L04. INMUNOSUPRESORES

L04. INMUNOSUPRESORES E l grupo de los inmunosupresores está constituido por medicamentos indicados en la prevención o reversión del rechazo en los trasplantes de órganos. Posteriormente, han sido ensayados en patologías caracterizadas por procesos de autoinmunidad. En un principio, la inmunosupresión se basaba en criterios empíricos, pero el grupo ha entrada en un ciclo en el que la investigación de inmunosupresores hace avanzar los conocimientos sobre los mecanismos biológicos de la respuesta inmunitaria, y estos conocimientos sirven a su vez de base para nuevos medicamentos. Este proceso ha servido para aumentar la especificidad de los inmunosupresores, tanto en lo que respecta a su objetivo biológico (que se centra casi exclusivamente en los linfocitos T), como en su mecanismo de acción. De los fármacos tradicionales, sólo los corticoides y la azatioprina permanecen como medicamentos de acción multifactorial y, en parte, mal conocida. En el resto del grupo el mecanismo de acción está bastante bien caracterizado. Esto no quiere decir que la especificidad sea completa: de hecho los efectos secundarios debidos al propio mecanismo farmacológico siguen siendo uno de los principales factores limitantes de los tratamientos. Pero sí nos permite hacer una clasificación un poco más racional de los inmunosupresores. A estos efectos, haremos una breve descripción de la cadena de eventos que se producen en la reacción inmunitaria mediada por células. La acción del complejo formado por el antígeno y elementos del sistema inmunitario (células y gammaglobulinas) sobre receptores en la superficie de los linfocitos T provoca una reacción bioquímica en cadena que termina en la expresión genética de citokinas, especialmente interleucina 2 y en el estímulo de la división celular. Las citokinas actúan sobre otros linfocitos T estimulando la división y el resultado final es la proliferación de células de defensa inmunitaria. Los medicamentos del grupo se dividen de acuerdo con su mecanismo de acción en los apartados siguientes: Interfieren la acción del antígeno en el receptor del linfocito T. Interfieren en la transmisión del estímulo al núcleo. Interfieren con la división celular. Otros Medicamentos que interfieren en la acción antígeno-receptor Terapias anti-rechazo Los anticuerpos monoclonales OTK3 son específicos del complejo CD3, presente en la membrana en estrecha asociación con el receptor del linfocito T (TCR). El complejo CD3 está encargado de transmitir al interior de la célula la reacción iniciada por el acoplamiento del antígeno en el TCR. Al unirse el anticuerpo monoclonal al complejo CD3, se produce la internalización del complejo y del receptor. Al desaparecer el receptor de la superficie celular, no es posible reconocer al antígeno. Las globulinas antilinfocíticas y antitimocíticas se obtienen sensibilizando animales con linfocitos y timocitos humanos. La acción es mucho más compleja que la anterior al generarse anticuerpos contra una gran variedad de estructuras celulares. De hecho, la falta de especificidad es un problema importante porque es difícil obtener preparados antilinfocíticos puros. La mayoría tiene actividad residual contra plaquetas, macrófagos y otras células sanguíneas. Por este motivo, están siendo sustituidos por los anticuerpos monoclonales. Hay que advertir que estos preparados no se desarrollaron pensando en una acción sobre receptores TCR, sino simplemente como una forma de conseguir que el organismo no reconozca a los linfocitos T, para que sean eliminados por otros mecanismos inmunitarios. El resultado in vivo más prominente es linfopenia. En este aspecto, los anticuerpos son inmunosupresores muy potentes y han supuesto un aumento considerable en el éxito de los trasplantes. Se usan para la profilaxis del rechazo y en la reversión de episodios de rechazo resistentes a los corticoides. Apenas tienen aplicaciones no relacionadas con trasplantes (se han usado por ejemplo en anemia aplástica). La eficacia de los dos medicamentos del grupo parece similar, pero las globulinas tienen mayor variabilidad entre lotes y los efectos adversos derivados de su inespecificidad y de ser proteínas heterólogas. El anticuerpo monoclonal OTK3 tiene acción más constante y las reacciones derivan de una liberación masiva de citokinas que se manifiestan muy frecuentemente como un efecto de primera dosis y que en raras ocasiones da lugar a disfunciones renales o sintomatología neurológica. Por su parte, el basiliximab es un anticuerpo monoclonal de tipo quimérico (mixto) humano y murino, que se une selectivamente a la cadena alfa (α) del receptor de interleucina 2 (IL-2), bloqueando la activación de los linfocitos T inducida por IL-2. Este efecto se produce sin afectar prácticamente al número de linfocitos T circulantes. Es un agente con una excelente tolerabilidad, que se utiliza siempre en asociación a terapias inmunosupresoras estándar (ciclospori- Fecha de revisión del texto febrero de 2009 1

na/corticosteroides) y su eficacia preventiva del rechazo agudo en pacientes sometidos a trasplante de riñón es razonablemente alta. Sin embargo, la supervivencia del injerto al cabo de un año no mejora significativamente. El daclizumab es otro anticuerpo monoclonal quimérico con un mecanismo análogo al del basiliximab. Usado conjuntamente con ciclosporina y corticosteroides, el daclizumab es capaz de reducir de forma significativa la incidencia de reacciones agudas de rechazo, en relación a la asociación de ciclosporina y corticoides. Daclizumab tiene una semivida de eliminación más larga que el basiliximab, pero requiere la administración de un total de cinco dosis a lo largo de 8 semanas, frente a las dosis y cuatro días del basiliximab. Artritis reumatoide El factor de necrosis tumoral (TNF) desarrolla sus funciones biológicas mediante su unión con dos tipos de receptores, p55 y p75 (en base a su peso molecular), cada uno de los cuales pueden encontrarse, asimismo, bajo dos formas: ligados a la membrana celular y en forma soluble. La primera de ellas serviría como elemento de anclaje del TNF, mientras que la forma soluble serviría para regular su actividad biológica; bloqueando al TNF en grado diverso, según las necesidades fisiológicas. El Infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico humano derivado de ratón que inhibe la actividad funcional de TNF-alfa (factor de necrosis tumoral). In vivo, infliximab forma rápidamente complejos estables con el TNF-alfa humano, un proceso que es paralelo a la pérdida de bioactividad del TNF-alfa. El etanercept consiste en una proteína de fusión formada por dos moléculas de receptor p75 soluble, ligadas entre sí por una fracción Fc de inmunoglobulina G 1 humana. Actúa inhibiendo de forma competitiva la unión del TNF a los receptores de membrana, impidiendo las respuestas celulares e inactivando biológicamente al TNF. Adicionalmente, el etanercept modula las respuestas biológicas que son inducidas o reguladas por el TNF, entre las que cabe incluir a las moléculas de adhesión, otras citocinas séricas y las metaloproteinasas matriciales. Los receptores solubles de tipo dímero, como es el caso del etanercept, tienen una mayor afinidad hacia el TNF que los receptores monoméricos y tienen una capacidad de inhibición competitiva del TNF a los receptores de membrana notablemente más potente. La utilización de la fracción Fc como elemento de fusión del dímero en el etanercept, permite una mayor semivida de eliminación y, con ello, un efecto bloqueante sobre el TNF más prolongado. La administración de infliximab y de etanercept no sólo provoca una reducción sustancial de los niveles de TNF, sino además de otros marcadores biológicos característicos de los cuadros inflamatorios crónicos (artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias intestinales, etc), todo ello sin afectar sustancialmente a los recuentos de leucocitos periféricos totales, ni a la capacidad funcional de los monocitos. Esto conduce a una rápida resolución de la inflamación. Adalimumab es un anticuerpo monoclonal completamente humanizado, con actividad inmunosupresora selectiva, que actúa neutralizando la función biológica del Factor de Necrosis Tumoral (TNF) y, con ello, sus implicaciones patológicas en la artritis reumatoide. El adalimumab se une al TNF, impidiendo que éste interactúe con ninguno de sus dos tipos de receptores (p55 y p75), cualesquiera que sea su forma: ligados a la membrana celular (elemento de anclaje del TNF) y en forma soluble (regulador de la actividad biológica del TNF, según las necesidades fisiológicas). Anakinra es un antagonista competitivo de los receptores de superficie celular de la interleucina 1 (IL-1), en sus formas α y β, por lo que actúa impidiendo su acción destructiva a nivel articular, en pacientes con artritis reumatoide. Anakinra es capaz, en asociación al metotrexato, de reducir los signos y síntomas de la artritis reumatoide en pacientes que han mostrado previamente una respuesta insatisfactoria al metotrexato solo. Se ha sugerido que los antagonistas o inhibidores de TNF y de IL-1 podrían actuar de forma complementaria, dado que los primeros tendrían un efecto más marcado sobre los elementos relacionados con el proceso inflamatorio, mientras que los segundos actuarían más previniendo de la destrucción articular. Abatacept es un agente inmunosupresor selectivo, indicado en el tratamiento, en combinación con metotrexato, de la artritis reumatoide activa de moderada a grave, en pacientes adultos que hayan presentado una respuesta inadecuada o intolerancia a otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, incluyendo al menos un inhibidor del factor de necrosis tumoral. Actúa bloqueando el proceso de activación de los linfocitos T, la cual está implicada en la patogénesis de la artritis reumatoide. La acción del abatacept consiste en la inhibición de la coestimulación de los linfocitos T que expresan el receptor CD28. Una de las vías de coestimulación consiste en la presencia de moléculas CD80 y/o CD86 sobre la superficie de las células presentadoras de antígenos, capaces de activar los receptores CD28 de los linfocitos T. El abatacept se une de forma selectiva a las moléculas CD80/CD86 e impide con ello la coestimulación de los linfocitos T. La consecuencia de ello, es una reducción de la proliferación de linfocitos T ante el estímulo reumático, con la consiguiente disminución de la producción de citocinas como el Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNFα), interferón γ e interleucina-2. 2

Psoriasis El efalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG1, fue autorizado para el tratamiento de pacientes adultos con psoriasis en placas crónica moderada o grave, en los que ha fracasado la respuesta, o tienen una contraindicación o intolerancia, a otros tratamientos sistémicos, que incluyen ciclosporina, metotrexato y PUVA. Actúa uniéndose selectivamente a la subunidad CD11a del antígeno asociado a la función leucocitaria de tipo 1 (LFA-1), presente en la superficie de los linfocitos T activados, inhibiendo la unión de este último a las moléculas de adhesión intercelular 1, 2 y 3 (ICAM-1, 2 y 3). Este proceso interfiere con la adhesión de los linfocitos a otros tipos de células, bloqueando la emigración de los linfocitos T a través de las células endoteliales vasculares y su unión a los queratinocitos (la ICAM-1 es sobreexpresada por los queratinocitos y las células endoteliales de las placas psoriásicas). Efalizumab provoca una regulación a la baja (infra-expresión) de la CD11a por internalización del receptor y posterior degradación en el interior celular. Riesgos asociados al uso de efalizumab: La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) a través de la Nota informativa 2009/03 de 19 de febrero de 2009, ha notificado la suspensión de comercialización del medicamento Raptiva, único en España que contiene efalizumab, como medida de precaución tras la nueva información disponible que indica que el balance beneficio/riesgo del medicamento es desfavorable, en particular la notificación de tres casos confirmados (dos de ellos mortales) y uno probable de leucoencefalopatía multifocal progesiva en pacientes que utilizaban efalizumab. Hemoglobinuria paroxística nocturna Eculizumab es un anticuerpo monoclonal indicado en el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna. Actúa inhibiendo selectivamente a la proteína del complemento C5 humano, inhibiendo su excisión en sus dos fracciones C5a y C5b e impidiendo con ello la formación del complejo terminal del complemento o complejo de ataque de membrana (C5b-9), responsable de la formación de canales transmembrana que provocan la lisis del eritrocito en estos pacientes. En este sentido, la administración de eculizumab en dosis terapéuticas provoca una rápida y sostenida disminución de la actividad del complejo de ataque de membrana. La alteración fisiopatológica característica de la hemoglobinuria paroxística nocturna consiste en un defecto adquirido en el gen GPI-A3, que conduce a la ausencia de la proteína CD59 sobre la superficie de los eritrocitos, siendo el resultado un déficit de grupos GPI (glucosilfosfatidilinositol) en la misma. Los grupos GPI favorecen el anclaje de distintos inhibidores del complemento a la membrana celular. Concretamente, la CD59 actúa fisiológicamente bloqueando la formación del complejo terminal del complemento o complejo de ataque de membrana, sobre la superficie de los eritrocitos, evitando así la lisis del eritrocito. Esclerosis múltiple Natalizumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe selectivamente las moléculas de adhesión, uniéndose a la subunidad α4 de las integrinas humanas, evitando la penetración de los leucocitos al sistema nervioso central inflamado, facilitando con ello la reducción de la inflamación y de las lesiones neurológicas asociadas a la esclerosis múltiple. En este sentido, es capaz de reducir el número recaídas en pacientes con esclerosis múltiple recidivante-remitente, así como el riesgo de progresión de la discapacidad. Por ello, ha sido autorizado como tratamiento modificador de la enfermedad en monoterapia en la esclerosis múltiple remitente-recidivante muy activa para pacientes con elevada actividad de la enfermedad a pesar del tratamiento con un interferón beta o bien pacientes con esclerosis múltiple remitente recidivante grave de evolución rápida. Natalizumab se une forma selectiva a la subunidad α4β1, conocida como VLA-4 o CD49d-CD29, y a la α4β7, que participan en la adhesión firme de los linfocitos al endotelio de las zonas inflamadas durante el proceso de extravasación. Esta unión provoca el bloqueo de la interacción con su receptor análogo, la VCAM-1, principal molécula responsable del incremento de la adhesión leucocitaria al endotelio, impidiendo de esta forma la migración de los leucocitos a través del mismo y su penetración en el sistema nervioso central inflamado, en los pacientes con esclerosis múltiple. Con ello, se prevendría la destrucción de la mielina ligada a la liberación de Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNFα) por los linfocitos Th 1, así como del propio TNFα y de radicales libres de oxígeno, óxido nítrico y proteasas por parte de los macrófagos activados. Por otro lado, también se inhibiría el reclutamiento de nuevas células inmunes y su migración al tejido inflamado. Medicamentos que interfieren en la transmisión del estímulo al núcleo celular El resultado final de la acción suele ser la inhibición de la expresión genética que debería conducir a la producción de interleucina 2 y otras citokinas. Este es el mecanismo de dos de los pilares de los tratamientos inmunosupresores actuales: los corticoides y los inhibidores de la calcineurina. La acción inmunosupresora de los corticoides es muy compleja y está relacionada con sus propiedades hormonales generales: los corticoides se unen a un receptor en el cito- 3

plasma y el complejo corticoide-receptor penetra en el núcleo y se acopla al DNA modulando la expresión de diversos genes. Los corticoides tienen aplicación en casi todos los procesos donde se requiere inmunosupresión. Se suele usar prednisona por vía oral o metilprednisolona por vía IV. El principal inconveniente es el amplio abanico de efectos adversos que ocasiona su uso prolongado. Los inhibidores de la calcineurina tienen un mecanismo de acción mucho más selectivo que los corticoides. Interfieren la cadena de reacciones bioquímicas, altamente dependiente del ión Ca ++, que llevan a la síntesis de interleucina 2 (IL-2) como respuesta al estímulo del receptor TCR. La ciclosporina es muy efectiva y posiblemente es la principal causa del aumento del éxito de los trasplantes. Se une a una proteína citoplasmática llamada inmunofilina y el complejo así formado inhibe la calcineurina, uno de enzimas claves de la cadena de activación de la síntesis de IL-2. A pesar de los efectos secundarios, la ciclosporina se ha ensayado sistemáticamente en todas las patologías donde se sospecha origen inmunitario. Se han obtenido resultados favorables en cirrosis biliar primaria, anemia aplástica primaria y uveítis endógena. Otros procesos como la psoriasis y la artritis reumatoide responden también, pero suele preferirse el metotrexato por razones de experiencia y tolerancia. Ha dado resultados insatisfactorios en diabetes insulinodependiente, esclerosis múltiple o enfermedad de Crohn. El tacrolimús ha sido introducido pensando en que evitaría el principal inconveniente de la ciclosporina: los efectos secundarios, sobre todo nefrotoxicidad. Pero aunque tiene una estructura química totalmente diferente de la ciclosporina y se une a una inmunofilina distinta, el paso siguiente de inhibición de la calcineurina es idéntico y no parecer haber grandes diferencias entre los dos fármacos. De la experiencia actual se deduce que la eficacia es semejante en términos de supervivencia del paciente y del injerto. Tacrolimus puede ser algo mejor que la ciclosporina en incidencia de rechazo agudo y refractario, y es algo peor en términos de efectos adversos. De hecho, se ha autorizado la indicación de inmunosupresión primaria en receptores de aloinjerto de riñón y rechazo de aloinjerto de riñón resistente a regímenes de inmunosupresión convencionales. Medicamentos que interfieren con la división celular La mayoría de los fármacos de este grupo fueron originariamente antileucémicos, que se utilizan a dosis más bajas. El problema de la inmunosupresión es básicamente el mismo que el de la leucemia; hay que inhibir la proliferación de un tipo de células blancas (en este caso los linfocitos T) afectando lo menos posible a otras células. Los agentes alquilantes se unen al DNA formando complejos que no pueden replicarse. La acción es totalmente inespecífica: son selectivos de linfocitos sólo porque se multiplican con mayor rapidez que otras células del organismo. Se usan poco como inmunosupresores debido a sus efectos adversos. Sólo la ciclofosfamida tiene alguna aplicación, rara vez en trasplantes y algo más en procesos autoinmunes como la granulomatosis de Wegener, amiloidosis renal y varios tipos de glomerulonefritis. Los productos más específicos y de mayor éxito aprovechan una característica peculiar de los linfocitos. Para sintetizar DNA y RNA, las células utilizan componentes elementales (nucleótidos) de dos procedencias: bien son sintetizados de novo para este fin, o bien reutilizan nucleótidos procedentes del metabolismo de cadenas de ácidos nucleicos en desecho. Todas las células hacen uso de los dos mecanismos, pero los linfocitos son extraordinariamente dependientes de la síntesis de novo, de tal forma que puede inhibirse selectivamente su proliferación interfiriendo la biosíntesis de nuevos nucleótidos. La azatioprina es otro de los pilares de la inmunosupresión Se trata de un profármaco que se metaboliza a 6- mercaptopurina, la cual interfiere la biosíntesis de bases púricas. En realidad, el mecanismo de acción es más complejo, porque al parecer las dos fracciones en que se disocia la azatioprina tienen acción inmunosupresora por causas diferentes. En cualquier caso la falta de especificidad para linfocitos T es su inconveniente principal: la leucopenia es frecuente, especialmente granulocitopenia. El micofenolato de mofetilo es otro profármaco que permite la absorción del ácido micofenólico, un viejo antibiótico nunca usado como tal, pero que ha resultado ser un inhibidor muy selectivo de la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), el enzima clave de la síntesis de novo de las bases púricas. A pesar de la mayor selectividad bioquímica, en la práctica la incidencia de anemia y leucopenia es del mismo orden que la azatioprina y la de reacciones gastrointestinales es mayor. Sin embargo, en términos de eficacia los regímenes con micofenolato parecen tener una incidencia de rechazo agudo menores que los que incorporan azatioprina. Los dos medicamentos se han ensayado en otras patologías. El micofenolato de mofetilo ha sido estudiado extensamente en psoriasis. La azatioprina en artritis reumatoide, enfermedad de Crohn y lupus eritematoso. El sirolimús (cuya denominación inicial era el de rapamicina) actúa inhibiendo la activación de los linfocitos T y B inducida por diversos estímulos, como consecuencia de un bloqueo de la transducción de las señales intracelulares tanto 4

dependientes como independientes del calcio. A pesar del evidente parecido estructural con tacrolimus, sirolimús parece desarrollar un mecanismo de acción algo diferente que el anterior, ya que se une a una proteína citosólica específica (FPKB-12), formando un complejo capaz de inhibir a un enzima de tipo cinasa que resulta crítico para el ciclo celular. Este enzima se conoce como mtor (molécula diana de la rapamicina en mamíferos). El efecto inhibidor de la proliferación de linfocitos T y B se traduce en un bloqueo del ciclo celular en fase G 1. Basándose en su diferente mecanismo de acción con los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus), sirolimús ha demostrado producir efectos inmunosupresores sinérgicos con la ciclosporina y presenta un perfil de toxicidad diferente de los otros inmunosupresores, en especial en lo referente a la nefrotoxicidad típica de los inhibidores de la calcineurina. El everolimús presenta unas propiedades farmacológicas muy similares al sirolimús, si bien everolimús es más hidrofílico que su antecesor, lo que le confiere una mayor biodisponibilidad oral y una semivida de eliminación más breve que sirolimús. Comporte con este último (y con los inhibidores de la calcineurina) la vía metabólica del citocromo P450, lo que le convierte en diana de potenciales ineracciones farmacológicas. También desde el punto de vista toxicológico mantiene un claro paralelismo con sirolimús, incluyendo la capacidad para producir hiperlipidemia (controlable, eso sí, mediante estatinas) y para incrementar la nefrotoxicidad de la ciclosporina, el inevitable compañero de viaje en el tratamiento preventivo del rechazo del órgano trasplantado (atendiendo a su efecto inmunosupresor sinérgico). Bien es cierto que esta nefrotoxicidad es reducida con dosis bajas de ciclosporina. Fue autorizado inicialmente en la profilaxis del rechazo en pacientes sometidos a trasplante alogénico de riñón y corazón. El metotrexato es un antagonista del ácido fólico, que actúa como cofactor enzimático necesario para la síntesis de novo de purinas. Tiene muy poca utilización en trasplantes, pero el grado razonable de eficacia y la relativa ausencia de efectos adversos, le han convertido en el inmunosupresor preferido en patologías de real o supuesto origen autoinmune. La leflunomida es un inhibidor del enzima mitocondrial dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), que cataliza un paso clave en la síntesis de novo de bases nucleicas pirimidínicas en los linfocitos B y T, y ejerce una actividad antiproliferativa. En términos comparativos, presenta una eficacia clínica y radiográfica comparable a metotrexato. Es eficaz en caso de artritis reumatoide y psoriásica, así como en otras enfermedades autoinmunes y en el trasplante, principalmente si se administra durante la fase de sensibilización. Posee efectos inmunosupresores, actúa como agente antiproliferativo y desarrolla propiedades antiinflamatorias. Lenalidomida es un derivado de la talidomida, indicado específicamente en el tratamiento, en combinación con dexametasona, de los pacientes con mieloma múltiple que hayan recibido al menos un tratamiento previo. El fármaco desarrolla su actividad terapéutica a través de la acción combinada de sus propiedades antineoplásicas, antiangiogénicas, proeritropoyéticas e inmunomoduladoras sobre diferentes células. Los efectos biológicos relacionados con la actividad farmacológica de la lenalidomida son la modulación de citocinas (en monocitos), la inducción de la proliferación de linfocitos T, el desarrollo de efectos antiproliferativos directos, así como efectos antiangiogénicos y la inducción de hemoglobina fetal. Se trata de una evolución positiva de la talidomida, aunque este referente obliga a mantener una rigurosa campaña de seguridad en mujeres en edad fértil. 5