INDICACIÓN AUTORIZADA

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1 SIROLIMUS RAPAMUNE (Wyeth Orfi) GRUPO TERAPÉUTICO - Grupo anatómico: (L) TERAPIA ANTINEOPLÁSICA Y AGENTES INMUNOMODULADO- RES. - Grupo específico: L04AA. INMUNOSUPRESORES. Inmunosupresores selectivos. INDICACIÓN AUTORIZADA Profilaxis del rechazo de órganos en pacientes adultos de bajo a moderado riesgo inmunológico que reciben un trasplante renal. Se recomienda que se utilice sirolimus inicialmente en combinación con ciclosporina microemulsión y corticosteroides durante 2 a 3 meses. Sirolimus puede mantenerse como terapia de mantenimiento con corticosteroides sólo si la ciclosporina puede interrumpirse progresivamente. ANTECEDENTES Los medicamentos inmunosupresores empleados en la prevención de las reacciones agudas de rechazo en pacientes sometidos a trasplante de órganos, se dividen de acuerdo con su mecanismo de acción en los grupos siguientes: Interfieren la acción del antígeno en el receptor del linfocito T. ANTICUERPOS POLICLONALES. Su acción es muy compleja, ya que actúan contra una gran variedad de estructuras celulares. De hecho, la falta de especificidad es un problema importante porque es difícil obtener preparados antilinfocíticos puros. La mayoría tiene actividad residual contra plaquetas, macrófagos y otras células sanguíneas. Por este motivo están siendo sustituidos por anticuerpos monoclonales ANTICUERPOS MONOCLONALES. Se unen selectivamente a la cadena alfa (α) del receptor de interleucina 2 (IL-2), bloqueando la activación de los linfocitos T inducida por IL-2. En España están comercializados basiliximab y daclizumab. Interfieren en la transmisión del estímulo al núcleo celular. El resultado final de la acción suele ser la inhibición de la expresión genética que debería conducir a la producción de interleucina 2 y otras citokinas. CORTICOIDES. Tienen aplicación en casi todos los procesos donde se requiere inmunosupresión. Se suele usar prednisona por vía oral o metilprednisolona por vía IV. El principal inconveniente es la bien conocida panoplia de efectos adversos en uso continuado. INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA. Tienen un mecanismo de acción mucho más selectivo que los corticoides. Interfieren la cadena de reacciones bioquímicas, altamente dependiente del ión calcio (Ca ++ ), que llevan a la síntesis de interleucina 2 (IL-2) como respuesta al estímulo en el receptor TCR. La ciclosporina es muy efectiva y posiblemente es la principal causa del aumento del éxito de los trasplantes. Se une a una proteína citoplasmática llamada una inmunofilina y el complejo así formado inhibe la calcineurina, uno de enzimas claves de la cadena de activación de la síntesis de IL-2. El tacrolimus ha sido introducido pensando en que evitaría el principal inconveniente de la ciclosporina: los efectos secundarios, sobre todo nefrotoxicidad. Pero aunque tiene una estructura química totalmente diferente de la ciclosporina y se une a una inmunofilina

2 distinta, el paso siguiente de inhibición de la calcineurina es idéntico y no parecer haber grandes diferencias entre los dos fármacos. De la experiencia actual se deduce que la eficacia es semejante en términos de supervivencia del paciente y del injerto. Tacrolimus puede ser algo mejor que la ciclosporina en incidencia de rechazo agudo y refractario, y es algo peor en términos de efectos adversos. De hecho, se ha autorizado la indicación de inmunosupresión primaria en receptores de aloinjerto de riñón y rechazo de aloinjerto de riñón resistente a regímenes de inmunosupresión convencionales. A pesar de los efectos secundarios, la ciclosporina se ha ensayado sistemáticamente en todas las patologías donde se sospecha origen inmunitario. Se han obtenido resultados favorables en cirrosis biliar primaria, anemia aplástica primaria y uveítis endógena. Otros procesos como la psoriasis y la artritis reumatoide responden también, pero suele preferirse el metotrexato por razones de experiencia y tolerancia. Ha dado resultado insatisfactorios en diabetes insulino-dependiente, esclerosis múltiple o enfermedad de Crohn. Por todos estos motivos, la ciclosporina es considerada por casi todos los especialistas como el inmunosupresor de referencia. Interfieren con la división celular. La mayoría de los fármacos de este grupo fueron originariamente antileucémicos, que se utilizan a dosis más bajas. El problema de la inmunosupresión es básicamente el mismo que el de la leucemia; inhibir la proliferación de un tipo de células blancas (en este caso los linfocitos T) afectando lo menos posible a otras células. AZATIOPRINA. Otro de los pilares de la inmunosupresión, junto con la ciclosporina. Se trata de un antineoplásico reconvertido, que en realidad es un profármaco que se metaboliza a 6- mercaptopurina, la cual interfiere la biosíntesis de bases púricas. El mecanismo de acción es más complejo, porque al parecer las dos fracciones en que se disocia la azatioprina tienen acción inmunosupresora por causas diferentes. En cualquier caso la falta de especificidad para linfocitos T es su inconveniente principal: la leucopenia es frecuente, especialmente granulocitopenia. MICOFENOLATO DE MOFETILO Es otro profármaco que permite la absorción del ácido micofenólico, un inhibidor muy selectivo de la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), el enzima clave de la síntesis de novo de las bases púricas. A pesar de la mayor selectividad bioquímica, en la práctica la incidencia de anemia y leucopenia es del mismo orden que la azatioprina y la de reacciones gastrointestinales es mayor. Sin embargo en términos de eficacia los regímenes con micofenolato parecen tener una incidencia de rechazo agudo menores que los que incorporan azatioprina. En general, el fármaco inmunosupresor clave en casi todo tipo de trasplantes es la ciclosporina, pero para minimizar sus inconvenientes (y los de los demás inmunosupresores) se usan combinaciones que permiten sumar efectos con dosis relativamente bajas de sus componentes. El régimen de uso general es ciclosporina + corticoide + azatioprina, con muchas variaciones en lo que respecta a las dosis y pautas. Puede sustituirse la ciclosporina por tacrólimo o la azatioprina por micofenolato de mofetilo, pero no existen aún criterios sobre cuando son aconsejables dichas sustituciones. Los anticuerpos monoclonales pueden usarse para inducir la inmunodepresión antes del trasplante, una práctica frecuente en Estados Unidos y cada vez más en Europa, aunque todavía es corriente usar la triple terapia antes citada para la inducción y el mantenimiento. En caso de rechazo agudo la primera línea de actuación es aumentar la dosis de corticoide. Los cuadros de rechazo resistentes a corticoides se suelen tratar con anticuerpos monoclonales. ACCIÓN Y MECANISMO Sirolimus (cuya denominación inicial era el de rapamicina, de donde deriva el nombre comercial) actúa inhibiendo la activación de los linfocitos T y B inducida por diversos es-

3 tímulos, como consecuencia de un bloqueo de la transducción de las señales intracelulares tanto dependiente como independientes del calcio. A pesar del evidente pareceido estructural con tacrolimus, sirolimus parece desarrollar un mecanismo de acción algo diferente que el anterior, ya que se une a una proteína citosólica específica (FPKB-12), formando un complejo capaz de inhibir a un enzima de tipo cinasa que resulta crítico para el ciclo celular. Este enzima se conoce como mtor (molécula diana de la rapamicina en mamíferos). El efecto inhibidor de la proliferación de linfocitos T y B se traduce en un bloqueo del ciclo celular en fase G 1, conocida como de "postreposo" o de "presíntesis de ADN", durante la cual, en condiciones normales, la célula "es impulsada a dividirse" y, para ello, comienza a producir componentes para la síntesis de ácidos nucleicos, ADN especialmente. Basándose en su diferente mecanismo de acción con los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrólimo), serolimus ha demostrado producir efectos inmunosupresores sinérgicos con la ciclosporina y presenta un perfil de toxicidad diferente de los otros inmunosupresores, en especial a la característica nefrotoxicidad de los inhibidores de la calcineurina. ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO El serolimus es una lactona macrocíclica (un macrólido) producida por determinadas cepas de Streptomyces hygroscopicus. Presenta una marc a- da proximidad estructural con el tacrolimus, pese a lo cual desarrolla un mecanismo de acción significativamente diferente. Pese a su complejidad estructural y a la existencia de 15 centros estereogénicos (que podría conducir a cientos de enantiómeros), el sistema de producción permite a la obtención de un único estereoisómero en fase sólida. No obstante, este estereoisómero se transforma en tres isómeros en solución. Se trata de derivados hemicetálicos cíclicos intramoleculares de seis o siete miembros. EFICACIA CLÍNICA La eficacia y seguridad clínicas del sirolimus han sido adecuadamente contrastadas en ensayos controlados. Como terapia adyuvante a la ciclosporina, el sirolimus es eficaz para prevenir el rechazo agudo del riñón trasplantado. No obstante, si la terapia comb i- nada se mantiene durante más de tres meses, tiende a observarse un deterioro de la función del riñón trasplantado. Por este motivo, no se recomienda la terapia de mantenimiento con sirolimus en aquellos pacientes que no puedan prescindir de la terapia con ciclosporina. No obstante, el serolimus ha demostrado ser eficaz como terapia preventiva del rechazo en asociación con corticosteroides, tras la reducción progresiva y supresión de la ciclosporina. En este sentido, hay estudios comparativos utilizando como terapia básica a una asociación de corticosteroides con micofenolato de mofetilo, asociados a sirolimus o ciclosporina. Los resultados, después de un año de tratamiento, indican porcentajes de supervicencia, tanto del riñón trasplantado como del propio paciente, muy similares (en torno a un 90% para los órganos, y del 96% para los pacientes), aunque los porcentajes de episodios agudos de rechazo fueron mayores con serolimus que con ciclosporina (28% frente a 18%).

4 Las reacciones adversas más comunes son trombocitopenia, hipercolesterolemia y otras hiperlipemias, hipopotasemia, diarrea, artralgia, acné e infecciones genitourinarias. Esto tiene una clara importancia, en la medida que supone un perfil toxicológico cualitativamente diferente de la ciclosporina y, especialmente, en lo que se refiere a la nefrotoxicidad típica de este último agente. Los estudios comparativos entre ciclosporina y sirolimus muestran claras diferencias, siendo mucho más comunes los casos de trombocitopenia o de diarrea con sirolimus, miestras que ocurre lo contrario con la nefrotoxicidad (valorada como incremento de los niveles séricos de creatinina), la hiperuricemia, los temblores o las infecciones oportunistas por citomegalovirus. ASPECTOS INNOVADORES A pesar del incuestionable parecido químico existente entre el serolimus y el tacrolimus (refrendado por la similitud de su denominación común internacional), estos dos fármacos inmunosupresores sólo guardan una relación farmacológica parcial, dado que tienen mecanismos de acción diferentes (aunque relacionados). Aunque su eficacia como preventivo de las reacciones de rechazo en trasplante renal puede equipararse a la de la ciclosporina, todavía es prematuro sugerir que pueda llegar a desplazarla. Cierto que el serolimus no plantea los problemas de nefrotoxicidad de la ciclosporina, uno de los factores que limitan la utilidad de esta última. Pero, la ciclosporina está demasiado integrada en los programas farmacológicos antirrechazo como para ser fácilmente desplazada. Por otro lado, la nefrotoxicidad de la ciclosporina puede ser aceptable en buena parte de los pacientes, manteniendo un riguroso control de la dosis. Por consiguiente, el serolimus puede ser considerado como una interesante aportación al campo de la inmunosupresión selectiva en trasplante renal, constituyendo una alternativa especialmente para aquellos pacientes en los que la nefrotoxicidad de la ciclosporina es impide un adecuado tratamiento inmunosupresor. A pesar de que la combinación entre serolimus y ciclosporina puede ser sinérgica, su utilidad está limitado por el hecho de que tal combinación produce a largo plazo un deterioro de la función del riñón injertado, posiblemente relacionado con una potenciación de la nefrotoxicidad de la ciclosporina por parte del serolimus. El día 13 de marzo de 2001 la Comisión Europea emitió una autorización de comercialización válida para toda la Comunidad Europea para Rapamune, basada en el dictamen favorable y en el informe de evaluación realizado por el Comité de Especialidades Farmacéuticas (CPMP) emitidos el día 16 de noviembre de OTROS FÁRMACOS SIMILARES REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA Fármaco Especialidad Laboratorio Año Ciclosporina Sandimmun Novartis 1986 Tacrolimus Prograf Fujisawa 1996 VALORACIÓN SIROLIMUS RAPAMUNE (Wyeth Orfi) Grupo Terapéutico (ATC): L04AA. Inmunosupresores selectivos. Indicaciones autorizadas: Profilaxis del rechazo de órganos en pacientes adultos de bajo a moderado riesgo inmunológico que reciben un trasplante renal. Se recomienda que se utilice sirolimus inicialmente en combinación con ciclosporina microemulsión y corticosteroides durante 2 a 3 meses. Sirolimus puede mantenerse como terapia de mantenimiento con corticosteroides sólo si la ciclosporina puede interrumpirse progresivamente. VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar. Reduce la incidencia o la frecuencia de efectos adversos de la terapia farmacológica estándar. Supone una nueva vía farmacológica en la indicación autorizada.

5 BIBLIOGRAFÍA - Chang GJ, Mahanty HD, Quan D, Freise CE, Ascher NL, Roberts JP, Stock PG, Hirose R. Experience with the use of sirolimus in liver transplantation--use in patients for whom calcineurin inhibitors are contraindicated. Liver Transpl 2000; 6(6): Committee for Proprietary Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Rapamune. CPMP/4206/00. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. - Kahan BD, Kaplan B, Lorber MI, Winkler M, Cambon N, Boger RS. RAD in de novo renal transplantation: comparison of three doses on the incidence and severity of acute rejection. Transplantation 2001; 71(10): Kahan BD, Julian BA, Pescovitz MD, Vanrenterghem Y, Neylan J. Sirolimus reduces the incidence of acute rejection episodes despite lower cyclosporine doses in caucasian recipients of mismatched primary renal allografts: a phase II trial. Rapamune Study Group. Transplantation 1999; 68(10): Kahan BD. Efficacy of sirolimus compared with azathioprine for reduction of acute renal allograft rejection: a randomised multicentre study. The Rapamune US Study Group. Lancet 2000; 356(9225): Kovarik JM, Kahan BD, Kaplan B, Lorber M, Winkler M, Rouilly M, Gerbeau C, Cambon N, Boger R, Rordorf C; Everolimus Phase 2 Study Group. Longitudinal assessment of everolimus in de novo renal transplant recipients over the first post-transplant year: pharmacokinetics, exposure-response relationships, and influence on cyclosporine. Clin Pharmacol Ther 2001; 69(1): Kreis H, Cisterne JM, Land W, Wramner L, Squifflet JP, Abramowicz D, Campistol JM, Morales JM, Grinyo JM, Mourad G, Berthoux FC, Brattstrom C, Lebranchu Y, Vialtel P. Sirolimus in association with mycophenolate mofetil induction for the prevention of acute graft rejection in renal allograft recipients. Transplantation 2000; 69(7): MacDonald AS; The RAPAMUNE Global Study Group. A worldwide, phase III, randomized, controlled, safety and efficacy study of a sirolimus/cyclosporine regimen for prevention of acute rejection in recipients of primary mismatched renal allografts. Transplantation 2001; 71(2): Machado PG, García C, Felipe CR, Garcia R, Franco M, Delcelo R, Silva HT, Medina JO. A singlecenter open label randomized trial of the safety and efficacy of the use of sirolimus versus azathioprine in one-haplotype living related kidney transplant recipients-preliminary results. Transplant Proc 2001; 33(1-2): Vincenti F, Ramos E, Brattstrom C, Cho S, Ekberg H, Grinyo J, Johnson R, Kuypers D, Stuart F, Khanna A, Navarro M, Nashan B. Multicenter trial exploring calcineurin inhibitors avoidance in renal transplantation. Transplantation 2001; 71(9):