IX CONGRESO DE LA SOCIEDAD CHILENA DE MASTOLOGÍA Avances en Cáncer de Mama

IX CONGRESO DE LA SOCIEDAD CHILENA DE MASTOLOGÍA Avances en Cáncer de Mama Viña del Mar, 05-07 Septiembre 2007 Taxanos en la adyuvancia: maduración de nuevos esquemas y combinaciones de Docetaxel y Paclitaxel Dr. Héctor Galindo A. PROGRAMA DE CANCER PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATOLICA DE CHILE

Quimioterapia Adyuvante Por qué? Teoría de la enfermedad sistémica: Micrometástasis a distancia presentes al diagnóstico. Recurrencias en más del 70% de mujeres con cirugía radical de mama. NSABP B-01 primer estudio clínico de quimioterapia adyuvante publicado 1968 (Tiothepa).

Quimioterapia Adyuvante Qué sabemos? Mejora la sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global. Poliquimioterapia > Monoterapia. Múltiples ciclos > Unica exposición. Combinación de Antraciclinas > CMF. EBCTCG Lancet 2005

Quimioterapia Adyuvante Qué sabemos? Beneficio de Antraciclinas es con dosis mayor a 60mg/m2. CALGB 8541 Dosis de Ciclofosfamida > 600 mg/m2 no mejoran la respuesta. NSABP B-22 La quimioterapia parece ser más efectiva en tumores RE (-) que en RE (+). EBCTCG

Beneficio Absoluto de la Poliquimioterapia a 15 años: Grupo Recurrencia Mortalidad < 50 años 12.3 % 10.0 % 50 69 años 4.1 % 3.0 %

Cómo mejorar los resultados? Escalando dosis? Integrando nuevos agentes? Quimioterapia? Agentes biológicos? Mejorando los esquemas de administración? Concomitante? Secuencial? Dosis-densa?

Normal Dose Intensity & Dose Escalation 10 12 10 10 10 8 10 6 10 4 10 2 1 0 1 2 3 4 5 6 7 Months

Intensidad de Dosis Normal & Escalación de Dosis 10 12 10 10 10 8 10 6 10 4 10 2 1 0 1 2 3 4 5 6 7 Meses

Taxanos

Por qué Taxanos? Son activos en 1ra. línea en Etapa IV: Rango de respuesta 52% a 59%. Activos en 2da. línea, incluyendo enfermedad resistente a Antraciclinas: Rango de respuesta 22% a 30%.

Taxanos Proviene de la corteza del árbol de Tejo Europeo: Taxus Baccata. Paclitaxel: Arbol de Tejo del Pacífico Taxus Brevifolia. Docetaxel: Análogo semisintético del Taxus Baccata

Taxanos: Mecanismos de Acción Inhibe la formación del huso mitótico. Promueve el ensamble de microtúbulos. Los estabiliza contra la depolimerización. Inhibe la replicación celular.

DOCETAXEL PRESENTA UN EFECTO INDEPENDIENTE AL AUMENTAR LA FOSFORILACION DE BCL-2 EFECTO INMUNOMODULADOR (linfocitos T) EFECTO RADIO SENSIBILIZADOR

Mecanismos de Resistencia Multiresistencia a drogas (gen MDR1- P- Glicoproteina). Galleti el al., 2007 Malfuncionamiento del mitótico: checkpoint del huso Expresión disregulada de genes del checkpoint (MAD1 o MAD2). Sobreexpresión del oncogén Aurora-A. Inestabilidad cromosómica (Cáncer de Colon). Sobreexpresión de la proteína survivin (anti-apoptótica). Wheatley and Mc Neish, 2005

Mecanismos de Resistencia Mutación de alfa y beta tubulina sitio de unión a taxanos. Kavallaris et al., 2001 Sobreexpresión de algunas isoformas de beta tubulina que produce una dinámica microtubular aumentada. Goncalves et al., 2001

Taxanos en la Adyuvancia de Cáncer de Mama

Nueve estudios fase III. Análisis de sobrevida (SLE y SG). 15.598 pacientes. Test de heterogeneidad no significativos. Cancer June 1, 2006.

Benefit of Taxanes as Adjuvant Chemotherapy for Early Breast Cancer Bria et Al., Cancer, 2006. 65 vs 68 70* vs 74* p < 0.05 73.2 vs 86.7 78.3* vs 90.7* 68 vs 81 75* vs 87* p < 0.05 p < 0.05

Benefit of Taxanes as Adjuvant Chemotherapy for Early Breast Cancer. 72 P < 0.05 76* 73 P < 0.05 80* 80 P < 0.05 86 Bria et Al., Cancer, 2006.

Benefit of Taxanes as Adjuvant Chemotherapy for Early Breast Cancer. Bria et Al., Cancer, 2006.

Citation Year NTotal MDACC (5) 2002 524 US Oncology (10) 2003 1016 CALGB 9344 (6) 2003 3121 PACS 01 (11) 2004 1999 NSABP B-28 (7) 2005 3059 HeCOG (8) 2005 595 ECTO (9) 2005 904 ECOG 2197 (13) 2005 2889 BCIRG 001 (12) 2005 1491 Fixed Combined 15598 Random Combined 15598 PValue.084.110.003.021.013.577.014.419.001.000.000 Benefit of Taxanes as Adjuvant Chemotherapy for Early Breast Cancer. Bria et Al., Cancer, 2006. Citation Year NTotal PValue CALGB 9344 (6) 2003 3121.003 PACS 01 (11) 2004 1999.021 NSABP B-28 (7) 2005 3059.013 BCIRG 001 (12) 2005 1491.001 Fixed Combined 9670.000 Random Combined 9670.000

Citation Year NTotal US Oncology (10) 2003 1016 CALGB 9344 (6) 2003 3121 PACS 01 (11) 2004 1999 NSABP B-28 (7) 2005 3059 HeCOG (8) 2005 595 ECTO (9) 2005 904 ECOG 2197 (13) 2005 2889 BCIRG 001 (12) 2005 1491 Fixed Combined 15598 Random Combined 15598 PValue.445.009.018.541.649.180.522.004.000.001 Benefit of Taxanes as Adjuvant Chemotherapy for Early Breast Cancer. Bria et Al., Cancer, 2006. Citation Year NTotal PValue CALGB 9344 (6) 2003 3121.009 PACS 01 (11) 2004 1999.018 NSABP B-28 (7) 2005 3059.541 BCIRG 001 (12) 2005 1491.004 Fixed Combined 15598.000 Random Combined 15598.004

Beneficio Absoluto. Sobrevida libre de enfermedad: 3.2% a 4.6%. Sobrevida global: 2.0% a 2.8%. Número necesario de pacientes a tratar: SLE - 23 a 31. SG - 36 a 50.

Toxicidad hematológica Estudio QMT Neutropenia Neutropenia febril BCIRG 001 TAC vs FAC 66% vs 49% p < 0.05 25% vs 3% p < 0.05 MDACC P-FAC vs FAC 44% vs 24% p: NR 17% vs 9% p: NR GEICAM FEC-90-P-sem vs FEC 30% vs 21% p < 0.05 9% vs 5% p = 0.004 PACS 01 FEC100-T vs FEC100 NR 4.6% vs 1% p = 0.001

A meta-analysis of taxanes in adjuvant chemotherapy (ACT) of early breast Cancer (EBC) Norwak et al, Proccedings ASCO, 2007: N 545. 20 Estudios identificados: 11 adecuados (4 abstracts; 7 publicaciones). Mediana de seguimiento: 54.6 meses. 17.056 mujeres para análisis de SG: HR 0.81 (0.75-0.88, p<0.0001 a favor de taxanos). 19.943 mujeres para análisis de SLE: HR=0.81 (0.75-0.86, p<0.00001 a favor de taxanos). Beneficio consistente en pacientes con linfonodos (+).

Terapia secuencial 10 12 10 10 10 8 10 6 10 4 10 2 1 0 1 2 3 4 5 6 7 Meses

Intensidad de dosis Normal & Aumento de la Densidad de Dosis 10 12 10 10 10 8 10 6 10 4 10 2 1 0 1 2 3 4 5 6 7 Meses

Cuál es el mejor esquema de terapia?

Cancer Treatment Reviews. 2007.

Terapia Concomitante Antraciclinas Vs Antraciclinas + Taxanos Alta incidencia de Neutropenia febril. Requiere profilaxis primaria con G-CSF.

Terapia secuencial Antraciclinas Vs Antraciclinas + Taxanos Menor toxicidad hematológica, gastrointestinal y eventos cardiacos. Mayor incidencia de edema y estomatitis grado 3/4. Mayor mialgia y neuropatía periférica con Paclitaxel.

Terapia Concomitante Antraciclinas Vs Taxanos Alta incidencia de neutropenia febril en el grupo de taxanos.

Docetaxel vs paclitaxel trisemanal vs semanal No se encontró diferencias significativas. Mejor SLE con paclitaxel semanal o docetaxel c/3 semanas. Sparano et al. ASCO 2007. Docetaxel 100 mg C/3 semanas: Mayor neutropenia y neutropenia febril.

Dosis densas vs convencional secuencial vs concurrente Administración secuencial vs concurrente sin diferencias significativas. No se observó interacción entre densidad de dosis y secuencia de administración. Mayor beneficio los tumores RE (-). Importancia uso de G-CSF.

Costos?

Régimen Costo x 6 ciclos TAC FEC x 3 Doc x 3 AC $8.239.812 $5.405.751 $995.532

Resumen Los Taxanos han demostrado beneficio en la terapia adyuvante de cáncer de mama. Deben utilizarse en pacientes de alto riesgo con linfonodos positivos Debe evaluarse el beneficio en pacientes con linfonodos negativos de alto riesgo. Son regimenes de alta toxicidad y requieren apoyo con G-CSF. La elección del esquema se debe basar en el perfil de toxicidad y la conveniencia del paciente. Tres regimenes han demostrado superioridad en SLE y/o SG: TAC x 6 FEC x 3 Taxotere x 3 FEC x 4 Paclitaxel x 8 semanal. Son regimenes de alto costo económico.

GRACIAS