OBJETIVO Clopidogrel STADA comprimidos EFG RESUMEN DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA El Estudio de Bioequivalencia de Clopidogrel STADA se ha realizado siguiendo las Directrices que la Unión Europea recomienda para demostrar que el medicamento es intercambiable con el producto de referencia Plavix, de Sanofi Aventis, S.A. El estudio completo (1) forma parte de la documentación de Registro evaluada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios para conceder la Autorización de Comercialización de Clopidogrel STADA 75 mg comprimidos recubiertos con película EFG. MATERIAL Y MÉTODOS Clopidogrel STADA 75 mg comprimidos es un Medicamento Genérico autorizado de acuerdo con la legislación publicada en el B.O.E. nº 178 (Ley 29/2006 de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios). El estudio de bioequivalencia, se llevo a cabo en las instalaciones de Algorithme Pharma Inc., Canadá, siguiendo las directrices que la Unión Europea recomienda para la elaboración de los mismos (2), y las normativas internacionales sobre ensayos clínicos en voluntarios sanos. El estudio se llevó a cabo tras el dictamen favorable del Comité Ético Independiente IRB Services (Institutional Review Board). Las características del estudio de bioequivalencia son las siguientes: Nº de voluntarios sanos: 78 voluntarios sanos. Tipo de estudio: Abierto, cruzado a 2 vías y aleatorizado tras la administración de dosis única en ayunas. Medicamento de referencia: Plavix 75 mg comprimidos (Sanofi Aventis, S.A.). Medicamento de ensayo: Clopidogrel STADA 75 mg comprimidos recubiertos con película EFG. Dosis y vía de administración: Administración vía oral única de un comprimido conteniendo 75 mg de clopidogrel en ayunas. Período de lavado: 7 días entre períodos. Tiempo de muestreo: 72 horas por período. Nº de muestras por voluntario: 25 muestras por período. RESULTADOS 1. Análisis farmacocinético: El análisis farmacocinético para la determinación de la bioequivalencia consistió en el análisis de clopidogrel en plasma. La variable principal del estudio fue el cálculo de los parámetros farmacocinéticos que definen la bioequivalencia en magnitud y en velocidad (AUC 0-t, AUC 0- y C max ). La determinación de clopidogrel en plasma se realizó en Anapharm Europe, S.L., Barcelona, España, utilizándose una metódica analítica validada de HPLC/MS/MS y el análisis farmacocinético se realizó en Algorithme Pharma Inc., Canadá.
Los parámetros farmacocinéticos obtenidos se expresan en la Tabla 1 como media (Coeficiente de Variación expresado en %) obtenida a partir de los parámetros farmacocinéticos calculados para cada voluntario (n=78). Tabla 1. Medicamento AUC 0- (pg h/ml) AUC 0-t (pg h/ml) C max (pg/ml) Clopidogrel STADA 75 mg comprimidos EFG 2153,20 (136,6) 2080,78 (135,9) 1118,88 (106,4) Plavix 75 mg comprimidos 2486,52 (156,3) 2390,58 (153,3) 1170,75 (120,3) En la Figura 1 se muestran, las medias de las curvas de los niveles plasmáticos obtenidos a partir de la concentración en cada tiempo de muestreo de clopidogrel para la formulación de referencia (Plavix 75 mg comprimidos) y la de ensayo (Clopidogrel STADA 75 mg comprimidos recubiertos con película EFG), obtenidas tras la administración de una dosis oral única de 75 mg de clopidogrel. Figura 1.
2. Análisis estadístico: El análisis estadístico realizado para la determinación de la bioequivalencia, se ha basado en el análisis de las medias de los parámetros farmacocinéticos AUC 0-t, AUC 0- y C max de clopidogrel, transformados logarítmicamente, mediante análisis de la varianza (ANOVA). Utilizándose, para demostrar la bioequivalencia, el ratio ensayo/referencia de los parámetros farmacocinéticos logotransformados, calculados para un intervalo de confianza del 90% (IC 90%). Los resultados obtenidos se expresan en la Tabla 2: Tabla 2. Parámetros Intervalo aceptado Intervalo obtenido Ln(AUC 0- ) 80-125% 95,10 (82,55 109,56)% Ln(AUC 0-t ) 80-125% 95,00 (81,99 110,08)% Ln(C max ) 80-125% 97,72 (82,99 115,07)% CONCLUSIONES El estudio de bioequivalencia realizado para Clopidogrel STADA 75 mg comprimidos EFG frente a Plavix 75 mg comprimidos pone de manifiesto que los resultados de los parámetros farmacocinéticos, obtenidos a partir de las concentraciones plasmáticas de clopidogrel, con un IC 90%, se encuentran dentro del rango de aceptación establecido para concluir que existe bioequivalencia entre ambas formulaciones. De todo lo expuesto anteriormente se concluye que, Clopidogrel STADA 75 mg comprimidos recubiertos con película EFG y Plavix 75 mg comprimidos son medicamentos bioequivalentes e intercambiables y, por tanto, con idéntica eficacia y seguridad terapéutica.
Referencias: (1) Open-label, randomized, 2-way crossover, bioequivalence study of clopidogrel 75 mg film-coated tablets between Plavix (reference) and an experimental 75 mg dose (test) in healthy male and female volunteers under fasting conditions. El estudio completo se encuentra en la documentación de Registro. (2) Note for Guidance on the investigation of Bioavailability and Bioequivalence. CPMP/EWP/QWP/1401/98.
Glosario: AUC 0-t : Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas hasta el último tiempo de extracción disponible para el que se ha determinado la concentración. AUC 0- : Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas extrapolada al infinito desde el último tiempo de extracción disponible. C max : Concentración plasmática máxima. ANOVA: Análisis de la Varianza. HPLC/MS/MS: Cromatografía líquida de alta resolución acoplada a la espectrometría de masas en tándem. IC: Intervalo de confianza.