CÁNCER DE VEJIGA. Novedades: Terapia de mantenimiento. Begoña Pérez-Valderrama. HH.UU. Virgen del Rocío. Sevilla.

CÁNCER DE VEJIGA. Novedades: Terapia de mantenimiento. Begoña Pérez-Valderrama. HH.UU. Virgen del Rocío. Sevilla.

INTRODUCCIÓN CARCINOMA UROTELIAL. Europa 90% -> vejiga urinaria 8 % -> pelvis renal 151.297 casos (20,4/10 5 ); 52.395 muertes en 2012 1 < 2% -> uréter y uretra España 70-75% 4ª neoplasia son superficiales más frecuente al diagnóstico en varones; 13ª en mujeres 50-60% 13.789 recaen nuevos tras casos el tratamiento 2012 (20,7/10 local 5 ) 2 10-20% 5.007 progresan muertes en a tumores 2012 2 infiltrantes 25-30% son infiltrantes al diagnóstico. 50% de tumores infiltrantes son o se convierten en avanzados GLOBOCAN 2012. International Agency for Research onc Cancer. EUCAN.

INTRODUCCIÓN CARCINOMA UROTELIAL. Cáncer urotelial avanzado o metastásico Estado del paciente QT de 1ª línea GC QT de 2ª línea Paciente Fit a CDDP M-VAC PCG (pacientes seleccionados) Vinflunina Atezolizumab Unfit a CDDP Régimen QT sin CDDP (combinación carboplatino) Monoterapia o MTS (factores pronósticos negat.) SG(fit) 14-16 meses SG (unfit) 8-10 meses SG 7-8 meses

INTRODUCCIÓN TERAPIA DE MANTENIMIENTO Tasa de respuestas SG SLP CALIDAD DE VIDA TOXICIDAD ACEPTABLE 1. Mantenimiento de continuación 1. Mantenimiento con cambio

INTRODUCCIÓN TERAPIA DE MANTENIMIENTO: estudios comunicados. Dos estudios con terapias diana: Fase IIR con SUNITINIB Fase II/III con LAPATINIB Dos estudios con quimioterapia: Fase II con VINFLUNINA Fase IIR con VINFLUNINA

Sunitinib Fase IIR mantenimiento tras1ª línea de quimioterapia. N=54 Quimioterapia x 4 6 ciclos Resp. Completa Resp. Parcial Enf. Estable Estratificación Tipo de respuesta a Qt CRITERIOS DE INCLUSIÓN: Carcinoma urotelial localmente avanzado/metastásico. ECOG 0-2 No progresión tras Qt de primera línea. Neo/Adyuvancia permitida R A N D O M I Z A C I Ó N SUNITINIB 50 mg/día Esquema 4/2 Hasta progresión PLACEBO Hasta progresión Obj. Ppal: TPE-6m Obj 2 arios : SLP SG Grivas PD. Cancer 2014.;120:692.

Sunitinib Consideraciones estadísticas Tasa de progresión a los 6 meses. o α=0.05; β=0.1 -> estudio positivo si sunitinib 15% en TPE-6m. N=84 (42 por brazo) o N=54 (26 sunitinib vs. 28 placebo). Características basales Seguridad Grivas PD. Cancer 2014.;120:692.

Sunitinib Eficacia TPE-6m: sunitinib 71.7% (95%IC 54%-87%) placebo 64.3 % (95%IC 47%-81%) SLP SG 2.9 vs. 2.7 m 10.5 vs. 10.3 m Grivas PD. Cancer 2014.;120:692.

Lapatinib Fase II/III mantenimiento tras1ª línea de quimioterapia en HER1/2+ Fase de screening: HER1/2 n=446 Resp. Completa Quimioterapia Resp. Parcial Enf. Estable Estratificación Tipo de respuesta a Qt ECOG CRITERIOS DE INCLUSIÓN: Carcinoma urotelial localmente avanzado/metastásico. HER1 o HER2 positivo. Beneficio clínico con Qt de primera línea. FEVI normal N=232 R A N D O M I Z A C I Ó N LAPATINIB 1500 mg/día c/ 21d Hasta progresión PLACEBO Hasta progresión Obj. Ppal: SLP Obj 2 arios : SG Toxicidad. CE por RECIST 1.1 Powles T. ASCO 2015. Abstr 4505.

Lapatinib Consideraciones estadísticas Supervivencia libre de Progresión o α=0.025; β=0.1 -> estudio positivo si lapatinib 30% en SLP. N=221 o Sobre-expresión de: HER-1 -> 25-50%; HER-2 -> 37-45% o N=232 (screening: 446). Powles T. ASCO 2015. Abstr 4505.

Lapatinib Características basales Características Lapatinib (n=116) Placebo (n=116) Total screeneados (n=446) Género, n (%) Hombre 88 (75.9) 84 (72.4) 329 (73.8) Mujer 28 (24.1) 32 (27.6) 117 (26.2) Edad (años), mediana 70.7 (63.9-77.2) 71.1 (63.8-76.3) 70.7 (64.2-77.1) ECOG-PS 0 53 (45.7) 52 (44.8) 125 (35.2) 1 63 (54.3) 64 (55.2) 230 (64.8) Respuesta a QT previa n (%). Enfermedad visceral n (%) RC o RP 80 (69.0) 78 (67.2) 250 (60.7) EE 36 (31.0) 38 (32.8) 110 (26.7) PE 0 (0.0) 0 (0.0) 52 (12.6) Sí 64 (74.4) 49 (68.1) 177 (72.5) No 22 (25.6) 23 (31.9) 67 (27.5) HER-1 positivo 53 (45.7) 49 (42.2) 175 (39.2) Estado HER, n (%) HER-2 positivo 21 (18.1) 21 (18.1) 60 (13.5) Ambos positivos 42 (36.2) 46 (39.7) 145 (32.5) HER negativo 0 (0.0) 0 (0.0) 66 (14.8) QT previa basada en platino Sí 71 (64.0) 73 (65.2) 258 (60.8) No 40 (36.0) 39 (34.8) 166 (39.2) Powles T. ASCO 2015. Abstr 4505.

Lapatinib Eficacia SLP c SG c c c Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.

Lapatinib Seguridad: acontecimientos adversos. Tipo AA, n (%) Lapatinib (n=64) Placebo (n=64) Grado 1-2 Grado 3-4 Grado 1-2 Grado 3-4 Anemia 3 (4.7) 0 (0.0) 6 (9.4) 1 (1.6) Anorexia 11 (17.2) 0 (0.0) 4 (6.3) 0 (0.0) Síntomas vesicales 10 (15.6) 3 (4.7) 5 (7.8) 2 (3.1) Estreñimiento 10 (15.6) 1 (1.6) 9 (14.1) 0 (0.0) Tos 7 (10.9) 0 (0.0) 8 (12.5) 1 (1.6) Diarrea 37 (57.8) 6 (9.4) 16 (25.0) 0 (0.0) Fatiga 19 (29.7) 3 (4.7) 23 (35.9) 0 (0.0) Infección 15 (23.4) 4 (6.3) 13 (20.3) 2 (3.1) Prurito 10 (15.6) 0 (0.0) 9 (14.1) 0 (0.0) Náuseas 13 (20.3) 1 (1.6) 11 (17.2) 1 (1.6) Neuropatía 14 (21.9) 0 (0.0) 21 (32.8) 1 (1.6) Edema 6 (9.4) 0 (0.0) 6 (9.4) 2 (3.1) Dolor 31 (48.4) 3 (4.7) 37 (57.8) 3 (4.7) Rash 34 (53.1) 3 (4.7) 17 (26.6) 0 (0.0) Fallo renal 3 (4.7) 0 (0.0) 7 (10.9) 0 (0.0) Disnea 10 (15.6) 0 (0.0) 7 (10.9) 3 (4.7) Vómitos 12 (18.8) 1 (1.6) 8 (12.5) 0 (0.0) Powles T. ASCO 2015. Abstr 4505.

Vinflunina JASIMA: Fase II mantenimiento tras 1ª línea de quimioterapia N=19 Cisplatino - Gemcitabina x 4 ciclos Resp. Completa Resp. Parcial Enf. Estable Estratificación Nº de ciclos: 4 vs. 5-6 Mets. Hepáticas (Sí / No) Dosis inicial de VFL (320 vs. 280) Vinflunina* 320 or 280 mg/m 2 c/ 21d Hasta progresión * Dosis inicial de 280 mg/m2 si: ECOG 1, o 75 años, o RT pélvica previa, o CrCl < 60 ml/min CRITERIOS DE INCLUSIÓN: Carcinoma urotelial localmente avanzado/metastásico. Ausencia de progresión tras 4 ciclos de Cis-Gem Obj. Ppal: SLP-3m Obj 2 arios : SLP SG De Witt, et al. ECCO 201%. Abstr.

JASIMA Eficacia SLP-3m: 82.4% (95%IC 54.7%-93.9%) SLP SG De Witt, et al. ECCO 2015. Abstr.

Vinflunina MAJA: Fase IIR mantenimiento tras 1ª línea de quimioterapia Cisplatino - Gemcitabina x 4 6 ciclos Resp. Completa Resp. Parcial Enf. Estable Estratificación Nº de ciclos: 4 vs. 5-6 Mets. Hepáticas (Sí / No) Dosis inicial de VFL (320 vs. 280) CRITERIOS DE INCLUSIÓN: Carcinoma urotelial localmente avanzado/metastásico. Ausencia de progresión tras 4-6 ciclos de Cis-Gem (se permite CBDCA a partir del 5º ciclo). Neo/Adyuvancia si 6m hasta1ª línea ECOG=0-1 Enfermedad medible antes de iniciar 1ª línea Clcr > 40 ml/min. N=88 R A N D O M I Z A C I Ó N Vinflunina* 320 or 280 mg/m 2 c/ 21d + BSC Hasta progresión BSC Hasta progresión * Dosis inicial de 280 mg/m2 si: ECOG 1, o 75 años, o RT pélvica previa, o CrCl < 60 ml/min Obj. Ppal: SLP Obj 2 arios : TR por RECIST 1.1 TCE por RECIST 1.1 Duración respuesta Duración control enfermedad Tiempo hasta respuesta Mediana de SG Toxicidad Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.

MAJA Consideraciones estadísticas Supervivencia libre de Progresión o H0: 4 meses o H1: 6.5 meses o α=0.05; β=0.1 -> estudio positivo si SLP > 5.29 meses con vinflunina o n=78 (39 por brazo; 10% no evaluables) 21 centros españoles Periodo inclusión: abril 2012 enero 2015. Análisis: 7 de enero de 2016 N=88 86 reciben tratamiento 44 VFL 42 BSC Mediana de seguimiento: 12.2 meses. Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.

MAJA Características basales Brazo de tratamiento (N) VINFLUNINA + BSC (45) BSC (43) Mediana de edad (años) 63.7 [42-83] 65 [42-78] Género Hombre 37 (82.2%) 40 (93%) Mujer 8 (17.8%) 3 (7%) Histología TCCU puro 38 (84.4%) 37 (86%) TCCU con células escamosas 7 (15.6%) 4 (9.3%) TCCU con adenocarcinoma 0 (0%) 2 (4.7%) Localización primaria Tracto superior 7 (15.6%) 5 (11.6%) Extensión de la enfermedad Hemoglobina Vejiga 36 (80%) 37 (86%) Uretra 2 (4.4%) 1 (2.3%) Locoregional 9 (20%) 9 (20.9%) Metastásica 36 (80%) 34 (79.1%) < 10 g/dl 3 (6.8%) 4 (9.5%) 10 g/dl 41 (93.2%) 38 (90.5%) Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.

MAJA Variables de randomización Variables Brazo de tratamiento (N) VINFLUNINE + BSC (45) BSC (43) ECOG-PS 0 23 (51.1%) 26 (60.5%) 1 22 (48.9%) 17 (39.5%) Dosis inicial Aclaramiento de creatinina < 60 ml/min 12 (26.7%) 14 (32.6%) 60 ml/min 33 (73.3%) 29 (67.4%) RT pélvica previa Yes 6 (13.3%) 5 (11.6%) No 39 (86.7%) 38 (88.4%) Metástasis hepáticas Yes 5 (11.1%) 13 (30.2%) No 40 (88.9%) 30 (69.8%) Estratificación Ciclos de Cis-Gem 4 9 (20%) 9 (20.9%) 5-6 36 (80%) 34 (79.1%) Dosis inicial de VFL 320 mg/m 2 15 (33.3%) NA 280 mg/m 2 30 (66.6%) NA *NA = no aplicable Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.

MAJA Respuesta a tratamiento previo con Cis-Gem. Brazo de tratamiento (N) VINFLUNINA + BSC (45) BSC (43) RC 7 (15.6%) 7 (16.3%) Respuesta a Cis-Gem RP 28 (62.2%) 23 (53.5%) EE 10 (22.2%) 13 (30.2%) Exposición al tratamiento. Brazo de tratamiento (N) VINFLUNINA + BSC (44) BSC (42) P-valor Número de ciclos administrados 486 cy* 403 cy* - Mediana del número de ciclos [rango] 6 [1-43] 5.5 [1-43] - Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.

MAJA Razones para finalizar el tratamiento. Brazo de tratamiento (N) VINFLUNINA + BSC (44) BSC (42) Continuan en tratamiento 10 (22.2%) 7 (16.3%) Progresión de la enfermedad 19 (42.2%) 33 (76.7%) Acontecimientos adversos 3 (6.7%) 0 (0%) Decisión del paciente 8 (17.8%) 0 (0%) Muerte 2* (4.4%) 1 (2.3%) Pérdida del seguimiento 0 (0%) 1 (2.3%) Desviación del protocolo 0 (0%) 1 (2.3%) *NA = no relacionadas con el tratamiento Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.

Probabilidad de supervivencia libre de progresión MAJA Eficacia: SLP. Mediana de seguimiento: 12.2 meses (95% CI, 0.5-41.4) VFL = 6.5 meses; IC 95% (1.3-11.7) BSC = 4.6 meses; IC 95% (3.1 6) HR = 0.565; IC 95% [0.34 0.93] p = 0.024 Meses Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.

MAJA Eficacia: objetivos secundarios. Brazo de tratamiento (N) VINFLUNINA + BSC (44) BSC (42) P-valor RC 4 (9.1%) 3 (7.1%) - RP 4 (9.1%) 0 (0%) - Respuesta objetiva EE 23 (52.3%) 20 (47.6%) - PE 8 (18.2%) 18 (42.9%) - NE 5 (11.4%) 1 (2.4) - TRG (%) 8 (20.5%) 3 (7.3%) 0.087 Tiempo a la respuesta (meses); [rango] 3 [1.4-14.9] 2.7 [2.5-4.5] - DMR (meses) NA NA - TCE (%) 31 (79.5%) 23 (56.1%) 0.026 DMCE (meses) NA 12.4 CI 95% (1.59-23.21) 0.137 *NA = no alcanzada Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.

MAJA Tratamiento tras progresión. Brazo de tratamiento (N) VINFLUNINA + BSC (44) BSC (42) Recibieron tratamiento tras progresión 15 (34.1%) 25 (59.5%) CDDP-Gemcitabina 3 (20%) 4 (16%) CBCDA-Gemcitabina 0 1 (4%) CBCDA-Paclitaxel 1 (6.7%) 3 (12%) MVAC-DD 1 (6.7%) 1 (4%) Paclitaxel-Gemcitabina 3 (20%) 1 (4%) Paclitaxel 3 (20%) 3 (12%) Docetaxel 2 (13.3%) 0 Cabazitaxel 0 4 (16%) Vinflunina 0 7 (28%) Cisplatino 1 (6.7%) 0 Nivolumab 1 (6.7%) 0 Pembrolizumab 0 1 (4%) Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.

MAJA Seguridad: acontecimientos adversos No Hematológicos hematológicos Hematuria 1 (2.3%) 0 0 0 VINFLUNINA + BSC (44) BSC (42) Brazo Brazo de de tratamiento VINFLUNINA (N) + BSC (44) BSC (42) Hernia estrangulada 0 1 (2.3%) 0 0 tratamiento Grado 3 Grado 4 Grado 3 Grado 4 (N) Grado 3 Grado 4 Grado 3 Grado 4 Infección sin Anemia 2 (4.5%) 0 1 (2.3%) 0 0 1 (2.4%) 0 0 neutropenia Dolor abdominal 2 (4.5%) 0 0 0 Gastroenteritis Neutropenia 6 (13.6%) 1 Oclusión (2.3%) intestinal 0 0 10 (2.4%) 0 0 0 1 (2.4%) 0 aguda Trombocitopenia 0 0 0 0 Anorexia 2 (4.5%) 0 0 0 AVC isquémico 0 0 1 (2.4%) 0 Astenia / Neutropenia fatiga 6 (13.6%) febril 0 1 (2.4%) (2.3%) 0 0 0 0 Mucositis 1 (2.3%) 0 1 (2.4%) 0 Dolor torácico 0 0 1 (2.4%) 0 atípico Mialgia 1 (2.3%) 0 0 0 Neumonía 1 (2.3%) 0 0 0 bilateral Miositis 1 (2.3%) 0 0 0 Dolor óseo 0 0 1 (2.4%) 0 Estreñimiento 5 (11.4%) 1 (2.3%) 0 0 Disnea 1 (2.3%) 0 0 0 Fiebre sin neutropenia 2 (4.5%) 0 0 0 Brazo de tratamiento (N) VINFLUNINA + BSC (44) BSC (42) Grado 3 Grado 4 Grado 3 Grado 4 Candidiasis Oral 0 0 1 (2.4%) 0 Neuropatía Sensorial 0 0 2 (4.7%) 0 Vómitos 0 0 1 (2.4%) 0 Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.

En marcha... Avelumab B9991001: Fase III mantenimiento tras 1ª línea de quimioterapia Quimiterapia x 4 6 ciclos Resp. Completa Resp. Parcial Enf. Estable Estratificación Mejor respuesta a QT previa Enf visceral (Sí / No) CRITERIOS DE INCLUSIÓN: Carcinoma urotelial localmente avanzado/metastásico. Ausencia de progresión tras 4-6 ciclos de Cis-Gem / Carbo-Gem. Neo/Adyuvancia si 6m hasta1ª línea ECOG=0-1 Enfermedad medible antes de iniciar 1ª línea Bloque de tejido tumoral. N=668 R A N D O M I Z A C I Ó N Avelumab 10 mg/kg c/ 14d + BSC Hasta progresión BSC Hasta progresión Obj. Ppal: SG Obj 2 arios : SLP TR por RECIST 1.1 Seguridad Farmacocinética Inmunogenia Biomarcadores predictores Calidad de vida

CONCLUSIONES TERAPIA DE MANTENIMIENTO NO SUNITINIB LAPATINIB PUEDE VINFLUNINA IREMOS VIENDO AVELUMAB