TRABAJOS ORIGINALES Colitis microscópica en pacientes con diarrea crónica JI Valle-Mansilla 1 ; R León-Barúa 1 ; S Recavarren-Arce 1 ; R Berendson-Seminario 1 ; M Biber-Poillevard 1 1 Universidad Peruana Cayetano Heredia. Facultad de Medicina Alberto Hurtado, Lima, Perú. RESUMEN Se ha sugerido recientemente que hay asociación entre gastroenteritis infecciosa y síndrome de intestino irritable con diarrea crónica; y marcada similitud entre la lesión microscópica observada en esta condición y la lesión descrita en colitis microscópica (CM). Como en países desarrollados se encuentra CM en sólo 12.6 a 15% de pacientes con diarrea crónica, pensamos que valía la pena investigar en Perú, un país en desarrollo con alta prevalencia de gastroenteritis infecciosa, la prevalencia de CM también en pacientes con diarrea crónica. En 110 pacientes con diarrea crónica se hicieron biopsias de mucosa del colon derecho e izquierdo, y las biopsias fueron examinadas histológicamente para detectar CM de tipo linfocítico o colagenoso. CM estuvo presente en 44 (40%) de los 110 pacientes con diarrea crónica, siendo de tipo linfocítico en 42, y colagenoso en 2. La prevalencia de CM observada en pacientes peruanos con diarrea crónica es alta cuando se le compara con lo descrito en países desarrollados. Este hallazgo apoya la idea de que gastroenteritis infecciosa puede, bajo ciertas condiciones, precipitar la aparición de CM, probablemente debido a una reacción autoinmune. Palabras claves: gastroenteritis infecciosa, diarrea crónica, reacción autoinmune, colitis microscópica. SUMMARY
It has recently been suggested that there is an association between infectious gastroenteritis and irritable bowel syndrome with chronic diarrhea; and a striking similarity between the microscopic lesion observed in this condition and the lesion described in microscopic colitis (MC). As in developed countries MC is found in only 12.6 to 15% of patients with chronic diarrhea, we thought it worthwhile to investigate in Perú, a developing country with high prevalence of infectious gastroenteritis, the prevalence of MC also in patients with chronic diarrhea. One hundred and ten patients with chronic diarrhea underwent biopsies from the right and left colon, and the biopsies were examined histologically to detect MC of lymphocytic or collagenous type. MC was present in 44 (40%) of the 110 patients with chronic diarrhea, being of lymphocytic type in 42, and of collagenous type in 2. The prevalence of MC observed in Peruvian patients with chronic diarrhea is high when compared to reports from developed countries. This finding supports the idea that infectious gastroenteritis may, under certain conditions, precipitate the appearance of MC, probably by an autoimmune reaction. Key words: infectious gastroenteritis, chronic diarrhea, autoimmune reaction, microscopic colitis. INTRODUCCIÓN En publicaciones recientes, se ha descrito que la gastroenteritis infecciosa es un potencial factor determinante del síndrome de intestino irritable, especialmente del tipo que se manifiesta por diarrea crónica como síntoma predominante [1-3]. La gastroenteritis infecciosa parece ejercer este efecto en presencia de factores psicológicos y a través de persistencia de cambios inflamatorios detectados microscópicamente en la mucosa colónica [1-3]. La colitis microscópica (CM) es una entidad con una etiopatogenia aún incompletamente definida y caracterizada, como su nombre lo indica, por cambios microscópicos pero no macroscópicos en la mucosa colónica [4-6]. Es la causa de sólo un pequeño porcentaje de casos de diarrea crónica en países desarrollados: así, por ejemplo, en grupos de 193 pacientes estadounidenses y 103 pacientes holandeses, aun cuando todos ellos habían sido seleccionados por presentar diarrea crónica de causa desconocida o difícil de controlar, sólo 29 (15%) y 13 (12.6%), respectivamente, resultaron tener CM [7,8]. En vista de la ya mencionada probable asociación entre gastroenteritis infecciosa y síndrome de intestino irritable con diarrea crónica, y de la marcada similitud entre la lesión microscópica responsable de esta asociación y la lesión de la CM, uno de los autores (L-B, R) propuso el plan de investigar en Perú, un país en desarrollo con alta prevalencia de gastroenteritis infecciosa, la prevalencia de CM en pacientes con diarrea crónica no seleccionados. Los hallazgos de la investigación propuesta son descritos en el presente artículo. MATERIAL Y MÉTODOS
Se llevó a cabo el estudio en 110 pacientes que solicitaron al azar asistencia médica por presentar diarrea crónica. Todos ellos aceptaron voluntariamente participar en el estudio. Sus edades variaron entre 19 y 90 años, con una media de 54.5 años; 61 fueron mujeres y 49, hombres. Se definió a la diarrea como crónica si había persistido en forma continua durante > 3 semanas, o aparecido en forma recurrente con períodos intermedios de defecación normal de < 3 semanas de duración. La duración total de la diarrea varió entre 3 semanas y 20 años, con una media de 10 años. La diarrea fue recurrente en 82 de los pacientes y continua en 28; en los casos de diarrea recurrente, los períodos de actividad duraron de 1 a 15 días, con una media de 8 días; el tiempo más prolongado de diarrea continua fue 5 años. El número de defecaciones en 24 horas varió entre 4 y >10 en 81 de los pacientes; en los 29 pacientes restantes, que tuvieron una a 3 defecaciones en 24 horas, las heces fueron claramente sueltas o líquidas; en efecto, sólo 6 de los 110 pacientes refirieron tener heces pastosas, no sueltas o líquidas. La diarrea fue predominantemente diurna en 98 de los pacientes, predominantemente nocturna en 8, y sin predominancia del día o la noche en los 4 restantes. Siete de los pacientes refirieron el antecedente de colecistectomía por litiasis vesicular, una operación que podría haber generado diarrea inducida por ácidos biliares [9]. Se llevaron a cabo coprocultivos e investigaciones de parásitos en heces, que revelaron Shigella en 5 de los pacientes, Blastocystis hominis en 22, Giardia lamblia en 15, y Cyclospora cayetanensis en 3; sin embargo, la erradicación de los patógenos hallados no alivió significativamente la diarrea. En 8 pacientes que consumían leche, se hizo la prueba de hidrógeno en el aire espirado con lactosa para investigar malabsorción de ese disacárido y, de ser necesario, prescribir dieta libre del mismo. Se descartó esprue tropical realizando hemogramas y determinaciones de hemoglobina, hematocrito, y vitamina B12 y ácido fólico séricos; y enteropatía por gluten, investigando anticuerpos antigliadina y antiendomisio en sangre, y midiendo la excreción urinaria de xilosa en 5 horas después de la ingestión de 25 g de esa pentosa [10]. En todos los pacientes, se llevó a cabo colonoscopía total para descartar lesiones macroscópicas y tomar 3 biopsias de mucosa del colon derecho y 3 del izquierdo. Los especímenes de biopsia de cada localización fueron colocadas en frascos separados con fijador, procesados en laminillas en forma convencional, y coloreados con hematoxilina y eosina. Se evaluaron los siguientes parámetros histológicos: 1) Presencia de infiltración por linfocitos, y microulceraciones, aplanamiento celular y depleción de mucina en el epitelio de superficie. 2) Estado de la arquitectura, y presencia de criptitis con neutrófilos y abscesos en las criptas; 3) Celularidad en la lámina propia con linfocitos y células plasmáticas, neutrófilos y eosinófilos; y 4) Engrosamiento de la capa de colágeno subepitelial. Como la evaluación de los parámetros 2 y 3, especialmente del parámetro 3, pudiera ser muy influenciada por subjetividad, se consideraron los parámetros 1 y 4 como las bases más importantes para el diagnóstico de colitis microscópica: colitis linfocítica en el caso de positividad del parámetro 1 [6], y colitis colagenosa en el caso de positividad del parámetro 4 [6]. RESULTADOS Los hallazgos histológicos aparecen en detalle en la tabla 1. Por los resultados obtenidos, 44 (40.0%) de los 110 pacientes presentaron colitis microscópica, de tipo linfocítico en 42, y de tipo colagenoso en 2. Tabla 1. Hallazgos histológicos significativos en biopsias
de mucosa colónica de 110 pacientes con diarrea crónica En las figuras 1 y 2 aparecen microfotografías de especímenes de biopsia de mucosa colónica de un paciente con colitis linfocítica. Figuras 1 & 2: Colitis microscópica (CM) de tipo linfocítico 1. Infiltración moderada a severa de la túnica propia de la mucosa colónica por linfocitos, plasmocitos y algunos leucocitos polimorfonucleares. 2. Infiltración linfocítica de, y cambios degenerativos en el epitelio de superficie
DISCUSIÓN La prevalencia de CM obtenida en pacientes peruanos con diarrea crónica es alta si le compara con lo observado en países desarrollados (40 vs. a lo más 15%) [7,8]. Como Perú es un país en desarrollo con alta prevalencia de gastroenteritis infecciosa, parece razonable proponer la hipótesis de que microorganismos intestinales patógenos podrían desempeñar un papel importante como factores determinantes de CM. En favor de esta hipótesis está el hecho de que un porcentaje alto de nuestros pacientes (62.7%) presentaron infiltración inflamatoria marcada en la túnica propia de la mucosa colónica por linfocitos y células plasmáticas, leucocitos polimorfonucleares o eosinófilos, esto es, por células que aparecen en respuesta a los efectos de bacterias, parásitos u otros agentes agresivos sobre la mucosa [11]. En la transición de gastroenteritis infecciosa a síndrome de intestino irritable con diarrea crónica como síntoma predominante, cambios inflamatorios similares en la mucosa han sido descritos [1-3]. Sin embargo, la CM es caracterizada mejor por infiltración linfocítica y subsecuentes cambios degenerativos en el epitelio de superficie, siendo los linfocitos probablemente de tipo citotóxico. Una lesión similar ha sido observada en la progresión de la gastritis crónica profunda asociada a Helicobacter pylori a la gastritis crónica atrófica, con linfocitos, también de tipo citotóxico, destruyendo las glándulas gástricas [12-14]. En ambos desórdenes, el mecanismo patogénico principal es muy probablemente un fenómeno autoinmune [6,13,14]. Como se ha sugerido para explicar la génesis de la gastritis crónica atrófica asociada a Helicobacter pylori [13,14], gastroenteritis infecciosa podría dar lugar a CM mediante una secuencia de hechos consistentes en: infiltración inflamatoria de la mucosa colónica en respuesta a la infección por microorganismos patógenos; generación de radicales libres por leucocitos polimorfonucleares y monocitos/macrófagos del infiltrado inflamatorio, como el mecanismo clave por el cual esas células ejercen su acción fagocítica; exceso incontrolado de radicales libres induciendo la aparición de proteínas de estrés; proteína de estrés groel dando lugar a una gran población de linfocitos T gamma/delta; y finalmente, estas células, que son citotóxicas, infiltrando y degenerando el epitelio de superficie. La hipótesis etiopatogénica que postulamos es apoyada por nuestra observación, en total acuerdo con las de otros autores [6], de que el subsalicilato de bismuto dado oralmente hace cesar rápidamente la diarrea y mejora marcadamente la condición de los pacientes. El subsalicilato de bismuto se ha convertido en la medicación escogida para prevenir las diarreas del viajero [15], y se le ha prescrito frecuentemente para tratar episodios
diarréicos en niños y adultos durante casi una centuria [16]. Aunque su mecanismo de acción no es conocido totalmente, probablemente estimula la absorción de fluídos y electrolitos, absorbe ácidos biliares y enterotoxinas, tiene propiedades antibacterianas bien demostradas, y tiene probablemente un efecto antiinflamatorio [6]. Sin lugar a dudas, ulteriores estudios son aún necesarios para dilucidar totalmente la etiopatogenia de la CM. Sin embargo, sobre la base de los resultados obtenidos en el presente estudio, nos atrevemos a predecir que esa condición podría ser un factor determinante importante de diarrea crónica en países en desarrollo con altas prevalencias de gastroenteritis infecciosa.