INMUNOSUPRESORES Principios generales 1. Las respuestas inmunitarias primarias se pueden suprimir con mayor facilidad que las secundarias (memoria). 2.- Los agentes inmunosupresores no tienen el mismo efecto en todas las respuestas inmunitarias 3.- Hay mayor probabilidad de que la respuesta inmunitaria se inhiba cuando la terapia inmunosupresora se comienza antes de la exposición al inmunógeno, que una vez ocurrida la exposición. 1
C E A B D D E INDICACIONES TRANSPLANTE DE ORGANOS (en base a terapias múltiples que utilizan p.e. inhibidor de calcineurina, esteroide, y micofenolate INMUNOSUPRESION SELECTIVA (p.e. prevención de la enfermedad hemolítica por Rh en el neonato) TRATAMIENTO DE TRASTORNOS AUTOINMUNES 2
FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES Inhibidores de calcineurina: Ciclosporina, tacrolimus (FK506) Fármacos Antiproliferativos (sirolimus) y antimetabolitos (micofenolate) Anticuerpos anti-cd3, anti IL-2R Corticoides Table 52-1. Sites of Action of Selected Immunosuppressive Agents on T- Cell Activation DRUG Glucocorticoids Muromonab-CD3 Cyclosporine Tacrolimus Azathioprine Mycophenolate Mofetil Daclizumab, Basiliximab Sirolimus SITE OF ACTION Glucocorticoid response elements in DNA (regulate gene transcription) T-cell receptor complex (blocks antigen recognition) Calcineurin (inhibits phosphatase activity) Calcineurin (inhibits phosphatase activity) Deoxyribonucleic acid (false nucleotide incorporation) Inosine monophosphate dehydrogenase (inhibits activity) IL-2 receptor (block IL-2-mediated T-cell activation) Protein kinase involved in cell-cycle progression (mtor) (inhibits activity) 3
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SIROLIMUS Usos: Profilaxis del rechazo de tejidos en combinación con inhibidores de calcineurina y corticoides. Toxicidad: El uso de sirolimus en pacientes transplantados (renal) se asocia a un aumento de colesterol y trigliceridos. Si se asocia con ciclosporina se potencia su nefrotoxicidad. Anemia, leucopenia, trombocitopenia, fiebre y trastornos GI 5
ANTIMEBATOLITO Azathioprina: generación de 6-mercaptopurina y ác tioinosínico (antimebatolito de la purina) ác tioúrico (inactivo) Xantina Oxidasa AZA 6-MP ác. tioinosínico Inosina monofosfato deshidrogenasa 6-tioguanina DNA, RNA Toxicidad: Depresión de la médula ósea con leucopenia. Riesgo de infecciones, hepatotoxicidad, alopecia, pancreatitis, toxicidad gastrointestinal, y riesgo de neoplasias. Interacción: Con alopurinol (gota), un inhibidor de xantina oxidasa (metabolización), aumenta los efectos azathioprina. Mofetil Micofenolate Profármaco hidrolizado a ác.micofenólico (MPA), un inhibidor reversible de la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), enzima involucrada en la síntesis de nucleótido guanina siendo especialmente sensibles los Linfocitos T y B. 6
ANTICUERPOS Anticuerpo monoclonal dirigido a CD3 (linfocitos T) Después de su administración disminuyen los linfocitos T circulantes. RAM: síndrome liberador de citoquinas, se previenen con corticoides. IG anti-rho(d). Este anticuerpo se aplica a mujeres Rhcon gestación de feto Rh+, para evitar que el antigeno Rh(D) (presente en los eritrocitos fetales) sensibilice a la madre. 7
Anti IL-2R (basiliximab, daclizumab). Presente en linfocitos activos, bloquean la activación inducida por IL-2. Uso: profilaxis del rechazo agudo y en combinación. No se produce síndrome de liberación de citoquinas Infliximab: Ab monoclonal anti-tnf-α. Usos pacientes con artritis reumatoide. Solo o en conjunto con metotrexato. RAM: 1 de 6 pacientes fiebre urticaria hipotension y disnea. Infecciones complicadas del tracto respiratorio superior y urinario Corticoesteroides suprarrenales (Prednisona). Se administran en forma simultanea con otros inmunosupresores. Disminuyen la producción de citoquinas y la actividad de linfocitos T y B. 8
Fármacos modificadores del curso de la Enfermedad Metotrexato Sulfasalazina (sulfapiridina+ac 5-aminosalicilico) Compuestos de oro (auranofina, aurotiomalato): inhiben producción de IL-1 y TNF-α. Cloroquina (antimalárico) 9
ANTICITOQUINAS INFLIXIMAB y ETANERCEPT: Anticuerpos anti-tnf. Etarnecept se administra 2 veces a la semana sc, Infliximab se utiliza con metotrexato ev cada dos meses. RAM: reacciones en la zona de inyección, riesgo de infecciones. Lancet. 2008 Jul 15. [Epub ahead of print] (doi:10.1016/s0140-6736(08)61000-4 ) 10