas séricas. Tiene una larga historia de dorsalgia baja intermitente, con un examen físico normal. Las investigaciones no revelaron anemia, insuficiencia renal, o hipercalcemia (que podrían apuntar a un diagnóstico de mieloma). La orina fue positiva para la proteína de Bence Jones en un nivel bajo. Las radiografías de la columna lumbar solo muestran cambios degenerativos leves. El paciente permanece ansioso. Se debe derivar a este paciente? La GMSI es común y los médicos de atención primaria y otros médicos suelen tener dificultad para decidir la derivación del paciente al hematólogo. El riesgo acumulado de progresión (para el mieloma múltiple IgG e IgA y otros trastornos linfoproliferativos malignos IgM) es de aproximadamente 1% por año. Sin embargo, debido a la edad avanzada de los pacientes en el momento de la detección de una paraproteína y la existencia de enfermedades no asociadas a la paraproteína, el riesgo de que un paciente con GMSI desarrolle un mieloma o trastornos relacionados a lo largo de su vida es considerablemente bajo. No todos los pacientes con GMSI necesitan ser derivados al hematólogo.
Cuáles pacientes con una paraproteína deben ser remitidos al especialista? Síntomas o signos de trastorno linfoproliferativo o mieloma Snálisis de sangre o readiografías con resultados inexplicables o (como las concentraciones de creatinina o calcio elevadas) Paraproteína IgG >15 g/l Paraproteína IgA o IgM >10 g/l Paraproteína IgD o IgE en cualquier nivel (raro) Los siguientes criterios se basan en la estrecha asociación con el riesgo de progresión. Elevada concentración de paraproteína (>15 g/l es es IgG o, >10 g/l si es IgA o IgM) Paraproteína diferente de la clase IgG Grado de infiltración de células plasmáticas en la médula ósea. Su evaluación requiere la derivación al hematólogo Relación anormal de las cadenas livianas libres en el suero Este ensayo relativamente nuevo para la detección de las inmunoglobulinas de cadenas livianas detecta las cadenas k y λ. Un estudio reciente ha demostrado que los pacientes con GMSI con niveles anormales de cadenas livianas κ o λ o una relación κ:λ anormal en la sangre tienen más probabilidad de desarrollar un mieloma activo. Sin embargo, los niveles séricos de las cadenas livianas también están elevados en los pacientes con insuficiencia renal. Esta prueba no se debe ser solicitada en atención primaria por los médicos generales, salvo bajo la dirección de un hematólogo experimentado en su interpretación. Bajo su asesoramiento, se puede solicitar un análisis de cadenas livianas libres en suero.
Es importante destacar que las variables tales como la presencia de κ o λ de Bence Jones, la inmunosupresión, la edad y el sexo no poseen valor predictivo de progresión. Sobre la base de datos de una serie de estudios se ha propuesto un modelo de estratificación de riesgo simple para la progresión, para ser utilizado por los hematólogos que desean medir el tamaño y el tipo de paraproteína y la relación de cadenas livianas en el suero. En vista de la proeinemia relativamente elevada hallada, el dolor de espalda crónico y la ansiedad, el paciente aquí presentado es derivado al especialista. Las nuevas investigaciones mostraron una relación normal de las cadenas livianas libres en el suero, una infiltración de la médula ósea con células plasmáticas <5% y el estudio del esqueleto normal. Esto confirma que no tiene mieloma. Qué pasa después? No hay reglas definidas sobre el seguimiento de la GMSI, pero la guía se basa en la estimación del riesgo de progresión. Se tranquilizó al paciente de que no hay evidencia de mieloma o de un trastorno linfoproliferativo y se le advirtió que, a pesar de que la GMSI puede progresar a una enfermedad maligna, el riesgo global de progresión es relativamente bajo, alrededor del 20% en 20 años. La condición no requiere tratamiento activo, pero sí "observar y esperar". Su riesgo de progresión calculado siguiendo el modelo de estratificación de riesgo es "intermedio bajo", de manera que es más bajo que el "promedio" para todos los pacientes con GMSI, lo que proporciona aún más tranquilidad. El paciente es remitido a un servicio especializado ara su seguimiento, donde los síntomas son Identificados mediante cuestionario de autoevaluación, un modelo muy popular en el Reino Unido diseñado para reducir la carga de seguimiento de los médicos de atención primaria y evitar las visitas innecesarias al hematología clínico. El paciente y su médico de cabecera reciben folletos informativos que ayudan a decidir la derivación de acuerdo a los síntomas (fatiga, infecciones recurrentes, sangrado inexplicable, dolores óseos, pérdida de peso). Se recomienda que los análisis de laboratorio como el hemograma, la concentración de paraproteína, la creatinina
sérica, la uremia, los electrolitos y la calcemia corregida se realicen al principio cada tres meses, extendiendo luego el intervalo a 6 o 12 meses cuando los resultados permanecen estables y no aparecen síntomas. Traducciòn y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti
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