OBJETIVO LOSARTÁN STADA comprimidos EFG RESUMEN DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA El Estudio de Bioequivalencia de Losartán STADA comprimidos EFG se ha realizado siguiendo las Directrices que la Agencia Europea del Medicamento recomienda, para demostrar que este genérico es intercambiable con el producto de referencia Cozaar comprimidos de Merck Sharp & Dohme de España, S.A. El estudio completo (1) forma parte de la documentación de Registro evaluada por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios para conceder la Autorización de Comercialización de Losartán STADA 50 mg comprimidos EFG y Losartán STADA 100 mg comprimidos EFG. MATERIAL Y MÉTODOS Losartán STADA 50 mg comprimidos EFG y Losartán STADA 100 mg comprimidos EFG, son Medicamentos Genéricos autorizados por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios en marzo de 2006, con la categoría de EFG, de acuerdo con la legislación publicada en el B.O.E. nº 315 (Ley 13/1996 de 30 de Diciembre de Medidas Fiscales, Administrativas y de Orden Social) y la Circular Nº 3/97 del Ministerio de Sanidad y Consumo. El estudio de bioequivalencia, se realizó en Ramnicu Sarat City Hospital, Ramnicu Sarat, Rumanía, siguiendo las directrices que la Agencia Europea del Medicamento recomienda para la elaboración de los mismos (2), y las normativas internacionales sobre ensayos clínicos en voluntarios sanos. El estudio se llevó a cabo tras el dictamen favorable del Nacional Ethics Committee, Bucarest Rumanía en enero de 2005. Únicamente se ha realizado un estudio de bioequivalencia con la mayor dosis, de 100 mg, al cumplir la formulación de 50 mg las condiciones recomendadas por la Agencia Europea del Medicamento (2). Estas condiciones son las siguientes: tener el mismo perfil de disolución, comportamiento lineal en el rango de dosificación terapéutico y misma composición cualitativa y cuantitativa de excipientes manteniendo la proporcionalidad de los mismos. Tras administración oral, el losartán se absorbe bien y sufre metabolismo de primer paso, formando un metabolito activo de ácido carboxílico (carboxilosartán) y otros metabolitos inactivos. Debido a la actividad del metabolito, para la realización del estudio de bioequivalencia se analizaron las concentraciones plasmáticas de losartán y de carboxilosartán. Las características del estudio de bioequivalencia son las siguientes: Nº de voluntarios: 39 voluntarios sanos. Tipo de estudio: Aleatorizado, a dosis única en ayunas y cruzado a dos vías. Especialidad de referencia: Cozaar 100 mg comprimidos (Merck Sharp & Dohme de España, S.A.). Especialidad del ensayo: Losartán STADA 100 mg comprimidos EFG. Dosis y vía de administración: Administración vía oral única de un comprimido conteniendo 100 mg de losartán. Período de lavado: 8 días. Tiempo de muestreo: 36 horas.
Nº de muestras por voluntario: 23 muestras por periodo. RESULTADOS El análisis farmacocinético para la determinación de la bioequivalencia consistió en el análisis de losartán y de su metabolito activo carboxilosartán en plasma. La variable principal fue el cálculo de los parámetros farmacocinéticos que definen la bioequivalencia en magnitud: AUC 0-t, AUC 0- y en velocidad: C max y T max. La determinación del principio activo y de su metabolito en plasma y el análisis farmacocinético se realizó en Ramnicu Sarat City Hospital, Ramnicu Sarat, Rumanía utilizándose una metódica analítica validada de HPLC/MS/MS. Los resultados obtenidos se expresan en la Tabla 1 y Tabla 2 como medias ± desviación estándar, obtenidas a partir de los parámetros farmacocinéticos calculados para cada voluntario. Tabla 1. Losartán Fármaco AUC 0-t (ng h/ml) AUC 0- (ng h/ml) C max (ng/ml) T max (h) Losartán STADA 100 mg comprimidos EFG 750,480±304,984 793,744±282,523 508,250±321,520 1,133±0,564 Cozaar 100 mg comprimidos (Merck Sharp & Dohme de España, S.A.) 765,342±299,198 805,813±304,984 510,782±344,375 1,198±0,889 Tabla 2. Carboxilosartán Fármaco AUC 0-t (ng h/ml) AUC 0- (ng h/ml) C max (ng/ml) T max (h) Losartán STADA 100 mg comprimidos EFG 3717,520±1628,284 3816,400±1635,196 648,318±352,574 2,603±0,787 Cozaar 100 mg comprimidos (Merck Sharp & Dohme de España, S.A.) 3687,755±1648,030 3790,599±1652,593 609,625±345,602 2,774±1,188 En la Figuras 1 y Figura 2, se muestran las curvas de los niveles plasmáticos medios, obtenidos a partir de la concentración media en cada tiempo de muestreo de losartán y de carboxilosartán, respectivamente, para ambas formulaciones, la de referencia (Cozaar 100 mg comprimidos (Merck Sharp & Dohme de España, S.A.) y la de ensayo (Losartán STADA 100 mg comprimidos EFG). Concentración plasmática de losartán (ng/ml) Figura 1. Losartán STADA 100 mg comprimidos EFG Cozaar 100 mg comprimidos Tiempo (h)
Concentración plasmática de carboxilosartán (ng/ml) Figura 2. Losartán STADA 100 mg comprimidos EFG Cozaar 100 mg comprimidos Tiempo (h) El análisis estadístico realizado para la determinación de la bioequivalencia, se ha basado en el análisis de los parámetros farmacocinéticos AUC 0-t, AUC 0- y C max de losartán y carboxilosartán, transformados logarítmicamente, mediante análisis de la varianza (ANOVA). El rango de aceptación, para demostrar bioequivalencia, del ratio ensayo/referencia de los parámetros farmacocinéticos logotransformados, calculados para un intervalo de confianza del 90% (IC 90%), fue del 80-125%. Los resultados obtenidos para Losartán STADA comprimidos EFG comparados con Cozaar comprimidos se expresan en la Tabla 3 y Tabla 4: Tabla 3. Losartán Parámetros Intervalo aceptado Intervalo obtenido AUC 0-t 80-125% 99,820% (93,379-100,98%) AUC 0-80-125% 100,540% (94,219-107,285%) C max 80-125% 103,569% (88,379-121,370%) Tabla 4. Carboxilosartán Parámetros Intervalo aceptado Intervalo obtenido AUC 0-t 80-125% 101,182% (94,402-108,449%) AUC 0-80-125% 101,050% (94,441-108,123%) C max 80-125% 106,225% (97,804-115,371%) CONCLUSIONES El estudio de bioequivalencia realizado para Losartán STADA comprimidos EFG pone de manifiesto que los resultados de los parámetros farmacocinéticos, obtenidos a partir de las concentraciones plasmáticas de losartan y carboxilosartán, con un IC 90%, se encuentran dentro del rango de aceptación establecido para concluir que existe bioequivalencia entre ambas formulaciones. De todo ello se concluye que, Losartán STADA comprimidos EFG y Cozaar comprimidos, son medicamentos bioequivalentes e intercambiables y, por tanto, con idéntica eficacia y seguridad terapéutica.
Referencias: (1) Two-ways, cross-over, randomized, single dose bioequivalence study of Losartan/Liconsa 100 mg tablets (test formulation) vs. Cozaar 100 mg tablets (reference formulation) in healthy male and female volunteers, in fasting conditions. (2) Note for Guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence. CPMP/EWP/QWP/1401/98.
Glosario: AUC 0-t : Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas hasta el último tiempo de extracción disponible para el que se ha determinado la concentración. AUC 0- : Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas extrapolada al infinito desde el último tiempo de extracción disponible. T max : Tiempo desde la administración del medicamento hasta que se alcanza la concentración plasmática máxima. C max : Concentración plasmática máxima. ANOVA: Análisis de la Varianza. HPLC/MS/MS: Cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas. IC: Intervalo de confianza.