Cáncer de Ovario Cómo optimizar el tratamiento para aumentar la supervivencia?

Cáncer de Ovario Cómo optimizar el tratamiento para aumentar la supervivencia?

Cáncer de Ovario Incidencia en España: 3500 casos al año Diagnóstico tardío: 2/3 en estadios avanzados Falta de métodos de diagnóstico precoz A pesar del tratamiento Cirugía + Quimioterapia + Dianas específicas Supervivencia: 25-30% msupervivencia: 5 años

Cáncer de Ovario: Una enfermedad crónica con multiples recidivas

Cáncer de Ovario: Evolución del Tratamiento Cirugía agresiva para obtener una citorreducción óptima? 39 52 82.8 Más agresividad no siempre comporta un mejor resultado Mejor selección de pacientes para cirugía agresiva

Cáncer de Ovario: Evolución del Tratamiento Sistémico Quimioterapia Carboplatino-Paclitaxel Terapias dirigidas contra dianas específicas Angiogénesis Inhibidores de PARP Mejores secuencias de tratamiento Mejor momento para cada fármaco

Ovarian Cancer Targets: Molecular classification of epithelial ovarian cancer Banerjee and Kaye.Clin Cancer Res 2013

Angiogénesis: Un paso muy inicial Necesidad de aporte sanguíneo para crecer (1-2 mm). Asociada a ascitis, carcinomatosis y peor pronóstico

Antibodies to VEGFRs Bevacizumab Strategies Soluble VEGF receptorsaflibercept VEGF VEGFR2 VEGFR tyrosine kinase inhibitors: Pazopanib BIBF1120 Ribozymes Cediranib Migration, permeability, DNA synthesis, survival

Angiogenesis as a Target in 2015 Ovarian Cancer: Anti-VEGF-VEGFR Pathway Anti-vascular endothelial growth factor (VEGF) therapy improves progression-free survival (PFS) GOG 218 Front-line: Bevacizumab HR = 0.72; 95% CI, 0.63 0.82 1 ICON 7 Front-line: Bevacizumab HR = 0.81; 95% CI, 0.70 0.94 2 AGO-OVAR12 Front-line: Nintedanib HR = 0.84; 95% CI, 0.72, 0.98 3 AGO-OVAR16 Maintenance: Pazopanib HR = 0.77; 95% CI, 0.64 0.91 4 OCEANS Platinum-sensitive, recurrent / 1 prior regimen: Bevacizumab HR = 0.53; 95% CI, 0.41 0.70 6 AURELIA Platinum-resistant, recurrent / 1 or 2 prior regimens: Bevacizumab HR = 0.48; 95% CI, 0.38 0.60 5 ICON6 Platinum-sensitive, recurrent / 1 prior regimen: Cediranib HR = 0.57; 95% CI, 0.44 0.74 7 HR = hazard ratio; 95% CI = confidence interval 1. Burger RA et al. N Engl J Med. 2011;365:2473 2483. 2. Perren TJ et al. N Engl J Med. 2011;365:2484 2496. 3. du Bois A et al. J Clin Oncol. 2013;31(18suppl):LBA5503. 4. du Bois A et al. LBA ESGO 2013 Liverpool, UK 5. Pujade-Lauraine E et al. J Clin Oncol. 2012;30(18suppl):LBA5002. 6. Aghajanian C et al. J Clin Oncol. 2012;30:2039 2045. 7. Ledermann JA et al. Eur J Cancer. 2013;49(suppl):LBA

Bevacizumab en Cáncer de Ovario En primera línea

Bevacizumab en Cáncer de Ovario En la recidiva (estudio Oceans)

Bevacizumab en Cáncer de Ovario En la recidiva (estudio Aurelia) Cohorte tratada con Paclitaxel- Bevacizumab

Aprobación de Bevacizumab en España Pacientes de alto riesgo: Carboplatino-Paclitaxel + Bevacizumab Paciente en recidiva-sensible Carboplatino-Gemcitabina + Bevacizumab Paciente en recidiva-resistente Paclitaxel, PLD, Topotecan + Bevacizumab

Bevacizumab en Cáncer de Ovario: Dudas sin resolver Dosis/Duración La duración parece más importante que la dosis o Estudio ICON-7 (7.5 mg) o Estudio ENGOT-ov15/AGO OVAR 17 (15 vs 30 meses) Magnitud del beneficio clínico Beneficio solo en PFS Más beneficio en pacientes resistentes (estudio Aurelia) Ausencia de biomarcadores predictivos Secuencia de tratamiento Cuándo tratar?: Al inicio o en la recidiva

Prognostic of inmune signature Tothill dataset ICON-7 control group Inferior OS in Bevacizumab group

Es posible predecir la respuesta a inhibidores de la angiogénesis? Varios estudios con distintos resultados Collinson et al: Firma discriminatoria que incluye: mesotelina, FLT4, AGP y CA-125 (estudio ICON 7) Gourley et al: subgrupo inmuno vs no-inmuno Winterhoff et al: Beneficio en dos subgrupos definidos como mesenquimal y proliferativo Ningún biomarcador ha sido validado hasta la fecha

Bevacizumab en Cáncer de Ovario: Dudas sin resolver Dosis/Duración La duración parece más importante que la dosis Estudio ICON-7 (7.5 mg) Estudio ENGOT-ov15/AGO OVAR 17 (15 vs 30 meses) Magnitud del beneficio clínico Beneficio solo en PFS Ausencia de biomarcadores predictivos Secuencia de tratamiento Cuándo tratar? Al inicio o en la recidiva

Secuencia de tratamiento con Bevacizumab

Antiangiogénicos en cáncer de ovario: Otros anti VEGFR VEGFR-2: Cediranib Hay otras opciones? Acción sobre múltiples dianas: Pazopanib, Nintedanib Otras dianas para antiangiogénesis Angiopoyetinas: Trebananib Disruptores vasculares: Fosbretabulin (prodroga: ciscombrestatin A4)

CEDIRANIB (VEGF2i)? PAZOPANIB (VEGFR 1-2-3, PDGFR, ckiti)? TREBANANIB (ANG 1,2 Tie2r)?

FOSBRETABULIN (VDA family) Potent, reversible tubulin depolymerizing agent Selectively targets immature endothelial cells typically seen in solid tumors Blockage at any point in a vessel segment will shut off blood flow Leads to rapid cell death and necrosis

Recombinación homóloga Mecanismo biológico que permite a las células reparar roturas de la doble cadena de DNA

PARP inhibition and tumour-selective synthetic lethality normal BRCA1 or BRCA2 deficient DNA DAMAGE DNA DAMAGE HR NHEJ SSA BER NER etc HR NHEJ SSA BER NER etc x PARPi lethality

BRCAm

December, 2014 Protocol 19: Maintenance therapy (Europe) Protocol 42: Advanced, recurrent disease (USA)

HRD causes genome-wide loss of heterozygosity (LOH) that can be measured by comprehensive genomic profiling based on NGS BRCA mut BRCA wt Hypothesis 1: Ovarian cancer patients with high genomic LOH suggesting BRCA-like signature will respond to PARPi. BRCA wt Chromosome No. Hypothesis 2: Ovarian cancer patients who are biomarker negative (ie, with low genomic LOH) will not respond to PARPi. mut=mutation; NGS=next-generation sequencing; wt=wild type. 29

Preguntas en relación a BRCA/PARPi Debe efectuarse el test de BRCA de rutina? Mejor quimioterapia asociada? Platino, PLD, Trabectedina 1 En la recidiva, que tratamiento debe ser prioritario? Bevacizumab Olaparib En caso de resistencia a PARPi (o potenciar actividad) Nuevas combinaciones? PARPi + Bevacizumab 2 PARPi + PI3Ki 1. Monk B et al; Annals of Oncology 26: 914 920, 2015 2. Liu J. et al; Lancet Oncol 2014; 15: 1207 14

Antiangiogenic agents/parp inhibitors Hypoxia inducing HR defects sensitise tumour cells to DNA damaging agents BRCA mut Med PFS 16.5 v 19.4 m (HR 0.55; p=0.16 95% CI 0.24-1.27) BRCA wt/uk Median PFS: 9.0 mos (95% CI 5.7 16.5) for O and 17.7 mos (14.7 not reached) for C+ O (HR 0.42, 95% CI 0.23 0.76, p=0.005 Med PFS 5.7v 16.5 m ( HR 0.32; p=0.008 95% CI 0.14-0.74) Liu J. et al; Lancet Oncol 2014; 15: 1207 14

Hypothesis Generating: BRCA1 mut may predict improved outcome to T+ PLD 13.5 mos, 23.8mos 5.5mos 12.5mos BRCA1mut : 41 /264 =16% T+ PLD: 24/135, 18% PLD alone: 17/129;13% Monk B et al; Annals of Oncology 26: 914 920, 2015

Cáncer de Ovario: Evolución del Tratamiento Sistémico Quimioterapia Carboplatino-Paclitaxel Terapias dirigidas contra dianas específicas Angiogénesis Inhibidores de PARP Mejores secuencias de tratamiento Mejor momento para cada fármaco

Trabectedina + PLD Prolongar el tiempo entre administración de platinos PFI (month) Median (month) PLD T+PLD HR (95% CI) 0-6 12.3 14.2 0.94 (0.71-1.25) 6-12 16.4 22.4 0.64 (0.47-0.86) Pt subsq 18.7 27.7 0.58 (0.37-0.90) >12 31.7 36.5 0.83 (0.59-1.16) Recuperar sensibilidad a platino

Sequence Effect Supportive Clinical Evidence Platinum Resistant or Refractory Patients Trabectedin 1.1-1.3 mg/m 2 in 3h Platinum rechallenge Response to Trabectedin N=27 Response to Platinum after Trabectedin N=13 PFS (weeks) Median 33 Range 17-43 CR PR SD PD Herraez A, et al. J Clin Oncol. 2013;31(suppl; abstr e16543) Response Patients % CR - - PR 7 54% SD 1 8% PD 5 38% 37

Uso de antiangiogénicos Mutaciones BRCA Intervalo libre de platino Tratamientos previos Secuencia de tratamiento

Opciones para el futuro: p53 p53 Guardian of the Genome: Prevents replication of damaged DNA and proliferation of genetically altered cell 1. High-grade serous ovarian cancer: TP53 mutations in 96% of tumours 2. Mutant p53 results in deregulation of cell cycle checkpoints and uncontrolled tumor cell proliferation and thus being a key driver event. Most p53 mutations are missense mutations that lead to accumulation of unfolded p53 protein that lack DNA binding ability Restoration of wild type p53 folding induce apoptosis/senescence (tumor elimination) 1. Levine, Cell 1997; 2. TCGA; Nature 2011

Opciones para el futuro: Inmunoterapia

NIVOLUMAB

y también nuevos citotóxicos

Cáncer de Ovario: Conclusiones El resultado de la cirugía es el factor pronóstico más importante En primera línea, la combinación CP sigue siendo el estándar Múltiples opciones en segunda línea Bevacizumab ha cambiado las opciones de tratamiento Olaparib es un importante avance de aplicación inmediata La secuencia y la estrategia están modificando los algoritmos Hay novedades en el horizonte: Combinaciones entre antiangiogénicos, PARPi, citostáticos p53, Inmunoterapia Necesitamos biomarcadores predictivos de respuesta