TRASPLANTE. RECHAZO. INMUNOSUPRESIÓN Sánchez Sánchez Mª, Carvajal Ramos Mª,, García Ceballos V, Panadero Carlavilla FJ

Transcripción

1 TRASPLANTE. RECHAZO. INMUNOSUPRESIÓN Sánchez Sánchez Mª, Carvajal Ramos Mª,, García Ceballos V, Panadero Carlavilla FJ El trasplante de órganos ha supuesto un verdadero hito para la medicina moderna. Ser capaces de sustituir un órgano por otro, y conseguir que éste funcione era impensable hace menos de cien años. Sin embargo, parece que la historia de los trasplantes se remonta muchos siglos atrás. Disponemos de datos en la literatura que hablan de trasplantes de piel ya en el siglo II a.c. Situándonos en la medicina moderna, fue a partir de 1930, y con el desarrollo de la cirugía y la anestesiología, cuando se empezaron a realizar los primeros trasplantes de órgano sólido, inicialmente con resultados francamente desalentadores. Fue en 1954, fecha en la que se llevo a cabo el primer trasplante de riñón entre gemelos idénticos con éxito cuando se empezó a investigar sobre el sistema inmunitario y los mecanismos fisiológicos de rechazo. Desde entonces la cirugía de los trasplantes y la ciencia de la inmunología han seguido caminos paralelos, y el conocimiento de los mecanismos de respuesta inmunológicos ha sido clave para el desarrollo de fármacos que permitan controlar cada vez mejor los mecanismos de rechazo, y prolongar así la supervivencia y calidad de vida de los pacientes trasplantados. TRASPLANTES Trasplantar es sustituir un órgano o tejido enfermo por otro que funcione adecuadamente. Actualmente se llevan a cabo miles de trasplantes cada año en todo el mundo, y constituyen sin duda una alternativa real a muchas enfermedades. Los órganos más frecuentemente trasplantados son: riñón, hígado, corazón y pulmón. Cada uno de ellos con características especiales de las que hablaremos más adelante. También se trasplantan tejidos (hueso, piel, válvulas cardiacas) o células, como las células pancreáticas y las células madre, tan de actualidad en este momento.? TRASPLANTE SINGÉNICO: donante y receptor son gemelos idénticos.? TRASPLANTE ALOGÉNICO: donante y receptor son distintos genéticamente, pero de la misma especie. Es el tipo más frecuente.? TRASPLANTE AUTÓLOGO: las células o tejidos trasplantados proceden del propio receptor del trasplante.? XENOTRASPLANTE: el donante y el receptor son de especies animales distintas. España se encuentra a la cabeza del mundo en cuanto a trasplantes. Nuestras leyes y modelo de coordinación sirven de ejemplo para el resto del mundo. La promulgación de la Ley 30/1979 y el Real Decreto 426/1980 que desarrollaba la ley de trasplantes supuso un avance muy esperado. La ONT (Organización Nacional de Trasplantes) es el organismo que se encarga de la coordinación de los trasplantes a nivel nacional. Depende del ministerio de Sanidad y Consumo. Hasta el año 2004, fecha del 25 aniversario de la ley de trasplantes, se habían realizado en España trasplantes de órganos. En el año 2007 se realizaron trasplantes de órganos sólidos (2211 trasplantes renales, 1112 trasplantes hepáticos, 241 trasplantes cardíacos, 185 trasplantes pulmonares, 76 trasplantes de páncreas y 5 trasplantes intestinales). Riñón Hígado Corazón Pulmón Páncreas 1 año 85% 80% 80% 73% 85% 5 años 68% 63% 63% 53% 70% 10 años 50% 54% 54% Tabla 1. Supervivencia funcional de los trasplantes realizados en España. Fuente: ONT

2 Las tasa de donantes en España es la mas alta del mundo. En el año 2007 hubo 1550 donantes de órganos, lo que supone una tasa de donación de 35 por millón de habitantes. Trasplante Renal El trasplante renal es la alternativa a la diálisis en la insuficiencia renal crónica. Habitualmente, de un donante cadáver se obtienen 2 órganos, trasplantables a dos potenciales receptores. Además el trasplante de donante vivo es una realidad en el caso de los riñones, lo que también contribuye a aumentar la tasa de donaciones. Es por ello que el trasplante renal es el que registra mayor actividad. Como ya hemos apuntado, en el año 2007 se llevaron a cabo en España 2211 trasplantes de riñón, de los que 72 fueron infantiles. Entre éstos 137, un 6,2 % fueron de donante vivo. La tasa de donante de cadáver es de 46 por millón de población, la tasa más alta del mundo. La supervivencia máxima alcanzada en un trasplantado renal es de 41 años. Trasplante Hepático El hígado es un órgano técnicamente muy complejo de trasplantar. Requiere un equipo numeroso y bien coordinado. Las indicaciones más frecuente son, por este orden, cirrosis no biliar (59%), tumores (19.9%), re-trasplante (5.6%) y colestasis crónica (5%). En niños la indicación más frecuente fue la atresia de vías biliares (los datos se refieren a estadísticas del año 2007). En el caso del trasplante hepático, también hay casos de donante vivo, aunque son poco frecuentes. La tasa del año 2007 es de 24.6 trasplantes por millón de habitantes, mientras que la tasa media en los países europeos está entre 10 y 20. Trasplante Cardiaco El primer trasplante alogénico de corazón fue llevado a cabo en Ciudad del Cabo, Sudáfrica, por el ya célebre profesor Christiaan Barnard, en El paciente falleció 18 días después. Desde entonces se han realizado miles, y el trasplante cardiaco se ha establecido como una terapia consolidada y de uso rutinario en muchos de nuestros hospitales. En nuestro país se empezaron a realizar este tipo de trasplantes en el año Desde entonces hasta la actualidad, se han realizado trasplantes cardiacos. En el año 2007, se realizaron 241, lo que supone una actividad de 5,3 trasplantes por millón de población, la tasa más alta del mundo, una vez más. La indicación más frecuente es la insuficiencia cardiaca secundaria a cardiopatía isquémica no revascularizable, que produce depresión severa de la función ventricular. La indicación más frecuente de trasplante urgente es el shock cardiogénico. El porcentaje de trasplantes cardiacos realizados en situación de urgencia fue del 35,7% en 2007, el porcentaje más elevado de los últimos años. El tiempo en lista de espera urgente fue muy corto, menos de 24 horas el 27,3% de los casos y menos de 96 horas el 64 %. Trasplante de pulmón En 1990 se llevo a cabo el primer trasplante pulmonar en España. Desde entonces se han practicado un total de En 2007 se produjo un aumento del número de trasplantes con respecto a los años anteriores, tanto en los trasplantes unipulmonares (77) como bipulmonares (108). Sin embargo de los donantes que hubo en España en 2007, sólo 193 fueron aceptados como donantes pulmonares, extrayéndose finalmente de 180 individuos. De éstos, sólo se utilizaron los pulmones de 149 (83%). Esto supone una tasa de 4,1 trasplantes por millón de población (pmp), superior al 2,6 pmp de la Unión Europea pero inferior a los 4,8 pmp de Estados Unidos.

3 Las indicaciones más frecuentes para este tipo de trasplantes son la EPOC (30%), la Fibrosis Pulmonar (26%), y la Fibrosis Quística (17%). Otras indicaciones menos frecuente son: las bronquiectasias, la hipertensión pulmonar y el retrasplante. La modalidad de trasplante cardiopulmonar presenta una gran complejidad técnica. Es por ello que el número de trasplantes cardio-pulmonares realizado en nuestro país desde 1987 es sólo de 63. En 2007 se llevaron a cabo sólo 2 trasplantes de este tipo. RECHAZO El rechazo de un órgano trasplantado es una respuesta inmunológica compleja desarrollada por el sistema inmune del receptor, mediada por células y anticuerpos dirigidos contra los complejos HLA del injerto. Distinguimos tres tipos fundamentales de rechazo: - RECHAZO HIPERAGUDO. Puede ocurrir en minutos o pocas horas en individuos previamente sensibilizados, como pueden ser pacientes que ya han rechazado un órgano trasplantado previamente, pacientes que han sufrido transfusiones o mujeres que durante el embarazo han desarrollado anticuerpos frente a antígenos del feto. Ocurre porque en el receptor del órgano hay anticuerpos circulando preformados contra los antígenos del órgano trasplantado. Por eso la respuesta es tan inmediata, y generalmente el órgano sufre necrosis isquémica en el momento de la implantación, y nunca llega a ser funcional. - RECHAZO AGUDO. Ocurre pocos días después de efectuado el trasplante, aunque a veces puede ocurrir meses o años más tarde, al suspender el tratamiento inmunosupresor. Se produce porque se ponen en marcha los mecanismos de inmunidad humoral y celular. Se produce edema, daño endotelial e infiltración por linfocitos. También puede haber fenómenos de trombosis. Suele responder al tratamiento inmunosupresor. - RECHAZO CRÓNICO. Ocurre a largo plazo porque los tratamientos inmunosupresores fallan en su cometido de detener la respuesta inmune. A nivel microscópico se producen cambios parecidos a los del rechazo agudo (cambios inflamatorios y necrosis) que acaban por dañar la función del órgano trasplantado. Constituye el verdadero reto de la terapia inmunosupresora. Los principales mecanismos que se intentan poner en funcionamiento para evitar el rechazo son dos. Por un lado tratar de mejorar al máximo la compatibilidad donante-receptor. Para ello se debe seguir profundizando en el conocimiento acerca de los mecanismos inmunológicos de rechazo. Por otro, contamos con distintos tratamientos inmunosupresores, (fármacos capaces de inhibir la respuesta inmunológica producida frente a un antígeno, ya sea externo o interno). Se utilizan en la prevención del rechazo de trasplantes (en los que la respuesta desencadenada es normal, pero no deseada), así como en enfermedades autoinmunes, en las que la respuesta inmunológica es anormal. SISTEMA INMUNOLOGICO El sistema inmune es un sistema muy complejo de defensa del organismo. Se caracteriza principalmente por ser específico y tener memoria. Esto significa que es capaz de actuar selectivamente contra las células que reconoce como patológicas, y además es capaz de recordar dichas alteraciones, por lo que responde de manera más eficaz y agresiva ante una segunda exposición al mismo. Esta formado por los mecanismos de inmunidad humoral y celular, aunque ambos se interrelacionan. Las principales células efectoras son los linfocitos T y B, las células NK, los monocitos-macrófagos y las células dendríticas. El sistema inmune debe reconocer por un lado a las células extrañas (ya sea porque han sido infectadas, o porque han sufrido transformaciones anormales) para atacarlas y eliminarlas, y por otro lado, debe reconocer a las células sanas para no atacarlas. Este fenómeno se

4 denomina tolerancia, y cuando falla da lugar a las enfermedades autoinmunes, en las que el sistema inmune ataca a células sanas del propio individuo. AUTOTOLERANCIA? ausencia de reacción frente a los antígenos propios. Falla en las enfermedades autoinmunes. El mecanismo por el cual los linfocitos reconocen a las células (propias y extrañas, patológicas o no) es muy complejo. La molécula principal implicada, es la molécula HLA (en inglés human leukocyte antigen). Los antígenos HLA se descubrieron e investigaron en el transcurso de estudios sobre trasplantes. De hecho, la gravedad de la reacción de rechazo se relaciona con el grado de incompatibilidad HLA. Antígeno Las moléculas HLA son proteínas de membrana cuya función es la de presentar antígenos en la cara externa de la membrana de la célula. Se codifican en un pequeño grupo de genes localizados en cromosoma 6. Principalmente son de dos tipos:? HLA de clase I. Están presentes en la membrana de casi todas las células nucleadas y las plaquetas. Se encargan de presentar antígenos procedentes de interior de la célula. Se unen al CD 8 de los linfocitos T? HLA de clase II. Presentes en la membrana de células presentadoras de antígenos ; las del sistema mononuclear fagocítico y linfocitos B. Presentan antígenos procedentes del exterior de la célula, tras su procesamiento en el interior del fagosoma. Se unen al CD 4 de lo linfocitos T. Las moléculas HLA son imprescindibles para que los linfocitos T reconozcan a los antígenos. Linfocitos T Son las células efectoras básicas de la inmunidad celular. Maduran a distintos subgrupos: - células citotóxicas. Reconocen y atacan células extrañas o infectadas por virus. - células de memoria. - células colaboradoras (linfocitos TH, del ingles T helper). Regulan la función de linfocitos T y B y monocitos, mediante la producción de distintas citocinas.

5 Los linfocitos T sólo reconocen antígenos procesados y presentados por moléculas HLA. Para su correcto funcionamiento, los linfocitos T, precisan de varias proteínas de membrana e intracelulares que a continuación detallamos: TCR. Es el receptor de membrana que se une al antígeno presentado. Esta íntimamente ligado al CD 3, que a su vez es el encargado de activar la cascada de señales intracelulares. CD: cluster of differentiation. Definidos en 1982, en el First Internacional Workshop on Leukocyte Differentiation Antigen. CD4/CD8. Son proteínas de membrana, que se unen al complejo TCR-antígeno, estabilizando su unión. Los CD 4 se unen específicamente a las moléculas HLA tipo II, y los CD 8 se unen específicamente a las moléculas de HLA tipo I. Linfocitos B Son linfocitos que expresan en su membrana inmunoglobulinas (Ig) de superficie que funcionan como receptores de antígenos, y que a su vez activan la cascada de señales intracelulares. Son capaces de reconocer antígenos nativos, es decir, no procesados, a través de la Ig y reaccionan ante ellos. Tras el contacto con el antígeno, los linfocitos B se activan y maduran hacia células plasmáticas, cuya función principal es la de secretar anticuerpos. Los linfocitos B expresan tanto HLA de clase I como clase II. FARMACOS INMUNOSUPRESORES A partir de los años 50 se empezaron a investigar distintas drogas inmunosupresoras. Primero fueron los corticoides, y en 1959 se identifico la azatioprina. Estos fármacos, aunque eficaces, eran poco selectivos, y además eran responsables de producir graves efectos secundarios. A partir de 1970 el descubrimiento de la ciclosporina, su desarrollo y progresivo uso en la práctica clínica revolucionó la terapia de los trasplantes, actuando más eficaz y selectivamente

6 sobre la respeta inmune, y evitando a la vez los efectos tóxicos generalizados de fármacos anteriores. Actualmente disponemos de distintos fármacos que actúan a distintos niveles inhibiendo el sistema inmunitario. (Ver Tabla 2) Fármacos inmunosupresores a. glucocorticoides b. citostáticos Azatioprina Mofetil micofenolato Ciclofosfamida c. medicamentos que actúan sobre las inmunofilinas d. anticuerpos Ciclosporina Tacrolimu s (FK 506) Sirolimus GLUCOCORTICOIDES Su acción inmunosupresora se basa en la inhibición de la respuesta inflamatoria. Es un efecto poco específico, y como sabemos, los corticoides tienen numerosos efectos secundarios. Es por ello que actualmente sólo se usan como tratamiento coadyuvante. Se utilizan en la profilaxis del rechazo, y a dosis altas en el tratamiento del rechazo agudo. No suelen emplearse en el tratamiento a largo plazo debido a sus conocidos efectos secundarios: inhibición del eje hipotálamo-hipofisario, Síndrome de Cushing, miopatía, enfermedad péptica, alteraciones psicológicas y sin duda, aumento del riesgo de infecciones. CITOSTÁTICOS Azatioprina Es el derivado 5-imidazólico de la 6-mercaptopurina (6-MP). Inhibe la síntesis de ADN, obstaculizando la actividad proliferativa en respuesta al estímulo antigénico de los linfocitos T y B, aunque parece que los T son más sensibles a su efecto. Está comercializada para el tratamiento de los trasplantes de corazón, riñón e hígado. También está aprobado su uso para el tratamiento de Enfermedad inflamatoria intestinal, la esclerosis múltiple y para formas graves de enfermedades autoinmunes. Se absorbe bien, y se transforma en el organismo en 6-MP. Se elimina por vía renal, por lo que en casos de insuficiencia renal, puede acumularse y producir toxicidad. El efecto secundario más importante es la toxicidad sobre la médula ósea, produciendo anemia y linfopenia. Micofenolato de mofetilo Es un profármaco del ácido micofenólico, que inhibe la inopina-monofosfato-deshidrogenasa (IMPDH) que es un enzima que regula la síntesis de novo de los ribonucleótidos de guanina. A diferencia de otras células, los linfocitos activados dependen de esta vía de síntesis de novo. De esta manera, el ácido micofenólico inhibe la proliferación de los linfocitos T y B activados. En general se tolera bien. Los efectos secundarios mas frecuentes son los gastrointestinales, que suelen desaparecer disminuyendo la dosis. Ciclofosfamida

7 Es un agente antineoplásico alquilante. Se emplea en la preparación de los pacientes receptores de trasplante de médula ósea, para evitar el rechazo o la enfermedad de injerto contra huésped. INHIBIDORES DE LAS INMUNOFILINAS Ciclosporina Es una molécula aislada del hongo Tolypocladium inflatum Gams. Su efecto inmunosupresor fue descubierto en 1972 en unos laboratorios farmacéuticos, y en 1982 fue aprobada para su uso en la práctica clínica. Actualmente se comercializa para el tratamiento de los trasplantes (profilaxis y tratamiento del rechazo), y las enfermedades autoinmunes. La ciclosporina se une a la ciclofilina (una inmunofilina intracelular) de linfocitos inmunocompetentes, especialmente los linfocitos T. El complejo ciclosporina-ciclofilina inhibe la calcineurina, que normalmente activaría la transcripción de interleucina-2 (IL2) y otras linfocinas. El bloqueo de de la síntesis de citocinas y la expresión de sus receptores inhibe la actuación de los linfocitos T, quedando de esta manera inactivados los mecanismos de respuesta inmune. No es eficaz una vez que se ha producido la activación de los linfocitos T, por lo que la principal aplicación de la ciclosporina es la prevención del rechazo, siendo mucho menos eficaz en el tratamiento del mismo una vez que éste se ha producido. Como decíamos al inicio, la ciclosporina carece de los efectos secundarios de los corticoides y los citostáticos. No produce inhibición de la médula ósea. Sin embargo, es un fármaco nefrotóxico, y puede producir insuficiencia renal, especialmente en trasplantes renales, por lo que durante su uso debe monitorizarse estrechamente la función renal, especialmente en ancianos. Aunque este es un efecto reversible, que habitualmente cede al disminuir la dosis. Otros efectos secundarios que debemos tener en cuenta es la posible aparición de hipertensión arterial, en general asociada a la retención hídrica, la presentación de convulsiones y la hepatotoxicidad. Además se ha descrito un aumento del riesgo de linfomas y otras patologías malignas, no por efecto mutagénico, sino parece en relación con fallos en el control sobre células mutadas de los linfocitos T. Por ello debe recomendarse la protección solar, o evitar la exposición en la medida de lo posible. La dosis debe individualizarse. La biodisponibilidad es muy variable, por lo que se determina en cada paciente según peso y edad, y se monitorizan los niveles en suero para ajustar la dosis en cada caso. La absorción se altera con alimentos, especialmente con el zumo de pomelo. Se metaboliza principalmente por el citocromo P-450, por lo que todos los fármacos que actúen sobre éste van a afectar al metabolismo de la ciclosporina. Asimismo en cuanto a interacciones, cabe destacar que el uso concomitante con tacrolimus aumenta el riesgo de nefrotoxicidad. Además parece que disminuye el aclaramiento de la digoxina, y aumenta los efectos tóxicos musculares de las estatinas. Tacrolimus Es un macrólido obtenido de Streptomyces tsukubaensiscon. Tiene un mecanismo de acción muy similar al de la ciclosporina. En el interior de las células se une a unas inmunofilinas denominadas proteínas fijadoras de FK (en inglés FK binding proteins), y el complejo tacrólimus-fkbp inhibe la calcineurina, interrumpiendo de esta manera la cascada de señales intracelulares dependientes de calcio en el linfocito T. Inhibe la activación de linfocitos T, la activación de linfocitos T citotóxicos, la maduración de linfocitos B dependientes de linfocitos T helper, y la formación de citocinas.

8 Está indicado en la profilaxis y tratamiento del rechazo de trasplantes hepáticos, renales y cardiacos principalmente. Como la ciclosporina, la biodisponibilidad oral presenta gran variabilidad interindividual, por lo que se recomienda monitorización de niveles. Se metaboliza por el citocromo P450. Su principal efecto secundario es la nefrotoxicidad, por lo que no se recomienda administración conjunta con ciclosporina. Sirolimus Es un macrólido de estructura similar a la de tacrólimus, producido por Streptomyces hygroscopius. Sirolimus inhibe la activación de las células T mediante el bloqueo de la transducción de señales intracelulares dependientes e independientes de calcio. Los estudios demuestran que sus efectos están mediados por un mecanismo diferente del de la ciclosporina y tacrolimus. Sirolimus se metaboliza en la pared intestinal y en el hígado por el sistema citocromo P450. Los efectos secundarios más frecuentes son trombocitopenia, anemia, fiebre, hipertensión, hipocalemia, hipofosfatemia, infecciones del tracto urinario, hipercolesterolemia, hiperglucemia, hipertrigliceridemia. Se han descrito casos de hepatotoxicidad, el riesgo es mayor con niveles valle más altos de sirolimus. Incluso hay descrito algún caso de necrosis hepática mortal con niveles valle de sirolimus elevados. ANTICUERPOS Como decíamos al inicio, el desarrollo del conocimiento de la inmunología ha sido paralelo al de los trasplantes, y hoy en día tenemos un conocimiento detallado acerca del mismo. En los años 70 se empezó a investigar y se desarrollaron anticuerpos que podrían funcionar como fármacos diana, actuando específicamente sobre aquellas moléculas que queremos bloquear o activar, sin presentar los efectos colaterales que producen otro tipo de fármacos. Desde entonces hasta ahora se han elaborado una gran cantidad de nuevos fármacos. Al principio se utilizaban sueros policlonales, y ahora se crean mediante ingeniería molecular. Este gran desarrollo ha facilitado que ya dispongamos hoy día en la práctica clínica, de estos fármacos de nuevo diseño, algunos de los cuales se emplean en el tratamiento de los trasplantes. Estos nuevos fármacos están en constante proceso de ensayo y mejora. Son innumerables, pero a continuación detallaremos sólo dos. Basiliximab Es un anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano recombinante que actúa contra la cadena-a del receptor de la interleukina-2. Se produce en una línea celular de mieloma de ratón mediante tecnología del ADN recombinante. Su uso está aprobado para la profilaxis del rechazo agudo de órganos en trasplante renal alogénico de novo y se utiliza en un régimen inmunosupresor triple basado en ciclosporina para microemulsión, corticosteroides y azatioprina o micofetil micofenolato. En principio no es previsible que produzca interacciones con otros fármacos, ya que es una inmunoglobulina. Además no causa mielosupresión. Daclizumab Daclizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado utilizado en la prevención del rechazo agudo en el trasplante renal. Se une específicamente a la subunidad a del receptor de la interleucina-2 de la superficie de los linfocitos T activados, inhibiendo así la proliferación de linfocitos T.

9 Se obtiene mediante ingeniería genética. Consta de dos partes, una humana (90%) y otra murina (10%). La autorización de este medicamento está en este momento anulada por la agencia española del medicamento. CONCLUSIONES Los trasplantes son una alternativa terapeútica que ha de ser tenida muy en cuenta en la actualidad. Aunque aún no se ha resuelto completamente el problema del rechazo. 2.- La inmunología es la ciencia que se estudia los mecanismos de respuesta inmune. Aunque se ha avanzado enormemente en este campo, aún están por llegar los fármacos ideales, que resuelvan el problema del rechazo, sin importantes efectos secundarios. 3. España está a la cabeza de los trasplantes en todo el mundo. La ONT se encarga de la coordinación de los trasplantes a nivel nacional. REFERENCIAS.- 1.-Kumar, Cotran, Robbins. Patología humana sexta edicion. Ed. McGraw-Hill Interamericanca 2.-Organización Nacional de trasplantes. En consultas de todo tipo sobre esta organización, la situación de los trasplantes en España y Latinoamérica, y últimos datos. 3.-Harrison. Principios de Medicina Interna. Gran compendio de medicina interna, con extensas explicaciones sobre los principios de la inmunología. 4.- Jesús Flórez. Farmacología Humana. Tratado de farmacología para ampliar información sobre los grupos de fármacos expuestos. 5.-Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. En Para consultas sobre últimas novedades sobre aprobaciones, indicaciones y ficha técnica de los medicamentos comercializados en España.