Ácidos grasos omega-3 de pescado y riesgo de enfermedad coronaria

Ácidos grasos omega-3 de pescado y riesgo de enfermedad coronaria 51.660 Álvaro Alonso a,b, Miguel Ángel Martínez-González a y Manuel Serrano-Martínez a,c a Unidad de Epidemiología y Salud Pública. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra. Pamplona. b Servicio de Medicina Preventiva y Gestión de la Calidad Hospitalarias. Hospital Virgen del Camino. Pamplona. c Servicio de Atención Primaria. Servicio Navarro de Salud-Osasunbidea. Pamplona. España. Existen numerosas evidencias procedentes de estudios epidemiológicos y ensayos clínicos a favor del efecto cardioprotector del consumo de pescado y de los ácidos grasos omega-3. Los mecanismos biológicos por los que se podría producir esta reducción de riesgo coronario son: la estabilización de la membrana del miocito cardíaco, la disminución de la agregación plaquetaria, mejora del perfil lipídico, disminución de la presión arterial y reducción de los mecanismos inflamatorios a endoteliales. Los resultados epidemiológicos sugieren que hay un valor umbral en el consumo de pescado o ácidos grasos omega-3 a partir del cual se produce la reducción de riesgo. La protección cardiovascular es especialmente importante para la muerte súbita, aunque también se ha observado que estos nutrientes otorgan protección frente a la enfermedad coronaria no letal. Estudios recientemente publicados han llevado a pensar que el consumo de mercurio, presente en altas concentraciones en algunos tipos de pescado, podría contrarrestar su efecto beneficioso. Fish omega-3 fatty acids and risk of coronary heart disease A great amount of evidence from epidemiological studies and clinical trials supports a protective effect against coronary heart disease for fish consumption and intake of marine omega-3 fatty acids. Biological pathways for this risk reduction include membrane stabilization in the cardiac myocite, inhibition of platelet aggregation, favourable modifications of the lipid profile, decrease in blood pressure and reduction of the inflammatory response of the endothelium. Results from epidemiological studies suggest a threshold effect for the consumption of fish and omega-3 fatty acids. Risk reduction is especially important for cardiac sudden death. Nevertheless, protection against non-fatal coronary heart disease has also been observed. Recently published studies have shown that mercury intake, present in high concentrations in fish, could counteract the beneficial effect from fish consumption. En las dos últimas décadas ha existido un interés creciente por el posible efecto protector de la ingestión de ácidos grasos omega-3 (AG ω-3) de cadena larga, procedentes principalmente del pescado, sobre el riesgo de enfermedad cardiovascular y, particularmente, de enfermedad coronaria. Tras observar que aquellas poblaciones con una dieta rica en pescado presentaban tasas relativamente bajas de enfermedad coronaria, se postuló que esta asociación podía deberse al elevado consumo de AG ω-3 contenidos en los alimentos de origen marino 1. Desde entonces, la evidencia originada en estudios metabólicos y epidemiológicos, y los Correspondencia: Dr. M.A. Martínez-González. Unidad de Epidemiología y Salud Pública. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra. Irunlarrea, 1. 31008 Pamplona. España. Correo electrónico: mamartinez@unav.es Recibido el 11-12-2002; aceptado para su publicación el 21-1-2003. resultados de ensayos clínicos han ido conformando un importante cuerpo de conocimientos sobre el papel de estos nutrientes en la aparición de una de las enfermedades más prevalentes en las sociedades occidentales 2. Recientemente se han producido aportaciones importantes que han ayudado a comprender mejor la relación entre la ingesta de AG ω- 3 y el riesgo de enfermedad coronaria 3-9. En esta revisión realizaremos inicialmente un breve repaso a la nomenclatura y estructura química de los ácidos grasos. Se describirán a continuación los principales efectos metabólicos de los AG ω-3. Posteriormente se detallarán los principales estudios epidemiológicos que han valorado el efecto de los AG ω-3 sobre la aparición de enfermedad coronaria, junto con una evaluación de sus resultados y una discusión de heterogeneidad. También se expondrán las pruebas resultantes de ensayos aleatorizados. Por último, se realizarán unas posibles recomendaciones referentes a las implicaciones clínicas y para la salud pública del consumo de AG ω-3. Estructura y nomenclatura La longitud de la cadena de carbonos y el número y localización de enlaces dobles determinan las propiedades de los diferentes ácidos grasos. Por tanto, los enlaces dobles constituyen un criterio principal de clasificación de estas moléculas. Aquellos que no presentan ningún enlace doble se denominan ácidos grasos saturados. Los que tienen un solo enlace doble son los ácidos grasos monoinsaturados. Finalmente, aquellos con dos o más enlaces dobles se clasifican como ácidos grasos poliinsaturados. A su vez, los ácidos grasos poliinsaturados se agrupan según el carbono en el que se sitúa el primer enlace doble: si el primer enlace doble se encuentra en el carbono 3 (C-3), nos referiremos a estos ácidos grasos como ácidos grasos poliinsaturados omega-3 o n-3 (AG ω-3), mientras que si el primer enlace doble aparece en C-6, hablaremos de omega-6 o n-6. Los ácidos grasos poliinsaturados forman parte de las membranas celulares del organismo, especialmente en el tejido nervioso. Además son sustrato en la síntesis de los eicosanoides. El ser humano no es capaz de sintetizar estos ácidos grasos, por lo que se considera que son nutrientes esenciales, es decir, deben ser obtenidos a través de la dieta. El principal AG ω-3 presente en humanos es el ácido α- linolénico, con 18 átomos de carbono, mientras que el principal omega-6 es el ácido linoleico. El ácido α-linolénico se encuentra fundamentalmente en aceites de origen vegetal. A partir del ácido α-linolénico se sintetizan los ácidos eicosapentanoico (EPA) y docosahexanoico (DHA), con 20 y 22 átomos de carbono, respectivamente. Estos dos últimos ácidos grasos de cadena larga son los que están presentes fundamentalmente en el pescado y otros alimentos de origen marino 10. Esta revisión se centra fundamentalmente en 28 Med Clin (Barc) 2003;121(1):28-35 34

los efectos de la ingesta de estos dos últimos ácidos grasos sobre la salud. Al hablar de AG ω-3 sin especificar nos estaremos refiriendo a estas dos moléculas. Fuentes dietéticas Los pescados con mayor contenido de EPA y DHA son aquellos con mayor proporción de grasa en su composición, conocidos como pescados azules (sardina, atún caballa, salmón), mientras que los pescasos blancos (merluza, mero, lenguado, pescadilla) tienen una cantidad inferior de AG ω-3. En la tabla 1 puede observarse el contenido de DHA y EPA en los principales pescados consumidos por la población española 11. Además existen suplementos farmacológicos para su administración al margen de la dieta. Efectos cardiovasculares Los AG ω-3 no actúan sobre el aparato cardiovascular a través de un único mecanismo, sino que existe multitud de vías a través de las cuales ejercen un efecto beneficioso sobre el riesgo cardiovascular (tabla 2) 12. Efecto antiarrítmico Leaf y Kang han realizado numerosos experimentos sobre cultivos celulares y en modelos animales que indican que los AG ω-3 previenen la aparición de arritmias. En un modelo animal en el que se inducían arritmias en perros mediante isquemia miocárdica, se comprobó que la infusión intravenosa de AG ω-3 inhibía la aparición de éstas. Este efecto se observó separadamente para EPA, DHA y ácido α- linolénico 14. Del mismo modo, en cultivos de células cardíacas murinas, la adición de EPA prevenía la aparición de arritmias inducidas al añadir ouabaína o calcio; esa protección se revertía al infundir un agente que retiraba los lípidos del medio 15,16. Esto ha llevado a pensar que existe un efecto antiarrítmico de los AG ω-3 que se produce fundamentalmente mediante la estabilización eléctrica de la membrana celular a través de dos mecanismos: a) hiperpolarización del potencial de membrana de reposo del miocito cardíaco, y b) aumento del umbral de voltaje que provoca la apertura del canal rápido de sodio. Conjuntamente, estos dos mecanismos harían que aumentase el período refractario de los miocitos y que el estímulo eléctrico deba ser al menos un 50% superior para provocar la despolarización celular 7. Efecto antitrombótico La trombosis es una de las principales complicaciones de la aterosclerosis, que puede llevar a la aparición de infarto de miocardio y otros síndromes coronarios agudos. Se ha comprobado que los AG ω-3 podrían tener efectos antitrombóticos al inhibir la síntesis de tromboxano A 2, un potente proagregante plaquetario, a partir de ácido araquidónico en las plaquetas. En un modelo animal, la administración de aceite de pescado previno el depósito de plaquetas en una derivación vascular plástica 18. Paralelamente, en humanos se ha observado que el consumo de aceite de pescado aumenta el tiempo de sangría y disminuye la cantidad de plaquetas que se adhieren a placas de cristal 19. TABLA 1 Contenido de ácidos grasos ω-3 en pescados de consumo frecuente en España (g por cada 100 g de porción comestible) Alimento EPA (20:5 n-3) DHA (22:6 n-3) EPA + DHA Caballa 1,10 2,56 3,66 Sardina 0,62 1,12 1,74 Salmón 0,50 1,00 1,50 Atún 0,24 0,98 1,22 Trucha 0,07 0,82 0,89 Bacalao 0,23 0,47 0,70 Merluza 0,10 0,54 0,64 Pescadilla 0,10 0,54 0,64 Mero 0,20 0,41 0,61 Lenguado 0,22 0,28 0,50 Tomada de Mataix y Mañas Almendros 11. EPA: ácido eicosapentanoico; DHA: ácido docosahexanoico. TABLA 2 Algunos efectos cardiovasculares de los ácidos grasos ω-3 de cadena larga procedentes del pescado Inhibición de la aparición de arritmias (efecto estabilizante de membranas) Disminución de la agregación plaquetaria (inhibición de tromboxano A 2 ) Efectos globalmente favorables sobre el perfil lipídico (disminución de triglicéridos y colesterol VLDL, posible aumento de colesterol HDL) Actuación sobre la pared vascular Inhibición de la expresión de moléculas de adhesión (VCAM-1, selectina E y otras citocinas proinflamatorias) Potenciación del efecto vasodilatador del óxido nítrico Disminución de la concentración plasmática de proteína C reactiva (evidencia indirecta de menor actividad inflamatoria subendotelial) Efecto hipotensor (efecto estabilizador endotelial, con aumento de la producción de óxido nítrico) VLDL: proteínas de muy baja densidad; HDL: proteínas de alta densidad. Efecto sobre el perfil lipídico El consumo de aceite de pescado se asocia a una disminución de las concentraciones plasmáticas de triglicéridos y colesterol total a través de la inhibición de la síntesis hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y triglicéridos 20. Sobre el colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDL) parece no ejercer efecto, a diferencia de los ácidos grasos ω-6, que lo disminuyen. Sin embargo, en observaciones aún no publicadas obtenidas por nuestro grupo hemos encontrado una correlación positiva significativa entre el porcentaje de energía procedente de AG ω-3 y el colesterol de las HDL, en pacientes que han sufrido un infarto de miocardio. Otro efecto favorable de los AG ω-3 es la reducción de la lipemia posprandial 21. Sin embargo, no todas las evidencias ofrecen resultados beneficiosos, ya que existen datos que relacionan la ingesta elevada de AG ω-3 con un aumento de la concentración plasmática de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDL) 22,23. Además se ha observado que los AG ω-3 pueden producir un aumento del colesterol LDL susceptible a la oxidación, mecanismo importante en la patogenia de la aterosclerosis 24,25. No obstante, el balance final del efecto global de los AG ω-3 sobre el perfil lipídico parece ser antiaterogénico 10. Efecto sobre el endotelio Los AG ω-3 pueden modular el proceso de aterogénesis actuando sobre la activación endotelial. De Caterina et al 26 observaron que la adición de DHA a cultivos de células endoteliales inhibía de manera significativa la aparición de fenómenos relacionados con la activación endotelial, como la expresión de algunas moléculas de adhesión (VCAM-1, selectina-e y otras citocinas) tras estímulos inflamatorios, así como la adhesión de monocitos a células endoteliales en cultivo. Otro efecto de los AG ω-3 sobre el endotelio consiste 35 Med Clin (Barc) 2003;121(1):28-35 29

TABLA 3 Principales estudios epidemiológicos que han analizado la relación entre consumo de pescado y ácidos grasos (AG) ω-3 y enfermedad coronaria Estudio Participantes Desenlace Exposición RR (IC del 95%) Estudios de cohortes Estudio Zutphen 38 852 varones Muerte coronaria Más de 30 g pescado/día frente a no consumidores < 0,50 Health-Professionals Follow Up Study 39 44.895 varones Muerte coronaria Consumidores de pescado frente a no consumidores 0,74 (0,44-1,23) Western Electric Study 40 1.822 varones Muerte coronaria Más de 35 g pescado/día frente a no consumidores 0,62 (0,40-0,94) Alpha-Tocopherol Beta-Carotene 21.930 varones Muerte coronaria Quintil de mayor ingesta de pescado frente a quintil 1,30 (1,01-1,67) Cancer Prevention Study 41 fumadores de menor ingesta Physicians Health Study 42 20.511 varones Muerte coronaria Consumo de más de una ración de pescado 0,87 (0,48-1,50) Muerte súbita a la semana frente a menos de una vez al mes 0,48 (0,24-0.96) Seven Countries Study 43 2.738 varones Muerte coronaria Cuartil de mayor consumo de pescado frente 1,08 (0,76-1,53) no consumidores Yuan et al 44 18.244 varones IM fatal Consumo 200 g pescado/semana frente a 0,41 (0,22-0,78) consumo < 50 g/semana Nurses Health Study 3 84.688 mujeres Muertes coronarias Quintil superior de ingesta de AG ω-3 frente 0,62 (0,44-0,88) IM no fatal a quintil inferior Estudios de casos y controles Con marcadores bioquímicos de ingesta dietética EURAMIC 45 639 casos y 700 IM no fatal Quintil superior de DHA en tejido adiposo frente a 0,91 (0,54-1,55) controles quintil inferior Physicians Health Study 4,46 94 casos y 184 Muerte súbita Cuartil superior de AG ω-3 en sangre frente a cuartil 0,19 (0,05-0,71) controles inferior anidados en una cohorte Siscovick et al 47 82 casos y 108 Muerte súbita Tercer cuartil de AG ω-3 en membrana de eritrocitos 0,3 (0,2-0,6) controles frente a cuartil inferior poblacionales Sin marcadores bioquímicos de ingesta dietética Tavani et al 7 507 casos y 478 IM no fatal 2 o más porciones de pescado a la semana 0,68 (0,47-0,98) controles frente a < 1 hospitalarios Fernández-Jarne et al 6 171 casos y 171 IM no fatal Tercil superior de ingesta de pescado frente a 0,42 (0,19-0,93) controles tercil inferior hospitalarios IM: infarto de miocardio; DHA: ácido docosahexanoico; RR: riesgo relativo; IC: intervalo de confianza. en una potenciación del efecto vasodilatador del óxido nítrico, al disminuir los valores de radicales libres de oxígeno, inhibidores de la síntesis de óxido nítrico 27,28. Asimismo, se ha comprobado que existe una relación inversa entre las concentraciones de AG ω-3 en membranas de granulocitos y la concentración de proteína C reactiva en plasma, un marcador de inflamación sintetizado en el hígado como respuesta a citocinas producidas en la pared arterial 29. Esto indica de manera indirecta una reducción de la actividad inflamatoria en el espacio subendotelial producida por los AG ω-3. Efecto sobre la presión arterial En diversos estudios, incluidos algunos realizados con diseños experimentales en humanos, se ha observado un efecto hipotensor asociado al consumo de AG ω-3 22,30-33. Los mecanismos por los que se produce este descenso de la presión arterial pueden ser la vasodilatación dependiente del endotelio favorecida por estos ácidos grasos 27 o el aumento de la compliancia arterial sistémica 34. Hay indicios de que el principal AG ω-3 que produciría este efecto es el DHA 35. Otros efectos La leptina se ha postulado recientemente como un factor de riesgo cardiovascular, independientemente de su relación con el grado de obesidad 36. En un estudio en el que se evaluó la relación entre los valores de leptina y el tipo de dieta se observó que aquellos individuos con una dieta rica en pescado presentaban valores plasmáticos de leptina significativamente inferiores a los de aquellos que consumían preferentemente vegetales 37. Estudios epidemiológicos Estudios ecológicos Hasta la fecha se han publicado docenas de estudios epidemiológicos que han evaluado la relación entre el consumo de pescado (o de AG ω-3) y la enfermedad coronaria. En la tabla 3 se resumen los resultados más importantes y algunas características de los principales estudios. Los primeros trabajos en llamar la atención sobre la posible protección cardiovascular obtenida mediante una elevada ingesta de pescado fueron de tipo ecológico. El primero de ellos, publicado a finales de la década de 1970 por Bang et al 1, demostraba que entre los esquimales daneses, con un consumo elevado de AG ω-3 procedentes del pescado, existía una menor mortalidad cardiovascular con respecto al resto de la población danesa, cuya fuente principal de grasa es los ácidos grasos saturados. Otros estudios en poblaciones diferentes han alcanzado conclusiones similares. Así se ha visto en Japón 48 y en algunas comunidades de nativos en Canadá 49. Del mismo modo, en España se ha postulado que el consumo de pescado podría ser uno de los elementos que explicasen las diferencias de mortalidad cardiovascular entre las diferentes provincias del país 50. Estudios que indican que el consumo de ácidos grasos ω-3 reduce la mortalidad por enfermedad coronaria pero no la incidencia En diversos estudios de cohortes se ha observado una disminución del riesgo de muerte por enfermedad coronaria en aquellos individuos que consumían mayor cantidad de pescado. En el estudio Zutphen 38 se siguió durante 20 años a 30 Med Clin (Barc) 2003;121(1):28-35 36

una cohorte de 850 varones de mediana edad. Los investigadores advirtieron que se producía una reducción de más del 50% del riesgo de muerte por enfermedad coronaria en aquellos que consumían más de 30 g/día de pescado frente a los que no comían pescado. El mismo grupo observó en una cohorte de mayores de 65 años un riesgo relativo (RR) de 0,51 de mortalidad coronaria en los consumidores de pescado, en comparación con los que no consumían este alimento 51. En un análisis secundario del estudio Honolulu Heart Program se estudió el consumo de pescado en una subcohorte de 3.310 varones fumadores, encontrándose que el consumo de pescado dos o más veces a la semana disminuía de manera significativa el riesgo de mortalidad coronaria entre grandes fumadores (RR = 0,5) 52. En el Western Electric Study, se encontró una disminución del riesgo de muerte por enfermedad coronaria en aquellos que consumían más de 35 g al día de pescado en comparación con los que no lo consumían. La mayor disminución del riesgo se observaba para la muerte cardíaca no súbita 40. Sin embargo, en el Physicians Health Study se observó que el consumo de pescado y AG ω-3 protegía fundamentalmente frente a la muerte súbita 42. De hecho, en este último estudio no existía disminución de riesgo de infarto de miocardio (fatal o no fatal) o muerte cardíaca no súbita. Los autores de este artículo atribuyen estas diferencias entre estudios a la heterogeneidad en la calidad de la clasificación de la causa de muerte: en el Western Electric Study la información se obtuvo únicamente a través de los certificados de defunción, mientras que en el Physicians Health Study se utilizaron otras fuentes de información adicionales. Otro resultado que hallaron estos autores fue que la disminución de riesgo asociada a un mayor consumo de pescado se obtenía a partir de un valor umbral, correspondiente al consumo de al menos una ración de pescado a la semana, no existiendo ulterior disminución de riesgo con consumos de pescado progresivamente superiores a ese umbral. En el estudio Siete Países se halló una disminución del riesgo de muerte por enfermedad coronaria para aquellos que consumían pescado azul con respecto a los no consumidores de pescado. Esta asociación no existía para aquellos que consumían pescado blanco 43. En población china, se ha encontrado una disminución del riesgo de muerte por infarto de miocardio asociado a un mayor consumo de pescado y AG ω-3. También se apreció en esta misma cohorte que aquellos con un consumo mayor de 50 g de pescado a la semana, en comparación con los que consumían menos de esta cantidad, presentaban una disminución del riesgo de muerte por todas las causas, incluso tras excluir la muerte por infarto de miocardio 44. Estudios que no encuentran efecto o que apuntan a un efecto perjudicial Sin embargo, no todos los estudios de cohortes han encontrado esta asociación protectora del consumo de pescado o AG ω-3 sobre la enfermedad coronaria. En el Health-Professionals Follow Up Study se siguió a una cohorte de 45.000 varones durante 6 años, no observándose relación entre la ingesta de AG ω-3 o pescado y la aparición de enfermedad cardiovascular, infarto de miocardio o la realización de cirugía coronaria, aunque sí se encontraba una pequeña reducción del riesgo de muerte por enfermedad coronaria 39. De modo contrario a lo encontrado en la mayor parte de los estudios epidemiológicos, el Alpha-Tocopherol Beta-Carotene Cancer Prevention Study, realizado en Finlandia, encontraba que el consumo de AG ω-3 se asociaba a un incremento del riesgo de muerte de causa coronaria 41. Un metaanálisis de los estudios de cohortes demostró una pequeña reducción en el riesgo de mortalidad por cardiopatía isquémica (RR = 0,92; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,84-1,01). Se encontró una considerable heterogeneidad entre los estudios, que los autores explican por las diferencias existentes en la evaluación de la dieta y en ciertas covariables 53. En otra revisión sistemática, en la que se incluían los estudios de cohortes publicados hasta el año 1999, se intentaba explicar las diferencias en los resultados según el riesgo basal de enfermedad coronaria de la población de estudio. Así, según los autores del metaanálisis, en aquellas poblaciones con un riesgo basal bajo de enfermedad coronaria el consumo de pescado no añadiría mayor protección, mientras que sólo en grupos con riesgo basal más alto existiría esta disminución de riesgo asociada al consumo de AG ω-3 y pescado 54. Estudios que asocian el consumo de ácidos grasos ω-3 a una menor incidencia de enfermedad coronaria no fatal En el Nurses Health Study, una de las cohortes de mayor tamaño estudiadas en el mundo, tras 16 años de seguimiento, recientemente se ha descrito no sólo la relación inversa entre la ingesta de AG ω-3 y la mortalidad por enfermedad coronaria, sino también la disminución del riesgo asociado a la aparición de acontecimientos no fatales. Los resultados demuestran una disminución del riesgo de enfermedad coronaria para aquellas mujeres con mayor consumo de pescado y AG ω-3. En este estudio, a diferencia de otros anteriores, sí se observa una tendencia significativa en la reducción del riesgo: a mayor consumo, menor riesgo. La disminución del riesgo era más acentuada para la muerte por enfermedad coronaria, pero también se objetivó que la mayor ingesta de AG ω-3 se asociaba a una disminución del riesgo de infarto de miocardio no fatal 3. Dos estudios de casos y controles realizados recientemente en poblaciones mediterráneas, de Italia y España, con tasas de mortalidad cardiovascular entre las más bajas del mundo 55, han encontrado también un menor riesgo de infarto de miocardio no fatal asociado al consumo de pescado y AG ω-3 6,7. En un estudio realizado en Navarra por nuestro grupo, con 171 casos incidentes de infarto de miocardio y 171 controles hospitalarios emparejados, se encontró que un mayor consumo de pescado se asociaba a una disminución significativa de riesgo de primer infarto de miocardio de hasta un 50%. No se encontró un gradiente dosis-respuesta, sino un valor umbral de consumo de pescado y AG ω-3 a partir del cual no se observaba una ulterior reducción de riesgo 6. En el estudio realizado en Italia, de diseño similar al anterior, publicado casi simultáneamente, la odds ratio de infarto de miocardio era de 0,68 (IC del 95%, 0,47-0,98) en los individuos que consumían dos o más raciones de pescado a la semana frente a los que consumían menos de una ración a la semana. Se obtenían resultados similares para el consumo de AG ω-3, y con análisis separados para pescado fresco o en conserva. En el estudio italiano, pero no en el de Navarra, se observaba una tendencia lineal inversa significativa entre el consumo de pescado y el riesgo de infarto de miocardio 7. Hay que insistir en que en estos dos estudios no había casos fatales, por lo que la protección observada sería sobre la incidencia de enfermedad coronaria no fatal. Otra conclusión de estos dos estudios es que la disminución de riesgo proporcionada por los AG ω-3 también se produce en poblaciones con bajo riesgo basal de enfermedad coronaria, y no sólo en las de alto riesgo basal, como se había interpretado previamente 54. 37 Med Clin (Barc) 2003;121(1):28-35 31

Marcadores bioquímicos de consumo de ácidos grasos ω-3 en estudios epidemiológicos Varios estudios epidemiológicos han valorado la relación entre AG ω-3 y enfermedad coronaria utilizando indicadores bioquímicos como marcador integrado del consumo a largo plazo de estos nutrientes. Siguiendo esta metodología en el estudio EURAMIC, con más de 600 casos de infarto de miocardio y cerca de 700 controles, no se encontró ninguna relación entre la cantidad de DHA en tejido adiposo y el riesgo de infarto de miocardio 45. Tampoco se ha encontrado asociación entre las concentraciones plasmáticas de AG ω-3 y el riesgo de infarto de miocardio en el Physicians Health Study 46. Sin embargo, un estudio de casos y controles anidado en esa misma cohorte sí encontró una importante disminución del riesgo de muerte súbita asociada a las concentraciones plasmáticas de AG ω-3 en el momento del reclutamiento de los sujetos de estudio 4. Este hallazgo es compatible con un estudio previo de casos y controles poblacionales en el que se determinaron los AG ω-3 en la membrana de los eritrocitos de individuos que acababan de sufrir un episodio de muerte súbita 47. Posibles causas de la heterogeneidad en los resultados Las discrepancias en los resultados entre unos estudios y otros pueden deberse a múltiples factores. En primer lugar, el diseño del estudio puede hacerlo más susceptible a algunos sesgos. Por ejemplo, en los estudios de casos y controles existe el riesgo de un sesgo de recuerdo, en el que los enfermos («casos») recuerdan la exposición de manera diferente de los individuos de control. Sin embargo, en la asociación entre AG ω-3 y enfermedad cardiovascular no parece probable que los resultados se vean sesgados por el recuerdo diferencial sobre el consumo de pescado en función del estatus de caso o control. Esto es así porque, debido a que el episodio coronario puede haber representado un estímulo para recordar mejor su dieta, el sesgo de recuerdo provocaría con mayor probabilidad que los casos sobrestimaran su consumo de pescado, llevando hacia el nulo las medidas de asociación. Sin embargo, en los estudios de casos y controles mencionados se observa una importante reducción del riesgo. No encontramos un motivo especial para pensar que haya existido una infraestimación del consumo de pescado sólo en los casos y no en los controles. Esta infraestimación hubiera tenido que ser muy importante para poder explicar la magnitud de las asociaciones encontradas en los estudios mencionados 6,7. Otro factor que podría explicar que se hayan encontrado resultados diferentes es la distinta metodología que se ha usado en cada estudio para la valoración de la exposición dietética. Distintos métodos para la evaluación de la dieta pueden originar un grado mayor o menor de mala clasificación. Esta mala clasificación casi siempre tiende a atenuar las asociaciones entre exposición dietética y enfermedad coronaria. La mala clasificación se previene utilizando buenos cuestionarios que hayan sido adecuadamente validados. En general, en la mayoría de los estudios epidemiológicos reseñados se han utilizado cuestionarios de frecuencia de consumo de alimentos debidamente validados. La variabilidad en el consumo de pescado y AG ω-3 influye en la capacidad de un estudio epidemiológico para encontrar diferencias en el riesgo de enfermedad según el nivel de exposición. En poblaciones diversas, con diferencias en la ingesta de nutrientes, pueden encontrarse distintas estimaciones de riesgo. Esto es así porque la ausencia de variabilidad en una población lleva aparejada una mayor dificultad para detectar diferencias de riesgo. Por otro lado, el consumo elevado de un nutriente se asocia a un grado de variabilidad mayor en la población 56. Así, es posible pensar que estimaciones realizadas sobre poblaciones mediterráneas con alto consumo de pescado, como la española, proporcionen riesgos relativos de enfermedad coronaria diferentes de los obtenidos en estudios sobre poblaciones anglosajonas. Por ejemplo, en el estudio realizado en Navarra 6, la mediana de la ingesta de pescado era superior al consumo del cuartil superior de estudios llevados a cabo en EE.UU., como el Western Electric Study 40 o el Physicians Health Study 39. Por último, debe tenerse en cuenta la existencia de variables de confusión no correctamente registradas 57. Pueden existir otras variables asociadas simultáneamente al consumo de pescado y a la enfermedad coronaria que podrían distorsionar el verdadero efecto de los AG ω-3 y el pescado. Un mayor riesgo coronario en los no consumidores de pescado puede deberse a otros estilos de vida o hábitos dietéticos, y no propiamente a un menor consumo de AG ω-3 58. No obstante, en los estudios recientes se ha efectuado un cuidadoso control de los factores de confusión y es difícil pensar que otras variables no consideradas por los autores de esos trabajos puedan explicar la magnitud de la asociación encontrada. Relación entre el consumo de pescado, la ingesta de mercurio y el riesgo cardiovascular Un mecanismo adicional que puede enmascarar la relación protectora entre el consumo de AG ω-3 y la enfermedad coronaria es la cantidad de mercurio acumulado en el pescado. Por ejemplo, en un estudio realizado en Finlandia, donde la concentración de mercurio en el agua es elevada y, por tanto, el pescado puede tener un alto contenido en mercurio (ya que los peces concentran el mercurio en su materia grasa y otros tejidos comestibles), se observó que la asociación entre la concentración de AG ω-3 en plasma y la aparición de acontecimientos coronarios se modificaba en función de la cantidad de mercurio presente en el pelo de los individuos, utilizado como marcador bioquímico de exposición. La comparación entre aquellos sujetos en el quintil superior de AG ω-3 en plasma y menos de 2 µg/g de mercurio en pelo frente a aquellos con concentración de mercurio mayor de 2 µg/g y el quintil inferior de AG ω-3 en plasma presentaba un RR de acontecimientos coronarios de 0,33 (IC del 95%, 0,13-0,81) 59. De estos datos se puede concluir que el efecto protector del consumo de pescado dependería en parte de su procedencia: el consumo de pescado originado de lugares donde la concentración de mercurio sea elevada produciría menor protección cardiovascular. Así se pudo ver en un subanálisis del estudio mencionado previamente, en el que existía alta correlación entre el consumo de pescado procedente de Finlandia y las concentraciones de mercurio en pelo y orina, asociándose ambas exposiciones a un riesgo mayor de infarto de miocardio 60. Estos hallazgos podrían ofrecer alguna explicación de la asociación negativa entre el consumo de AG ω-3 y la enfermedad coronaria en el Alpha-Tocopherol Beta-Carotene Cancer Prevention Study, ya que se realizó precisamente en Finlandia, donde puede haber mayores concentraciones de mercurio en el pescado 41. Dos estudios recientemente publicados han valorado la relación entre la ingesta de mercurio y el riesgo de enfermedad coronaria, aunque con resultados contradictorios. En el estudio EURAMIC, un estudio de casos y controles mencionado previamente, se ha encontrado una asociación positiva independiente y gradual entre las concentraciones de mercurio en las uñas de los sujetos del estudio y el riesgo de in- 32 Med Clin (Barc) 2003;121(1):28-35 38

farto de miocardio. Además, el mercurio enmascaraba una relación inversa entre los valores de DHA en tejido adiposo y el riesgo de infarto de miocardio, que sólo se hacía evidente tras ajustar por los valores de mercurio 8. Por otro lado, en el Health Professionals Follow-up Study, mediante un estudio de casos y controles anidados, no se ha encontrado relación entre las concentraciones de mercurio en uñas y el riesgo de enfermedad coronaria 9. Por tanto, aunque en ambos estudios se encuentra una correlación positiva entre el consumo de pescado y los valores de mercurio, no queda completamente claro que esto comporte siempre una atenuación del beneficio otorgado por los AG ω-3 y el riesgo de enfermedad coronaria. Ensayos clínicos Existen varios ensayos clínicos de prevención secundaria en los que se ha evaluado el efecto del consumo de AG ω-3 sobre la enfermedad coronaria. En el Diet and Reinfarction Trial (DART), se aleatorizó a 2.033 varones supervivientes de un infarto de miocardio a recibir una de estas tres posibles intervenciones: a) consejo dietético para reducir el consumo de grasas y aumentar la relación grasas poliinsaturasas:saturadas; b) consejo para aumentar el consumo de pescado graso, o c) consejo para aumentar la ingesta de fibra procedente de cereales. Los sujetos que recibieron la indicación de aumentar el consumo de pescado, comparados con los que recibieron otras intervenciones, tuvieron una reducción significativa del 30% en la mortalidad por todas las causas a los dos años de seguimiento 61. Otro ensayo clínico, el Indian Experiment of Infarct Survival- 4, estudió el efecto de la administración de suplementos de EPA y DHA a pacientes ingresados en hospitales por sospecha de infarto de miocardio 62. El grupo que recibía suplementos de EPA y DHA (en cápsulas de 1,8 g/día) experimentó una reducción del 30% en el riesgo de sufrir un acontecimiento cardiovascular al año de padecer el infarto de miocardio frente a los que recibieron placebo. La incidencia de infarto de miocardio no fatal en el grupo que recibió aceite de pescado fue significativamente inferior en comparación con el grupo placebo. Más recientemente, un ensayo clínico llevado a cabo sobre supervivientes de un infarto de miocardio, el ensayo Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell Infarto Miocardico (GISSI)-Prevenzione, aleatorizó a 11.324 individuos en un diseño factorial a recibir un suplemento de 1 g/día de AG ω-3 y/o 300 mg/día de vitamina E, o ningún suplemento. A los tres años y medio de seguimiento se observó un RR de mortalidad cardiovascular de 0,70 (IC del 95%, 0,56-0,87) en los individuos del grupo asignado a los AG ω-3 respecto a los que recibían placebo. La mayor reducción de riesgo se producía para la muerte súbita (RR = 0,55; IC del 95%, 40-0,76) 63. Es de destacar también que existía una disminución, aunque no significativa, del riesgo de infarto de miocardio no fatal en el grupo asignado a recibir AG ω-3 (RR de infarto de miocardio no fatal al año de seguimiento = 0,78; IC del 95%, 0,54-1,12) 5. Bucher et al 64 han publicado un metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados en los que se valora el efecto del consumo de AG ω-3, en la dieta o administrados como suplementos, sobre la evaluación de la cardiopatía isquémica en individuos con infarto de miocardio o enfermedad coronaria. Incluye todos los ensayos clínicos publicados entre 1966 y agosto de 1999 en los que existía grupo control y que tenían al menos 6 meses de seguimiento. Con los resultados de los 11 ensayos incluidos calcularon un RR de infarto de miocardio no fatal para los consumidores de AG ω-3, en comparación con el grupo placebo, de 0,8 (IC del 95%, 0,5-1,2), y un RR de infarto de miocardio fatal de 0,07 (IC del 95%, 0,6-0,9) con los 5 ensayos que detallaban esta variable de resultados. Para la mortalidad total el RR era de 0,8 (IC del 95%, 0,7-0,9). Este estudio no encontró diferencias en los estimadores puntuales al comparar las intervenciones dietéticas con aquellas basadas en la administración de suplementos. Implicaciones clínicas y para la salud pública del consumo de pescado Según la evidencia existente hasta el momento, parece que los AG ω-3 pueden desempeñar un papel en la prevención secundaria de la enfermedad coronaria. Hay pruebas suficientes para recomendar el consumo de dos o más raciones de pescado a la semana para aquellos individuos que han padecido un infarto de miocardio. Si los pacientes no desearan consumir pescado, el mismo beneficio podría conseguirse a través del consumo diario de cápsulas de aceite de pescado con un alto contenido en AG ω-3. Para la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular se puede recomendar del mismo modo un consumo semanal mínimo de pescado. La Sociedad Española de Nutrición Comunitaria recomienda que la ingesta diaria de AG ω-3 procedentes del pescado sea de aproximadamente 200 mg/día 65. En su última declaración científica sobre el consumo de pescado y de AG ω-3 66, la American Heart Association recomienda en personas sin enfermedad coronaria el consumo de pescado, preferiblemente pescados azules, al menos dos veces a la semana. En pacientes en los que ya existe enfermedad coronaria la recomendación consiste en alcanzar un consumo diario de 1 g de EPA-DHA, preferiblemente procedente de pescados azules. Para alcanzar estas dosis, se puede consultar con el médico la administración de suplementos de AG ω-3. En esta misma declaración también se advierte del riesgo que puede suponer la contaminación de algunas especies de pescado con compuestos de mercurio, dioxinas y otros tóxicos. Conclusiones Tras valorar la evidencia existente hasta el momento, se puede concluir que el consumo de AG ω-3 ofrece protección frente a la enfermedad coronaria. Respecto a lo que se acepta actualmente, se pueden añadir tres ideas derivadas de los últimos trabajos publicados sobre el tema: 1. La protección conferida por los AG ω-3 es mayor frente a la enfermedad coronaria fatal, pero hay estudios recientes que también encuentran un efecto, aunque más débil, frente a la enfermedad coronaria no fatal 3,6-8,58. 2. Las poblaciones con bajo riesgo de enfermedad coronaria (p. ej., las mediterráneas) también se pueden beneficiar del consumo de AG ω-3 6,7. 3. El mercurio presente en el pescado puede ser un factor que explique las discrepancias en los resultados entre diferentes estudios 8,9,41,59,60. Los estudios epidemiológicos que en el futuro pretendan valorar el efecto del consumo de pescado sobre la enfermedad coronaria deberían tener en cuenta este hecho. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Bang HO, Dyerberg J, Hjoorne N. The composition of food consumed by Greenland Eskimos. Acta Med Scand 1976;200:69-73. 39 Med Clin (Barc) 2003;121(1):28-35 33

2. Hu FB, Manson JE, Willett WC. Types of dietary fat and risk of coronary heart disease: a critical review. J Am Coll Nutr 2001;20:5-19. 3. Hu FB, Bronner L, Willett WC, Stampfer MJ, Rexrode KM, Albert CM, et al. Fish and omega-3 fatty acid intakee and risk of coronary heart disease in women. JAMA 2002;287:1815-21. 4. Albert CM, Campos H, Stampfer MJ, Ridker PM, Manson JE, Willett WC, et al. Blood levels of long-chain n-3 fatty acids and the risk of sudden death. N Engl J Med 2002;346:1113-8. 5. Marchioli R, Barzi F, Bomba E, Chieffo C, Di Gregorio D, Di Mascio R, et al. Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction. Time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell Infarto Miocardico (GISSI)-Prevenzione. Circulation 2002;105:1897-903. 6. Fernández-Jarne E, Alegre Garrido F, Alonso A, De La Fuente Arrillaga C, Martínez-González MA. Ingestión de ácidos grasos omega 3 y riesgo de infarto de miocardio: un estudio de casos y controles. Med Clin (Barc) 2002;184:121-5. 7. Tavani A, Pelucchi C, Negri E, Bertuzzi M, La Vecchia C. n-3 polyunsaturated fatty acids, fish, and nonfatal acute myocardial infarction. Circulation 2001;104:2269-72. 8. Guallar E, Sanz-Gallardo I, Van t Veer P, Bode P, Aro A, Gómez-Aracena J, et al. Mercury, fish oils, and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med 2002;347:1747-54. 9. Yoshizawa K, Rimm EB, Morris JS, Spate VL, Hsieh CC, Spiegelman D, et al. Mercury and the risk of coronary heart disease in men. N Engl J Med 2002;347:1755-60. 10. Harper CR, Jacobson TA. The fats of life. The role of omega-3 fatty acids in the prevention of coronary heart disease. Arch Intern Med 2002; 161:2185-92. 11. Mataix J, Mañas Almendros M. Tabla de composición de alimentos españoles. Granada: Universidad de Granada, 1998. 12. Connor WE. n-3 fatty acids from fish and fish oil: panacea or nostrum? Am J Clin Nutr 2001;74:415-6. 13. Kang JX, Leaf A. Prevention of fatal cardiac arrhytmias by polyunsatured fatty acids. Am J Clin Nutr 2000;71(Suppl):202-7. 14. Billman GE, Kang JX, Leaf A. Prevention of sudden cardiac death by dietary pure omega-3 polyunsaturated fatty acids in dogs. Circulation 1999; 99;2452-7. 15. Kang JX, Leaf A. Effects of long-chain polynsaturated fatty acids on the contraction of neonatal rat cardiac myocytes. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:9886-90. 16. Li Y, Kang JX, Leaf A. Differential effects of various eicosanoids on the production or prevention of arrhytmias in cultured neonatal rat cardiac myocytes. Prostaglandins 1997;54:511-30. 17. Kang JX, Xiao YF, Leaf A. Free long-chain polyunsaturated fatty acids reduce membrane electrical excitability in neonatal rat cardiac myocytes. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92:3997-4001. 18. Harker LA, Kelly AB, Hanson SR, Krupski W, Bass A, Osterud B, et al. Interruption of vascular thrombus formation and vascular lesion formation by dietary n-3 fatty acids in fish oil in non human primates. Circulation 1993;87:1017-29. 19. Goodnight SH Jr, Harris WS, Connor WE. The effects of dietary omega-3 fatty acids upon platelet composition and function in man: a prospective, controlled study. Blood 1981;58:880-5. 20. Nestel PJ. Fish oil and cardiovascular disease: lipids and arterial function. Am J Clin Nutr 2000;71(Suppl):228-31. 21. Harris WS, Connor WE, Alam N, Illingworth DR. The reduction of postprandial triglyceridemia in humans by dietary n-3 fatty acids. J Lipid Res 1988;29:1451-60. 22. Kestin M, Clifton P, Belling GB, Nestel PJ. n-3 fatty acids of marine origin lower systolic blood pressure and triglycerides but raise LDL cholesterol compared with n-3 and n-6 fatty acids from plants. Am J Clin Nutr 1990;51:1028-34. 23. Ramírez-Tortosa C, López-Pedrosa JM, Suárez A, Ros E, Mataix J, Gil A. Olive oil-and fish oil-enriched diets modify plasma lipids and susceptibility of LDL to oxidative modification in free-living male patients with peripheral vascular disease: the Spanish Nutrition Study. Br J Nutr 1999; 82:31-9. 24. Mori TA, Bao DQ, Burke V, Puddey JB, Watts GF, Beilin LJ. Dietary fish as a major component of a weight loss diet: effect on serum lipids, glucose and insulin metabolism in overweight hypertensive subjects. Am J Clin Nutr 1999;70:817-25. 25. Mori TA, Burke V, Puddey IB, Watts GF, O Neal DN, Best JD, et al. Purified eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids have differential effects on serum lipids and lipoproteins, LDL particular size, glucose and insulin in mildly hyperlipidemic men. Am J Clin Nutr 2000;71;1085-94. 26. De Caterina R, Liao JK, Libby P. Fatty acid modulation of endothelial activation. Am J Clin Nutr 2000;71(Suppl):213-23. 27. Goodfellow J, Bellamy MF, Ramsey MW, Jones CJH, Lewis MJ. Dietary supplementation with marine omega-3 fatty acids improve systemic large artery endothelial function in subjects with hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2000;35:265-70. 28. Tagawa H, Shimokawa H, Tagawa T, Kuroiwa-Matsumoto M, Hirooka Y, Takeshita A. Long-term treatment with eicosapentaenoic acid augments both nitric oxide-mediated and non-nitric oxide-mediated endotheliumdependent forearm vasodilation in patients with coronary artery disease. J Cardiovasc Pharmacol 1999;33:633-40. 29. Madsen T, Skou HA, Hansen VE, Fog L, Christensen JH, Toft E, et al. C- reactive protein, dietary n-3 fatty acids, and the extent of coronary artery disease. Am J Cardiol 2001;88:1139-42. 30. Morris MC, Sacks F, Rosner B. Does fish oil lower blood pressure? A meta-analysis of controlled trials. Circulation 1993:88:523-33. 31. Geleijnse JM, Giltay EJ, Grobbee DE, Donders ART, Kok FJ. Blood pressure response to fish oil supplementation: metaregression analysis of randomized trials. J Hypertens 2002;20:1493-9. 32. Bao DQ, Mori TA, Burke V, Puddey IB, Beilin LJ. Effects of dietary and weight reduction on ambulatory blood pressure in overweight hypertensives. Hypertension 1998;32:710-7. 33. Lahoz C, Alonso R, Porres A, Mata P. Las dietas enriquecidas en ácidos grasos monoinsaturados y ácidos grasos poliinsaturados omega-3 disminuyen la presión arterial, sin modificar la concentración de insulina plasmática en sujetos sanos. Med Clin (Barc) 1999;112:133-7. 34. Nestel P, Shige H, Pomeroy S, Cehun M, Abbey M, Raederstorff D. The n-3 fatty acids eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid increase systemic arterial compliance in humans. Am J Clin Nutr 2002;76: 326-30. 35. Mori TA, Bao DQ, Burke V, Puddey IB, Beilin LJ. Docosahexaenoic acid but not eicosapentaenoic acid lowers ambulatory blood pressure and heart rate in humans. Hypertension 1999;34:253-60. 36. Wallace AM, McMahon AD, Packard CJ, Kelly A, Shepherd J, Gaw A, et al. Plasma leptin and the risk of cardiovascular disease in the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS). Circulation 2001; 104:3052-6. 37. Winnicki M, Somers VK, Accurso V, Phillips BG, Puato M, Palatini P, et al. Fish-rich diet, leptin, and body mass. Circulation 2002;106:289-91. 38. Kromhout D, Bosschieter EB, Coulander CEL. The inverse relation between fish consumption and 20-year mortality from coronary heart disease. N Engl J Med 1985;312:1205-9. 39. Ascherio A, Rimm EB, Stampfer MJ, Giovanucci EL, Willett WC. Dietary intake of marine n-3 fatty acids, fish intake, and the risk of coronary heart disease among men. N Engl J Med 1995;332:977-82. 40. Daviglus ML, Stamler J, Orencia AJ, Dyer AR, Liu K, Greenland P, et al. Fish consumption and the 30-year risk of fatal myocardial infarction. N Engl J Med 1997;336:1046-53. 41. Pietinen P, Ascherio A, Korhonen P, Hartman AM, Willett WC, Albanes D, et al. Intake of fatty acids and risk of coronary heart disease in a cohort of Finnish men. The Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study. Am J Epidemiol 1997;145:876-87. 42. Albert CM, Hennekens CH, O Donnell CJ, Ajani UA, Carey VJ, Willett WC, et al. Fish consumption and risk of sudden death. JAMA 1998; 279:23-8. 43. Oomen CM, Feskens EJM, Räsänen L, Fidanza F, Nissinen AM, Menotti A, et al. Fish consumption and coronary heart disease mortality in Finland, Italy, and the Netherlands. Am J Epidemiol 2000;151:999-1006. 44. Yuan JM, Ross RK, Gao YT, Yu MC. Fish and shellfish consumption in relation to death from myocardial infarction among men in Shanghai, China. Am J Epidemiol 2001;154:809-16. 45. Guallar E, Aro A, Jiménez FJ, Martín-Moreno JM, Salminen I, Van t Veer P, et al. Omega-3 fatty acids in adipose tissue and risk of myocardial infarction: the EURAMIC Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19: 1111-8. 46. Guallar E, Hennekens CH, Sacks FM, Willett WC, Stampfer MJ. A prospective study of plasma fish oils levels and incidence of myocardial infarction in US male physicians. J Am Coll Cardiol 1995;25:387-94. 47. Siscovick DS, Raghunathan TE, King I, Weinhann S, Wickluud KG, Albright J, et al. Dietary intake and cell membrane levels of long-chain n-3 polysynsaturated fatty acids and the risk of primary cardiac arrest. JAMA 1995;274:1363-7. 48. Kagawa Y, Nishizawa M, Suzuki M, Miyatake T, Hamamoto T, Goto K, et al. Eicosapolyenoic acids in serum lipids of Japanese islanders with low incidence of cardiovascular diseases. J Nutr Sci Vitaminol 1982; 28: 441-53. 49. Dewailly E, Blanchet C, Lemieux S, Sauvé L, Gingras S, Ayotte P, et al. n-3 fatty acids and cardiovascular disease risk factors among the Inuit of Nunavik. Am J Clin Nutr 2001;74:464-73. 50. Rodríguez Artalejo F, Banegas J, García Colmenero C, Del Rey Calero J. Lower consumption of wine and fish as a possible explanation for higher ischaemic heart disease mortality in Spain s Mediterranean region. Int J Epidemiol 1996;25:1196-201. 51. Kromhout D, Feskens EJM, Bowles CH. The protective effect of a small amount of fish on coronary heart disease mortality in an elderly population. Int J Epidemiol 1995;24:340-5. 52. Rodríguez BL, Sharp DS, Abbott RD, Buchfield CM, Masaki K, Chyou PH et al. Fish intake may limit the increase in risk of coronary heart disease morbidity and mortality among heavy smokers: the Honolulu Heart Program. Circulation 1996;94:952-6. 53. Guallar E, Jiménez Jiménez FJ, Tafalla García M, Martín-Moreno JM. Consumo de pescado y mortalidad coronaria en la población general: metaanálisis de estudios de cohorte. Gac Sanit 1993;7:228-36. 54. MarckmannP, Grønbaek M. Fish consumption and coronary heart disease mortality. A systematic review of prospective cohort studies. Eur J Clin Nutr 1999;53:585-90. 55. Tunstall-Pedoe H, Kuulasmaa K, Mahonen M, Tolonen H, Ruokokoski E, Amouyel P. Contribution of trends in survival and coronary-event rates to 34 Med Clin (Barc) 2003;121(1):28-35 40

changes in coronary heart disease mortality: 10-year result from 37 WHO MONICA project populations. Monitoring trends and determinants in cardiovascular disease. Lancet 1999;353:1547-57. 56. Willett WC. Nutriotional epidemiology. 2nd. ed. New York: Oxford University Press, 1998]. 57. De Irala-Estévez J, Martínez-González MA, Guillén-Grima F. Qué es una variable de confusión? Med Clin (Barc) 2001;117:377-85 [erratum: Med Clin (Barc) 2001;117:775. 58. Alonso A, Fernández-Jarne E, Serrano-Martínez M, Martínez-González MA. Fish and shellfish consumption in relation to death from myocardial infarction among men in Shanghai, China [letter]. Am J Epidemiol 2003;157:85. 59. Rissanen T, Voutilainen S, Nyyssönen K, Lakka TA, Salonen JT. Fish oilderived fatty acids, docosahexaenoic acid and docosapentaenoic acid, and the risk of acute coronary events. The Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study. Circulation 2000;102:2677-9. 60. Salonen JT, Seppänen K, Nyysönen K, Korpela H, Kauhanen J, Kantola M, et al. Intake of mercury from fish, lipid peroxidation, and the risk of myocardial infarction and coronary, cardiovascular, and any death in Easterm Finnish men. Circulation 1995;91:645-55. 61. Burr ML, Fehily AM, Gilbert JF, Rogers S, Hollyday RM, Sweetnam PM, et al. Effects of changes in fat, fish, and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: Diet And Reinfarction Trial (DART). Lancet 1989; 2:757-61. 62. Singh RB, Niaz MA, Sharma JP, Kumar R, Rastogi V, Moshiri M. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of fish oil and mustard oil in patients with suspected acute myocardial infarction: the Indian Experiment of Infarct Survival-4. Cardiovasc Drugs Ther 1997;11:485-91. 63. GISSi-Prevenzione Investigators. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999;354:447-55. 64. Bucher HC, Hengstler P, Schindler C, Meier G. N-3 polyunsaturated fatty acids in coronary heart disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Med 2002;112:298-304. 65. Mataix J, Quiles JL, Rodríguez J. Aporte de grasa. En: Sociedad Española de Nutrición Comunitaria, editor. Guías alimentarias para la población española. Madrid: SENC, 2001; p. 231-7. 66. Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ, for the Nutrition Committee. Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease. Circulation 2002;106:2747-57. 41 Med Clin (Barc) 2003;121(1):28-35 35