ACTUALIZACIONES ANTIFUNGICOS EN PEDIATRIA: ESTADO ACTUAL Dra. Carolina Epelbaum Servicio de Control Epidemiológico e Infectología. Hospital de Pediatría Juan P Garrahan. INTRODUCCION En las últimas décadas aumentó mundialmente la incidencia de las infecciones fúngicas invasivas, tanto en pacientes inmunocomprometidos, como en pacientes inmunocompetentes críticamente enfermos y neonatos 1-3. Los datos de prevalencia de infecciones en Estados Unidos informan que Candida spp. es responsable del 19% del total de las infecciones microbiológicamente documentadas, y tercera en frecuencia de los aislamientos en hemocultivos 1. Además de la morbilidad e incremento de los costos en salud que acarrean estas infecciones, es importante considerar la elevada mortalidad. En muchas series la tasa reportada fue mayor del 50%, pese al tratamiento adecuado 1. En niños con patologías inmunosupresoras es fundamental la valoración continua y el empleo de métodos diagnósticos de screening o dirigidos para determinar oportunamente las infecciones micóticas y disminuir así la morbimortalidad 4. Las causas más comunes de infecciones fúngicas invasivas son Candida spp. y Aspergillus spp., con la emergencia de hongos oportunistas que van cobrando más frecuencia, tales como Fusarium spp., Pichia spp., Scedosporium spp. y Zygomicetes 2,3. En los últimos años aparecieron cepas de Candida tosos. Estos cambios limitan las opciones terapéuticas y obligan al desarrollo de nuevas drogas antifúngicas para el tratamiento de estas infecciones 1 (Figura 1). En un estudio publicado por Paganini y col. en el año 2000, se registraron 24 episodios de infecciones del torrente sanguíneo por Candida spp. en 2 años, con una incidencia de 1,09/1000 admisiones hospitalarias. La mitad de ellas fueron debidas a Candida albicans, seguida en orden de frecuencia por C. parapsilosis, notándose hace más de una década la tendencia en la aparición de infecciones por especies no albicans en pacientes oncohematológicos 6. En nuestro medio, datos aún no publicados de la Unidad de Trasplante de Médula Ósea del Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan, muestran concordancia con la epidemiología mundial, con un incremento en las infecciones por ciones por levaduras entre los años 1994 y 2012. Las funguemias por levaduras constatadas en dicho período fueron 30 y el 20% de ellas estaban asociadas a catéteres, con predominio de Candida parapsilosis, seguida por C. albicans, C. tropicalis y otras (Figueroa, Carlos comunicación personal). Dado el cambio epidemiológico de las infecciones micóticas de los últimos años, se encuentra en curso un estudio de investigación para conocer la situación global en el hospital respecto a infecciones fúngicas invasivas y los factores de riesgo de adquisición de las mismas en pacientes oncohematológicos. Los datos preliminares muestran que en el período comprendido entre enero de 2010 y abril del corriente año, se documentaron 124 episodios Antifúngicos 163
ALILAMINAS Bloquea la formación de ergosterol en la membrana celular por inhibición del escualeno POLIENOS Se ligan a las membranas celulares y las rompen AZOLES Bloquea la formación de ergosterol en la membrana celular por inhibición de la 14 alfa desmetilasa dependiente del citocromo p450 GRISEOFULVINA Bloquea a los microtúbulos intracelulares FLUCITOSINA Ingresa activamente vía permeasa y bloquea la síntesis de DNA / RNA EQUINOCANDINAS inhibe 1,3 ß-D glucano sinteasa de la pared celular Figura 1: Sitio de acción de los principales grupos de antifúngicos. (tomado de Medwave 2005 Abr;5(4):e3548). mentosos (15 probadas, 37 probables, 57 posibles) y 17 episodios de candidiasis visceral, semejante al aumento en la incidencia de este tipo de infecciones informado por otros centros de características similares. Estos cambios obligan a un enfoque del tratamiento antifúngico más integral, como así también a la necesidad de métodos diagnósticos más rápi- tomananos seriados y la realización periódica de imágenes para el diagnóstico precoz de infecciones fúngicas invasivas 7. Las drogas antifúngicas con las que contamos (Tabla 1) A. Polienos B. Triazoles C. Equinocandinas D. Análogos nucleósidos A continuación se hará una breve descripción de cada una de ellas. A. Polienos Anfotericina Desde su aprobación en 1958, la anfotericina B desoxicolato ha sido el gold standard para el tratamiento de muchas infecciones fúngicas invasivas en niños y adultos. Se une al ergosterol, principal esterol de la membrana citoplasmática del hongo, provocando cambios en la permeabilidad celular, que llevan a la lisis y muerte de la célula. La actividad fungicida es dependiente de la concentración, y aumenta directamente con la cantidad de droga en el sitio de infección. Tiene además efecto pos antifúngico, con actividad persistente tras caer las concentraciones de la droga, lo que permite intervalos de dosis diarios. La resistencia es poco frecuente. El mecanismo que la origina es la disminución de ergosterol en la membrana celular o un cambio en los esteroles de nidad por la anfotericina. La resistencia intrínseca en Candida spp. es rara salvo en C. lusitaniae y C. TABLA 1: AGENTES ANTIFUNGICOS, SITIO DE ACCION Y MECANISMO DE ACCION. Agente antifúngico Polienos Azoles Fluocitosina Equinocandinas Sitio de acción en célula fúngica Membrana Membrana Núcleo Pared celular Actividad Implicaciones clínicas Fármaco Se une al ergosterol causando la muerte celular Inhibe la enzima CYP 450 responsable de la síntesis de ergosterol, daña la membrana citoplasmática inhibir la timidilato sintetasa Inhibe la biosíntesis de glucanos y destruye la estructura de la pared celular causando lisis Potente actividad antifúngica de amplio espectro Actividad fungistática de potencia y espectro variable Espectro restringido. Actividad antifúngica sumatoria en combinación con anfotericina B Potente actividad antifúngica de amplio espectro. Potencia afecto aditivo en tratamientos combinados Anfotericina B Itraconazol, voriconazol, micafungina, anidulafungina 164 Medicina Infantil Vol. XXI N 2 Junio 2014
guillermondi. C. glabrata y C. krusei pueden tener CIM elevada pero conservan su sensibilidad. La resistencia también es común en Trichosporum spp., Scedosporium spp., Pseudoallescheria boydii, Fusarium spp., Aspergillus terreus y ocasionalmente 5. Anfotericina B convencional y sus 3 formulaciones lipídicas Anfotericina B desoxicolato: es un antifúngico de amplio espectro, con buena actividad in vitro contra la mayoría de las especies de Candida, Aspergillus desoxicolato se solubiliza, luego se disocia en el torrente sanguíneo y se une a lipoproteínas para su distribución tisular, principalmente en sistema reticuloendotelial. relacionados con la infusión y aquellos relacionados a la nefrotoxicidad (glomerular y tubular: aumento de urea y creatinina, trastornos hidroelectrolíticos). Esta última es la complicación más relevante, porque es la que presenta mayor morbimortalidad, pero en la edad pediátrica se observan diferencias respecto a los adultos. Los niños tienen diferencias farmacocinéticas en la depuración de la droga, con menor vida media de la misma, por lo cual la toxicidad renal es menos frecuente, y suele ser leve, transitoria y reversible al suspender la droga. Deben considerarse factores que aumentan el natremia, uso concomitante de otros fármacos nefrotóxicos (furosemida, aminoglucósidos, quimioterápicos, etc). Para reducir la posibilidad de daño renal se recomienda en algunos trabajos la administración previa 15 ml/kg, además de premedicar para evitar efectos relacionados a la infusión. Dosis: 0,75-1,5 mg/kg/día (Dosis máxima 50 mg/ día) Anfotericinas asociadas a lípidos (anfotericina complejo lipídico, anfotericina liposomal y anfotericina en dispersión coloidal): permiten aumentar las dosis, tienen mayor distribución en el sistema reticuloendotelial, menos efectos adversos relacionados a la infusión y toxicidad renal, fundamentalmente en adultos y pacientes con factores de riesgo para desarrollar toxicidad renal. Los costos de estas drogas también se incrementan marcadamente respecto a la anfotericina de uso clásico. Dosis: 3-5 mg/kg/día. En pediatría no hay clara evidencia de superioridad de las formulaciones lipídicas frente a anfotericina desoxicolato. Esta última continúa siendo la droga de elección en pediatría ya que ha mostrado renal en comparación con la población adulta. Las recomendaciones para utilizar formulaciones lipídicas en nuestro medio serían: Progresión de la enfermedad fúngica durante el tratamiento con anfotericina desoxicolato. Pacientes con compromiso renal (creatinina > 1,5 mg/dl). Pacientes intolerantes a anfotericina B/ efectos adversos graves. Debe considerarse en el caso de pacientes que reciben concomitantemente medicaciones nefrotóxicas, como es el caso de los pacientes trasplantados gano sólido 9. B. Triazoles Son componentes sintéticos heterocíclicos que cual cataliza el último paso de la biosíntesis de ergosterol, alterando la integridad y, por ende, la permeabilidad de la membrana. En las últimas décadas, con el incremento del pacientes de riesgo, han aumentado las cepas de Candida no albicans resistentes, tales como C. glabrata y C. krusei. Fluconazol Es un agente fungostático, con actividad dependiente de la concentración, cuya administración puede ser endovenosa u oral, la cual posee una biodisponibilidad mayor al 90%. Su eliminación es principalmente renal. Alcanza una alta concentración en LCR y humor acuoso (80%), y por su escasa unión a proteínas, presenta un rápido pasaje a los tejidos. Los efectos adversos importantes son raros; los más comunes son gastrointestinales (7%): náuseas, vómitos, diarrea; la presencia de rash se ha reportado en un 1,2% de los pacientes tratados; raramente se ha observado aumento de enzimas hepáticas (menor al 1%). Dosis: 6-12 mg/kg/día. Dosis máxima 800 mg/ día. Itraconazol Es una droga fungicida, con limitada absorción gastrointestinal tras la administración oral (las cápsulas deben ingerirse junto con las comidas para mejorar la absorción y la formulación en suspensión lejos de las mismas), posee un amplio volumen de distribución y su vía de eliminación es principalmente hepática. Efectos adversos: es una medicación bien tolerada, las náuseas y vómitos se presentan hasta en 10% de los pacientes y el aumento de transaminasas en un 5% de los mismos. La miocardiopatía descrita en adultos no se ha observado en niños. Antifúngicos 165
Posee interacciones medicamentosas por inhibición de la enzima CYP3A4. Dosis: 10 mg/kg/día, dosis máxima 400 mg/día. Voriconazol Es un triazol de 2º generación con amplio espectro antifúngico y mayor biodisponibilidad que el itraconazol. Es fungicida para Aspergillus spp. y fungostático para Candida spp. Presenta actividad frente a Candida spp., Aspergillus spp., Cryptococcus spp., Scedosporium apiospermum y hongos productores de feohifomicosis, Trichosporum spp., Blastomyces spp., Fusarium spp., Coccidioides spp., Histoplasma spp.; es inactivo frente a Mucorales y su actividad es variable frente a Se encuentra disponible para su administración endovenosa y oral. Para esta última existen comprimidos y jarabe, con una alta biodisponibilidad (96%) tras la ingesta en ayunas, pero debido a que su metabolismo hepático no es igual en todos los individuos ( metabolizadores rápidos y metabolizadores lentos ), se requieren dosajes de droga para constatar que se encuentre en rango terapéutico (valle >1000 ng/ml) 10, evitando valores subóptimos o tóxicos. Los niños en general requieren dosis más altas que los adultos ya que su farmacocinética es lineal. La distribución tisular es amplia, con una concentración en LCR del 50% de la concentración plasmática. Efectos adversos: los más comunes son los visuales, los cuales son reversibles al suspender al droga y se presentan hasta en un tercio de los pacientes tratados; aumento de enzimas hepáticas dosis dependiente (10-15%) y rash por fotosensibilidad (8%) entre otros 1,5,8. Interacciones: presenta numerosas interacciones medicamentosas, caracterizadas por aumentos o disminuciones en las concentraciones de voriconazol o los otros fármacos administrados en forma concomitante. En la Tabla 2 se citan las principales interacciones 11. Indicaciones: tratamiento de elección en las aspergilosis invasiva, tratamiento de rescate en infecciones por Pseudoallescheria boydii y su forma asexuada, Scedosporium apiospermum, y Fusarium spp.; en pacientes que no toleran o son refractarios a otros antifúngicos 8. Dosis para tratamiento parenteral: dosis de carga 6 mg/kg cada 12 horas por 1 día y luego 4 mg/kg/ dosis cada 12 horas. Para infecciones por Aspergillus se recomiendan dosis de 5-7 mg/kg/dosis cada 12 horas; para vía oral: 100 mg cada 12 horas en < 40 kilos y 200 mg cada 12 horas en > 40 kilos, con adecuación de dosis según dosajes plasmáticos de la droga. TABLA 2: PRINCIPALES INTERACCIONES DE VORICONA- ZOL Y RECOMENDACIONES (11). Tipo de interacción Recomendación El fármaco disminuye los niveles de voriconazol Carbamacepina Rifampicina Barbitúricos de acción prolongada Voriconazol incrementa las concentraciones del fármaco Astemizol, cisapride, Alcaloides ergotamínicos, Quinidina, terfenadina, sirolimus Ciclosporina Omeprazol Tacrolimus Warfarina Contraindicado Contraindicado Reducir dosis a la mitad y monitorizar niveles Reducir dosis a la mitad Reducir la dosis 2/3 y monitorizar niveles Monitorizar tiempo de protrombina Posaconazol Es un triazol de 2º generación, con acción fungicida frente a Aspergillus spp. Presenta un amplio espectro de acción: Candida spp., Aspergillus spp., Cryptococcus spp., Fusarium spp., Histoplasma spp., Coccidioides, Paracoccidioides y hongos dematiáceos, Zygomycetes y Mucorales 1. Su formulación hasta el momento es exclusivamente para administración oral (solución) 5 ; presenta una biodisponibilidad menor y más variable que el voriconazol, por lo cual requiere monitoreo de droga en sangre; debe ingerirse con comidas con contenido graso o bebidas ácidas carbonatadas para mejorar su absorción. Su eliminación es principalmente fecal. Presenta escasos efectos adversos: náuseas, vómitos, diarrea, cefalea, la toxicidad hepática es rara. Indicaciones: tratamiento de salvataje en micosis con mala respuesta a otros antimicóticos (S. apiospermum), en infecciones graves de sistema nervioso central por Cryptococcus spp., Histoplasma spp., Scedosporium spp., Aspergillus spp., Coccidioides spp.; cromoblastomicosis, feohifomicosis y fusariosis 8. Dosis: la dosis aprobada en >13 años es de 800 mg/día, en 2 o 4 tomas; hay bibliografía que sugiere dosis de 6 mg/kg cada 12 horas en menores de 15 kilos y luego dosis según peso (ver tabla de dosis recomendadas) 7,8. 166 Medicina Infantil Vol. XXI N 2 Junio 2014
Ravuconazol Es un antimicrobiano fungicida con una prolongada vida media (100 horas) del cual aún no hay datos en pediatría 5. Posee buena actividad frente a Candida spp., incluyendo cepas de Candida no vidad sobre Aspergillus spp., pero es variable frente Fusarium spp. y. Presenta buena actividad frente a Scedosporium apiospermum 1. Isavuconazol Es un nuevo triazol, próximo a estar disponible en la práctica clínica, que se encuentra en Fase III biodisponibilidad para la vía oral y existe también la formulación para uso endovenoso. Posee un amplio espectro de acción: Aspergillus spp., especies de Candida Cryptococcus spp., Coccidioidomicosis y otras levaduras raras. Su actividad es limitada frente a Mucorales y pobre contra Fusarium spp. y Scedosporium pro- 1. C. Equinocandinas Las equinocandinas comprenden un grupo completamente nuevo de antifúngicos parenterales, constituido por lipopéptidos cíclicos semisin- pared celular del hongo patógeno por inhibición no tetasa, interrumpiendo la formación de polímeros (polisacáridos esenciales de la pared) y causando estrés osmótico, lisis y muerte celular fúngica. Esto disminuye la resistencia cruzada con otros antifúngicos y otorga un efecto aditivo potencial en los tratamientos combinados. Son drogas fungicidas para Candida spp. y fungostáticas para Aspergillus spp., que no poseen actividad frente a Zygomicetes (Mucorales), Fusarium spp., Trichosporon spp., Sacharomyces spp. ni Cryptococcus neoformans 17. Se administran por vía endovenosa y presentan una alta unión a proteínas (95%) con amplia distribución en la mayoría de los tejidos, pero con escasa concentración en líquido cefalorraquídeo y orina. Las principales toxicidades son gastrointestinales y elevación de enzimas hepáticas, que rara vez requieren discontinuación de las drogas, salvo toxicidades severas en pacientes con factores predisponentes. No entre las diferentes equinocandinas en cuanto es- 17. Fue la primer equinocandina aprobada por la FDA en el año 2001, y desde el año 2008 se incorporó para el uso en niños mayores de 3 meses de edad. Es activa frente a Candida spp. y Aspergillus spp., Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis y Blastomyces dermatitidis. Se describe actividad in vivo contra Pneumocystis jiroveci. No es activa contra C. neoformans, Fusarium spp. y Rhyzopus spp. La dosis pediátrica recomendada para niños de 3 meses a 17 años es de 70 mg/m²/día de carga, seguida de 50-70 mg/m²/día cada 24 horas (dosis máxima 70 mg/día), en forma endovenosa con diluyentes que no contengan glucosa 15,16,18,20. Presenta una alta unión a proteínas, con amplia distribución en hígado, bazo y pared intestinal, y escasamente en LCR. No posee nefrotoxicidad, no requiere ajuste y no es dializable; su dosis debe moderada y se contraindica su uso si la misma es grave 4,8. Está recomendada para el tratamiento primario de candidiasis, tratamiento de salvataje en aspergilosis invasiva (en casos refractarios o intolerancia a otros antifúngicos) y como tratamiento empírico en neutropenias febriles prolongadas. Efectos adversos: es un fármaco seguro, con una incidencia global de efectos adversos reportada menor al 15%, entre los cuales se describen rash, elevación transitoria de transaminasas. Interacciones: posee un potencial de interacciones relevante: ciclosporina, rifampicina, tacrolimus, fenitoína, dexametasona, carbamazepina, efavirenz, nevirapina 20. Micafungina Esta droga aún no se encuentra licenciada en nuestro país. Su utilidad es similar a la de la caspofungina: tratamiento de candidiasis invasiva y asper- trasplante de células progenitoras hematopoyéticas y neutropenias prolongadas. Presenta excelente actividad frente a Candida spp.; experiencias in vitro demuestran además actividad contra hongos dimorfos (Histoplasma spp., Blastomyces spp. y Coccidioides spp.), en especial frente a sus formas miceliales. Su farmacocinética permite la administración una vez al día e incluso las interacciones con otras drogas son escasas y los efectos adversos son infrecuentes. La dosis en pediatría es de 3-4 mg/kg/día en niños de 2-8 años y de 2-3 mg/kg/día en niños de 9-17 años; los niños de menor edad o con infecciones del sistema nervioso central requerirían mayores dosis. Efectos adversos: diarrea, vómitos y cefalea (12%) 4,8,17. Antifúngicos 167
Anidulafungina Presenta un espectro de acción similar al de la micafungina, con potente actividad frente a Candida spp., Aspergillus spp., Pneumocystis jiroveci (forma quística y trofozoíto). Su metabolismo es independiente del hígado y de la excreción renal, por lo cual no requiere ajustes ante disfunción de alguno de éstos órganos. Su administración es parenteral y no atraviesa la barrera hematoencefálica. TABLA 3: PRINCIPALES DROGAS ANTIFUNGICAS Y DO- SIS RECOMENDADAS EN PEDIATRIA. Droga Dosis recomendada Dosis máxima Anfotericina B 0,75-1,5 mg/kg/día c/24 h Anfotericinas lipídicas 3-5 mg/kg/día c/ 24 h 50mg/día Fluconazol 6-12 mg/kg/día c/12-24 h 800mg/día Itraconazol 10 mg/kg/día c/12-24 h 400mg/día Voriconazol Posaconazol 4-7 mg/kg/cada 12hs EV Vo: < 40 k: 100 mg c/12h > 40 k: 200 mg c/12h 6 mg/kg c/12hs en <15 k; 100 mg c/12h entre 15-20 k; 200 mg c/12h entre 20-34 k; 400 mg c/12 en > 35 k. 800mg/día 800mg/día 70/50 mg/día Las interacciones medicamentosas son escasas. La dosis sugerida en pediatría es de 0,75-1,5 mg/kg/día. Es mayor para neonatos (3 mg/kg/día seguido de 1,5 mg/kg/día). No obstante esta droga aún no se encuentra aprobada para pediatría, por actualmente este uso es compasivo 4,8,14,17,19,21. COMENTARIO FINAL Las infecciones fúngicas constituyen una importante causa de morbilidad y mortalidad, sobre todo en pacientes inmunocomprometidos. Los agentes patógenos más frecuentemente involucrados son Candida spp., Aspergillus spp., Fusarium spp. y Mucormicosis. En Tabla 3 se describen los tratamientos de elección y alternativos para las principales infecciones micóticas sistémicas 7. Debemos recordar que anfotericina desoxicolato continúa siendo la droga de elección para el tratamiento de este tipo de infecciones en pediatría y que es fundamental realizar un uso racional de los fármacos disponibles para evitar la emergencia de mas cepas resistentes. Dados los cambios epidemiológicos acontecidos en las últimas décadas, las nuevas drogas antifúngicas constituyen, junto con los avances en las técnicas diagnósticas, una herramienta fundamental en el manejo de las infecciones fúngicas. En la Tabla 4 se citan las drogas antifúngicas descriptas hasta el momento y las dosis pediátricas recomendadas 7,23. REFERENCIAS 1. Paiva J, Pereira J New antifungal antibiotics. Current Opinion Infectious Diseases 2013; 26: 168-75. 2. Das S, Shivaprakash MR, Chakrabarti A New antifungal agents in pediatric practice. Indian Pediatrics 2009; 46: 225-331. TABLA 4: TRATAMIENTOS DE ELECCION Y ALTERNATIVOS PARA PRINCIPALES INFECCIONES FUNGICAS SISTEMI- CAS EN BASE A LAS RECOMENDACIONES DEL SERVICIO DE INFECTOLOGIA DEL HOSPITAL GARRAHAN. Infección 1ra opción de tratamiento Tratamiento alternativo Candidemia en pacientes estables / no neutropénicos Fluconazol (**) Anfotericina B desoxicolato Candidemia en paciente con falla renal Anfotericina formulaciones lipídicas Candidemia en paciente neutropénico / inestables Anfotericina B desoxicolato Anfotericina formulaciones lipídicas o Aspergilosis invasiva Voriconazol Anfotericina B desoxicolato o Anfotericina formulaciones lipídicas o Aspergilosis invasiva crónica Voriconazol Itraconazol Fusariosis Voriconazol Anfotericina B desoxicolato o Anfotericina formulaciones lipídicas o Tratamiento combinado Mucormicosis (*) Anfotericina formulaciones lipídicas Posaconazol * Tratamiento quirúrgico. ** En infecciones por Candida spp. en pacientes no neutropénicos, estables y sin antecedente de exposición reciente a imidazólicos. 168 Medicina Infantil Vol. XXI N 2 Junio 2014
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