Lexotanil Bromazepam 1. DESCRIPCIÓN 1.1 Grupo farmacoterapéutico Ansiolítico. Código ATC: N05BA08. 1.2 Forma farmacéutica Comprimidos. 1.3 Vía de administración Vía Oral. 1.4 Composición cualitativa y cuantitativa Comprimidos de 3 mg Principio activo: 3 mg de bromazepam. Excipientes: Celulosa microcristalina, lactosa, talco, estearato de magnesio, colorante óxido de hierro rojo. Comprimidos de 6 mg Principio activo: 6 mg de bromazepam. Excipientes: Celulosa microcristalina, lactosa, talco, estearato de magnesio, óxido de hierro amarillo, colorante FD y C Azul N 2. Los comprimidos de Lexotanil contienen lactosa. Véase la advertencia sobre la lactosa en 2.4.1 Advertencias y precauciones generales. 2. DATOS CLÍNICOS 2.1 Indicaciones terapéuticas Ansiedad, tensión psíquica y otros trastornos somáticos o psiquiátricos asociados al síndrome de ansiedad. Las benzodiacepinas están indicadas únicamente cuando el trastorno es grave, incapacitante o provoca una honda ansiedad. 2.2 Posología y forma de administración Enero 2015 1
Dosis habitual Tratamiento ambulatorio: 1,5-3 mg hasta tres veces al día. Pacientes graves, especialmente los hospitalizados: 6-12 mg dos o tres veces al día. Las dosis indicadas constituyen recomendaciones generales y, por tanto, han de ajustarse individualmente. El tratamiento ambulatorio debe iniciarse con una dosis baja, para aumentarla después progresivamente hasta alcanzar el efecto óptimo. El tratamiento debe ser lo más breve posible. El médico debe volver a ver al paciente periódicamente y reconsiderar en cada ocasión la necesidad de mantener el tratamiento, sobre todo si el paciente está asintomático. Por lo general, la duración global del tratamiento no debe exceder de 8-12 semanas, incluida la fase de retirada gradual de la medicación. En ocasiones puede ser necesario sobrepasar la duración máxima aconsejada; en tales casos, es obligado volver a valorar adecuadamente la situación general del paciente antes de proseguir el tratamiento. 2.2.1 Pautas posológicas especiales Por lo general, Lexotanil no está indicado en los niños, pero si el médico considera conveniente administrarlo, es preciso ajustar la dosis según el peso del niño (0,1-0,3 mg/kg de peso). Tanto los ancianos (v. 3.2.5 Farmacocinética en poblaciones especiales) como los pacientes con insuficiencia hepática requieren dosis inferiores a las habituales, dadas las diferencias individuales en la farmacocinética y la respuesta al tratamiento en estos grupos de pacientes. 2.3 Contraindicaciones Lexotanil no debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad a las benzodiacepinas, insuficiencia respiratoria grave, insuficiencia hepática grave (en estos pacientes las benzodiacepinas no están indicadas porque pueden provocar una encefalopatía hepática) o síndrome de apnea del sueño. Además está contraindicado en pacientes con Miastenia gravis. 2.4 Advertencias y precauciones 2.4.1 Advertencias y precauciones generales Amnesia Las benzodiacepinas pueden provocar amnesia anterógrada. Con dosis terapéuticas puede aparecer amnesia anterógrada (se ha descrito con dosis de 6 mg), pero el riesgo es mayor con dosis más altas. Duración del tratamiento Al comenzar el tratamiento se debe informar al paciente sobre su duración limitada y explicarle en detalle la reducción progresiva de la dosis. De igual modo, es importante que el paciente sea consciente de que pueden presentarse fenómenos de rebote durante la retirada del medicamento (v 2.4.2 Drogadicción y dependencia). Precauciones generales Enero 2015 2
Uso concomitante de alcohol o depresores del SNC: Evítese la toma concomitante de Lexotanil y alcohol o depresores del SNC. Un uso concomitante tal podría incrementar los efectos clínicos de Lexotanil, incluidos posiblemente sedación intensa, así como depresión respiratoria o cardiovascular clínicamente importantes (v. 2.4.4 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Antecedentes de abuso de alcohol, drogas y fármacos: Se evitará administrar Lexotanil en pacientes con antecedentes de abuso de alcohol, drogas o fármacos. Al comienzo del tratamiento, el paciente debe acudir periódicamente a revisión, a fin de reducir al mínimo la frecuencia de administración, la dosis o ambas, con el fin de prevenir una posible sobredosis por acumulación. Pueden presentarse síntomas de abstinencia tras la sustitución de una benzodiazepina por otra con una semivida de eliminación considerablemente más corta. (v. 2.4.2 Drogadicción y dependencia). Tolerancia Con el uso continuado de Lexotanil durante períodos prolongados puede disminuir la respuesta al tratamiento. Las benzodiacepinas no deben emplearse en monoterapia como tratamiento de la depresión o la ansiedad asociada a depresión (el riesgo de suicidio puede aumentar en tales pacientes). No se recomienda el uso de benzodiacepinas para el tratamiento principal de los trastornos psicóticos. Grupos específicos de pacientes En los pacientes con miastenia grave tratados con Lexotanil es preciso prestar atención a la debilidad muscular preexistente. Se recomienda extremar las precauciones en los pacientes con insuficiencia respiratoria crónica, dado el riesgo de depresión respiratoria. Dado que Lexotanil contiene lactosa, los pacientes con raros problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, la deficiencia de lactasa de los lapones [deficiencia Lapp lactasa] o malabsorción de glucosa-galactosa, no deben tomar este medicamento. 2.4.2 Drogadicción y dependencia Dependencia Las benzodiacepinas y los fármacos similares pueden inducir la aparición de dependencia física y psíquica (v. 2.6 Reacciones adversas). El riesgo de dependencia aumenta con la dosis y la duración del tratamiento; también es mayor cuando existen antecedentes de abuso de alcohol, drogas o fármacos. Abstinencia Una vez desarrollada dependencia física, la supresión brusca del tratamiento puede acompañarse de síntomas de abstinencia como: cefalea, diarrea, mialgia, ansiedad extrema, tensión, inquietud, confusión e irritabilidad. En los casos graves pueden presentarse los síntomas siguientes: desrealización, despersonalización, hiperacusia, Enero 2015 3
entumecimiento y hormigueo en las extremidades, hipersensibilidad a la luz, al ruido y al contacto físico, alucinaciones y crisis epilépticas (v. 2.6 Reacciones adversas). Tras suspender el tratamiento puede presentarse también ansiedad de rebote, un trastorno pasajero consistente en la reaparición con mayor intensidad de los síntomas que motivaron inicialmente el tratamiento con Lexotanil. Este trastorno puede acompañarse de otras reacciones, como cambios del estado de ánimo, ansiedad, trastornos del sueño o inquietud. Dado que el riesgo de fenómenos de abstinencia y de rebote es mayor cuando se suspende bruscamente el tratamiento, se recomienda disminuir la dosis de Lexotanil de forma paulatina. 2.4.3 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Algunos efectos secundarios, como sedación, amnesia y relajación muscular, pueden afectar de forma adversa a la capacidad para conducir vehículos o utilizar máquinas. Este efecto se potencia si el paciente consume bebidas alcohólicas. 2.4.4 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Interacciones farmacocinéticas Existe la posibilidad de que los fármacos que inhiben enzimas hepáticas oxidativas clave potencien la actividad de las benzodiacepinas. La coadministración de cimetidina, que inhibe ciertas isoformas del citocromo P450 (CYP), y posiblemente la coadministración de propanolol, puede prolongar la semivida de eliminación del bromazepam debido a la disminución sustancial del aclaramiento (con la cimetidina: reducción del 50%). La administración concomitante con la fluvoxamina, que inhibe al CYP1A2, aumenta significativamente la exposición al bromazepam (ABC, 2,4 veces mayor) y la semivida de eliminación (1,9 veces). El bromazepam no induce las enzimas hepáticas oxidativas cuando se administra en dosis terapéuticas. Interacciones farmacodinámicas Si Lexotanil se coadministra con un depresor central, incluido el alcohol, puede incrementarse el efecto sobre la sedación, la respiración y la hemodinámica. Los pacientes tratados con Lexotanil deben evitar el consumo de alcohol (v. 2.4.1 Advertencias y precauciones generales). Véanse las advertencias acerca de otros depresores del SNC, incluido el alcohol, en 2.7 Sobredosis. En el caso de los analgésicos opioides, puede producirse también una potenciación de la euforia, que se traduce en un aumento de la dependencia psíquica. Enero 2015 4
2.5 Uso en poblaciones especiales 2.5.1 Embarazo No se ha determinado aún la seguridad del bromazepam en mujeres embarazadas. La incidencia de reacciones adversas notificadas espontáneamente no es mayor de lo esperado en una población similar sin tratamiento. En varios estudios se ha descrito a un riesgo elevado de malformaciones congénitas con el uso de tranquilizantes menores (diazepam, meprobamato y clordiazepóxido) durante el primer trimestre del embarazo. El bromazepam debe evitarse durante el embarazo, salvo que no exista otra alternativa toxicológicamente más segura. Si se prescribe este producto a una mujer en edad fértil, se le debe indicar la necesidad de que informe a su médico en el caso de que sospeche que está embarazada o tenga previsto quedarse embarazada, con objeto de considerar la suspensión del tratamiento. La administración de Lexotanil en el último trimestre del embarazo o durante el parto sólo está permitida cuando sea absolutamente necesario desde el punto de vista médico, toda vez que la acción farmacológica de este medicamento puede provocar en el recién nacido efectos adversos como hipotermia, hipotonía o depresión respiratoria moderada. Además, los recién nacidos de madres que tomaron de forma prolongada benzodiacepinas durante la fase final del embarazo pueden haber desarrollado dependencia física y presentar síntomas de abstinencia en el periodo posnatal. 2.5.2 Parto V. 2.5.1 Embarazo. 2.5.3 Lactancia Las madres lactantes no deben tomar Lexotanil, ya que las benzodiacepinas pasan a la leche materna. 2.5.4 Uso en pediatría V. 2.2.1 Pautas posológicas especiales 2.5.5 Uso en geriatría V. también 2.2.1 Pautas posológicas especiales, 2.6 Reacciones adversas y 3.2.5 Farmacocinética en poblaciones especiales. 2.5.6 Insuficiencia hepática V. 2.2.1 Pautas posológicas especiales 2.6 Reacciones adversas 2.6.1 Experiencia tras la comercialización Lexotanil se tolera bien en dosis terapéuticas. Se han descrito las siguientes reacciones adversas: Enero 2015 5
Trastornos psiquiátricos: Estado confusional, trastorno emocional. Estos efectos secundarios se presentan principalmente al comienzo del tratamiento y suelen desaparecer en el curso del mismo. Ocasionalmente se han notificado trastornos de la libido. Depresión: Una depresión preexistente puede ponerse de manifiesto durante un tratamiento benzodiacepínico. Con las benzodiazepinas y fármacos similares se han descrito reacciones paradójicas como inquietud, agitación, irritabilidad, agresividad, ideas delirantes, accesos de ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inadecuado y otros efectos adversos conductuales (v. 2.4.2 Drogadicción y dependencia). Dado el caso, debe suspenderse la administración del medicamento. Estas reacciones son más frecuentes en los niños y los ancianos que en otros pacientes. Dependencia: El uso crónico (incluso en dosis terapéuticas) puede dar lugar al desarrollo de dependencia física y psíquica: la retirada brusca del tratamiento puede provocar fenómenos de abstinencia o de rebote (v. 2.4.1 Advertencias y precauciones generales y 2.4.2 Drogadicción y dependencia). Se han descrito casos de abuso benzodiacepínico. Trastornos del sistema nervioso: Somnolencia, cefalea, mareos, disminución de la capacidad de atención, ataxia. Estos efectos secundarios se presentan principalmente al comienzo del tratamiento y suelen desaparecer en el curso del mismo. Amnesia anterógrada puede presentarse con dosis terapéuticas, pero el riesgo es mayor con dosis más altas. Los efectos amnésicos pueden dar lugar a conducta inadecuada. Trastornos oculares: Diplopía se presenta casi siempre al comienzo del tratamiento y suele desaparecer en el curso del mismo. Trastornos gastrointestinales: Ocasionalmente se han notificado trastornos gastrointestinales. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Ocasionalmente se han notificado reacciones cutáneas. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Debilidad muscular es un efecto secundario que se presenta en la mayoría de los casos al comienzo del tratamiento y suele desaparecer en el curso del mismo. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Fatiga se presenta casi siempre al comienzo del tratamiento y suele desaparecer en el curso del mismo. Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos: Se han notificado casos de caídas y fracturas en los usuarios de benzodiacepinas. Este riesgo es mayor en las personas que toman concomitantemente sedantes (incluidas las bebidas alcohólicas) y en los ancianos. Trastornos respiratorios: Depresión respiratoria. Trastornos cardíacos: Insuficiencia cardíaca, incluido paro cardíaco. Enero 2015 6
2.7 Sobredosis Síntomas Las benzodiacepinas suelen causar somnolencia, ataxia, disartria y nistagmo. Una sobredosis de Lexotanil rara vez implica riesgo de muerte si se toma solo este producto, pero puede dar lugar a arreflexia, apnea, hipotensión, depresión cardiorrespiratoria y coma. Cuando se produce, el coma suele durar unas breves horas, pero puede prolongarse y ser cíclico, sobre todo en los ancianos. El efecto depresor respiratorio de las benzodiacepinas es más grave en presencia de una enfermedad respiratoria. Las benzodiacepinas potencian el efecto de otras sustancias depresoras del SNC, incluido el alcohol. Tratamiento Se vigilarán las constantes vitales del paciente y se aplicarán las medidas de apoyo que requiera su estado clínico. En particular, los pacientes pueden requerir tratamiento sintomático de los efectos cardiorrespiratorios o de los efectos en el sistema nervioso central. Debe prevenirse que prosiga la absorción aplicando un método adecuado, (por ejemplo: mediante el tratamiento con carbón activado en el plazo de 1-2 horas). Si se utiliza carbón activado, es absolutamente necesario proteger las vías respiratorias en los pacientes somnolientos. Si se han ingerido varias sustancias, puede considerarse el lavado gástrico, pero no como medida rutinaria. Si la depresión del SNC es intensa, puede considerarse la administración de flumazenil (Lanexat ), antagonista de las benzodiacepinas. Este medicamento sólo debe administrarse bajo estrecha vigilancia del paciente. Dado que su semivida de eliminación es corta (aproximadamente una hora), los pacientes tratados con flumazenil han de mantenerse bajo vigilancia tras la desaparición de su efecto. El flumazenil debe utilizarse con suma precaución en presencia de fármacos que reduzcan el umbral epileptógeno (por ejemplo: antidepresivos tricíclicos). Para obtener más información sobre la utilización correcta de este medicamento, véase la información para el prescriptor sobre el flumazenil (Lanexat ). 3. PROPIEDADES Y EFECTOS FARMACOLÓGICOS 3.1 Propiedades farmacodinámicas 3.1.1 Mecanismo de acción Las acciones centrales de las benzodiacepinas se producen a través del aumento de la neurotransmisión GABAérgica en las sinapsis inhibidoras. En presencia de las benzodiacepinas, la modulación alostérica positiva aumenta la afinidad del receptor del GABA por este neurotransmisor, dando lugar a una mayor acción del GABA liberado en el flujo de ion cloro a través de la membrana postsináptica. Enero 2015 7
En dosis bajas, Lexotan reduce selectivamente la tensión y la ansiedad; en dosis altas, tiene acción sedante y miorrelajante. 3.2 Propiedades farmacocinéticas 3.2.1 Absorción El bromazepam se absorbe rápidamente; las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan dentro de las 2 horas siguientes a su administración oral. La biodisponibilidad absoluta de los comprimidos de bromazepam es del 60%. Los alimentos pueden reducir la biodisponibilidad del bromazepam. Durante la administración de múltiples dosis de bromazepam, el grado de absorción se mantiene constante; se han observado concentraciones en estado de equilibrio predecibles, lo cual confirma la farmacocinética lineal del fármaco. 3.2.2 Distribución Después de la absorción, el bromazepam se distribuye rápidamente en el organismo. La unión mediante interacción hidrófoba del bromazepam a las proteínas plasmáticas (albúmina y glicoproteína ácida α1) es del 70%, por término medio. Su volumen de distribución es de 50 litros aproximadamente. 3.2.3 Metabolismo El bromazepam se metaboliza ampliamente en el hígado. No se forman metabolitos con una semivida más prolongada que la del fármaco original. Cuantitativamente, predominan los metabolitos 3-hidroxi-bromazepam (menos activo que el bromazepam) y la 2-(2-amino-5-bromo-3-hidroxibenzoil) piridina (inactivo). El bromazepam se metaboliza, al menos en parte, a través del sistema del citocromo P450 (CYP450), si bien no se han identificado las isoformas del CYP específicas que intervienen. No obstante, se ha observado que un inhibidor potente del CYP3A4 (el itraconazol) y un inhibidor moderado del CYP2C9 (el fluconazol) no tenían ningún efecto en la farmacocinética del bromazepam, lo cual indica que estas isoformas no intervienen de manera considerable. La notable interacción con la fluvoxamina (v. 2.4.4. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción - Interacciones farmacocinéticas) apunta a la coparticipación del CYP1A2. 3.2.4 Eliminación La semivida de eliminación del bromazepam es de aproximadamente 20 horas, y su aclaramiento de eliminación es de unos 40 ml/min. El metabolismo es la vía de eliminación fundamental del fármaco. La tasa de recuperación urinaria del fármaco original es sólo del 2 % y las de los glucurónidos 3- hidroxi-bromazepam y 2-(-2-amino-5-bromo-3-hidroxibenzoil) piridina son del, 27% y 40% de la dosis administrada, respectivamente. 3.2.5 Farmacocinética en poblaciones especiales Ancianos Enero 2015 8
En los pacientes ancianos, las concentraciones máximas son significativamente mayores, el volumen de distribución es menor, la fracción libre en el suero está elevada, el aclaramiento es menor y, en consecuencia, la semivida de eliminación es también más prolongada. Esto indica que las concentraciones en el estado de equilibrio del bromazepam, con cualquier velocidad de administración, serán por término medio unas dos veces superiores en los ancianos que en sujetos más jóvenes (v. 2.2.1 Pautas posológicas especiales). 3.3 Datos preclínicos sobre seguridad 3.3.1 Carcinogenicidad Los estudios de carcinogenicidad realizados en ratas no han revelado ningún indicio de potencial carcinógeno del bromazepam. 3.3.2 Mutagenicidad El Bromazepam no ha sido genotóxico en los ensayos efectuados in vitro e in vivo. 3.3.3 Trastornos de la fecundidad La administración oral diaria de bromazepam no ha tenido ningún efecto sobre la fecundidad o la capacidad reproductora de la rata. 3.3.4 Teratogenicidad Cuando se administró bromazepam a ratas preñadas, se observó un aumento de la mortalidad fetal y de la mortinatalidad, así como una reducción de la supervivencia de las crías. En los estudios de embriotoxicidad/teratogenicidad no se ha detectado ningún efecto teratógeno con dosis 125 mg/kg/día. Tras la administración oral de dosis 50 mg/kg/día a conejas preñadas, se ha observado una reducción del aumento de peso de madres y fetos, así como un aumento de la incidencia de resorciones. 3.3.5 Otros efectos Toxicidad crónica En los estudios de toxicología a largo plazo no se han observado desviaciones de la normalidad, salvo un aumento del peso del hígado. Los exámenes histopatológicos revelaron una hipertrofia hepatocelular centrolobular que se consideró indicativa de inducción enzimática por el bromazepam. Los efectos adversos observados con dosis altas consistían en sedación leve o moderada, ataxia, crisis convulsivas aisladas de breve duración, aumentos ocasionales de la fosfatasa alcalina sérica y un incremento limítrofe de la SGPT (ALT). Enero 2015 9
4. DATOS FARMACÉUTICOS 4.1 Conservación Este medicamento sólo deberá utilizarse hasta la fecha de caducidad, indicada con «VEN» en el envase. 4.2 Presentación Comprimidos (ranurados) de 3 mg Envase conteniendo Comprimidos (ranurados) de 6 mg Envase conteniendo 30 ó 100 comprimidos de 3 mg 30 ó 100 comprimidos de 6 mg Información de Enero 2015 Medicamento: guárdese fuera del alcance de los niños Enero 2015 10