Evidencias científicas de la eficacia y seguridad de las vacunas específicas para la rinitis y el asma alérgico Dr. Antonio Luís s Valero Santiago Unidad de Alergia Servicio de Neumología a y Alergia Respiratoria. ICT Barcelona (España) a) ALERGIA - FISIOPATOLOGIA Periodo de latencia Exposición Sensibilización Síntomas 1
ALERGIA - DIAGNOSTICO ALERGIA RESPIRATORIA TEST CUTANEOS DETERMINACION DE IgE ESPECIFICA TEST DE PROVOCACION ALERGIA - DIAGNOSTICO ALERGIA RESPIRATORIA TEST CUTANEOS DETERMINACION DE IgE ESPECIFICA SENSIBILIZACION TEST DE PROVOCACION SINTOMAS 2
ALERGIA - TRATAMIENTO 1º EVITAR ALERGENO 2º TRATAMIENTO SINTOMATICO TRATAMIENTO ETIOLOGICO INMUNOTERAPIA ESPECIFICA Consiste en la administración n gradual de concentraciones crecientes de una vacuna alergénica a un sujeto alérgico 3
INMUNOTERAPIA CON ALERGENOS Evolución Inmunoterapia con alergenos 1980 1990 2000 Extractos alergénicos Estandarízación Alergenos mayoritarios P/V - PNU U. biológicas Recombinantes IT Subcutánea IT Subcutánea IT Subcutánea IT Oral IT Sublingual IT Sublingual IT Nasal Artículo de opinión n de la OMS (1998) Vacunas terapéuticas para las enfermedades alérgicas rgicas Documento ARIA Consenso 2001 Recomendaciones para inmunoterapia 4
ARIA Recomendaciones para inmunoterapia Se reconoce plenamente a la IT como un tratamiento que depende del alergeno, y no de la enfermedad. Se suprime la distinción n artificial entre la IT en la rinitis y en el asma. ARIA Fuerza de la evidencia para tratar la rinitis Intervención RAE adulto ni RAP adulto niño o adulto niño Anti-H 1 oral A A A A Anti-H 1 intranasal A A A A CC intranasal A A A A Cromona intranasal A A A A ITS subcutánea A A A A ITS sublingual / nasal A A A Evitación de alergenos D D D D 5
INMUNOTERAPIA ESPECIFICA Monitorización eficacia Métodos clínicos Registro de síntomas s y medicación Evaluación n médicam Métodos de laboratorio ( in vivo e in vitro) Pruebas cutáneas y de provocación Determinaciones de laboratorio INMUNOTERAPIA ESPECIFICA Monitorizacion seguridad A pesar de ser un tratamiento seguro, no esta totalmente exento de efectos secundarios Registro de reacciones adversas (Locales y sistémicas) Unidades de inmunoterapia 6
INMUNOTERAPIA ESPECIFICA Indicaciones y contraindicaciones INMUNOTERAPIA ESPECIFICA INDICACIONES Enfermedad clínicamente relevante IgE mediada Espectro limitado de alergia ( 1 ó 2 alergenos relevantes) Valorar beneficio riesgo No control con medidas ambientales No control con escasa medicación n o mal tolerada 7
INMUNOTERAPIA ESPECIFICA INDICACIONES l l l l Las indicaciones de IT para rinitis y asma, atendiendo a que la enfermedad alérgica afecta a múltiples m órganos, no deben de ser separadas. Debe de introducirse en fases tempranas de la enfermedad alérgica. Uso de alergenos estandarizados Voluntad del paciente INMUNOTERAPIA ESPECIFICA CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS Enfermedades malignas, autoinmunes e inmunosupresión enfermedad renal o hepática crónica. Contraindicación n de adrenalina (Hipotiroidismo,enf coronarias, HPT severa) Tratamientos con beta-bloqueantes bloqueantes alteraciones psicológicas importantes 8
INMUNOTERAPIA ESPECIFICA CONTRAINDICACIONES RELATIVAS Edad (< 3 años a - 50 años a ) Embarazo (inicios) Severidad enfermedad alérgica ( asma severo o inestable) Dermatitis atópica severa INMUNOTERAPIA SUBCUTANEA Eficacia y seguridad 9
WHO Position Paper: allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. Allergy 1998;53(Suppl):1 42. Abramson M., Puy R. & Weiner J. Immunotherapy in asthma: an updated systematic review. Allergy 1999, 54, 1022-1041. 1041. Abramson MJ, Puy RM, Weiner JM. Allergen immunotherapy for asthma (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2002. Oxford. Ross RN, Nelson HS, Finegold I. Effectiveness of specific immunotherapy in the treatment of asthma: : a meta-analysis analysis of prospective, randomized, double-blind blind,, placebo-controlled controlled studies. Clin Ther 2000;22:329 341. 341. Ross RN, Nelson HS, Finegold I. Effectiveness of specific immunotherapy in the treatment of allergic rhinitis: an analysis of randomized, prospective,, single- or double-blind blind,, placebo controlledstudies. Clin Ther 2000;22:342 350. 350. INMUNOTERAPIA SUBCUTANEA: eficacia Clínica:< síntomas y < medicación Rinitis y Asma Ácaros, pólenes, epitelios, alternaria, himenópteros Prevención Nuevas sensibilizaciones Asma Largo plazo 3-6 años después 10
INMUNOTERAPIA SUBCUTANEA: fracaso Inadecuado diagnostico: alergenos relevantes Extracto no estandarizado No dosis optima No cumplimentación del tratamiento No realización de medidas de control ambiental Desarrollo de nuevas alergias en el transcurso del tratamiento EFECTOS ADVERSOS 11
EFECTOS ADVERSOS Reacciones locales: lugar de inyección Reacciones sistémicas: síntomas s a distancia Reacciones inmediatas (primeros 30 ) Reacciones tardías as (> 1 h ) Reacciones locales: lugar de inyección Reacciones inmediatas (primeros 30 ) Diámetro > 5 cm (edema, eritema y prurito) Volver a dosis anterior Reacciones tardías as (> 1 h ) Diámetro > 10 cm Volver a dosis anterior Frío o local y antihistamínicos nicos Duración n > 48 horas corticoides vo 12
Reacciones sistémicas: síntomas s a distancia Reacciones inmediatas (primeros 30 )) mas frecuentes con extractos depot Grado I: reacciones no específicas Grado II: : rinitis y/o asma leve Grado III: : Reacciones sistémicas sin riesgo vitral (asma, rinitis, urticaria/angioedema angioedema) Grado IV: Shock anafiláctico Reacciones tardías as (> 1 h ) menos frecuentes y graves (urticaria, asma) Reacciones sistémicas: Tratamiento Grado I: I Antihistamínicos, nicos, analgésicos Grado II: Antihistamínicos, nicos, Broncodilatadores Grado III: Adrenalina 0.30 lugar de inyección n y 0.50 en otro brazo (niños 0.1ml /10 kg peso), broncodilatadores, corticoides sistémicos, antihistamínicos. nicos. Grado IV: Adrenalina, corticoides, antihistamínicos, nicos, fluidoterapia,, oxigenoterapia,... 13
EFECTOS ADVERSOS : Actitud IT Reacciones inmediatas sistémicas Grado I: No modificar Grado II: : Reiniciar frasco Grado III: : Retirar; Reiniciar IT Grado IV: : Retirar Reacciones tardías as sistémicas INMUNOTERAPIA COMITÉ DE INMUNOTERAPIA DE LA S.E.A. I.C. 14
INMUNOTERAPIA: SEGURIDAD Estudio español multicéntrico Comité de Inmunoterapia SEAIC : 484 pacientes ( abril 1996 - abril 1997) 68 % asma leve-moderado con o sin rinitis 31 % rinitis 61 % ácaros 39 % polenes Extractos estandarizados - pauta convencional Administradas en UNIDADES de IT. Seguimiento de 2 años a a partir de la dosis máxima m de cada paciente INMUNOTERAPIA: SEGURIDAD Total de dosis: 17.526 dosis Periodo de iniciación: n: 7.385 15.6 % reacciones adversas 52% iniciación - 48 % mantenimiento 105 locales - 53 sistémicas ( 18 pacientes) 3 precedidas de reacciones locales 15
INMUNOTERAPIA: SEGURIDAD Más s reacciones sistémicas: fase de mantenimiento Mas frecuente reacciones sistémicas con ácaros. Fase inmediata (30 minutos de control). Revierten con tratamiento sin complicaciones CONCLUSION: seguridad El procedimiento clínico recomendado por las guías internacionales es adecuado y nos lleva a pensar que su cumplimiento hace que la inmunoterapia sea un tratamiento seguro 16
SEGURIDAD IT SC Reacciones sistémicas: 0.5-2.9 % pacientes 0.05-0.6% 0.6% dosis administradas Reacciones adversas 14 % de los pacientes tratados Estudio en niños con asma severo : 5.6% anafilaxis INMUNOTERAPIA SUBLINGUAL Eficacia y seguridad 17
INMUNOTERAPIA SUBLINGUAL Mismas indicaciones que la IT Subcutánea Indicada en adultos y niños Eficaz con dosis altas Dosis acumuladas: MÍNIMO > 50-100 x ITSC Evolución de LA IT Subcutánea a la IT Sublingual IT Subcutánea: Eficaz pero con riesgo de exacerbación de síntomas o de reacciones adversas (eventualmente graves) Interés de vías de administración más seguras: Inmunoterapia local 18
Fuerza de la evidencia para tratar la rinitis Intervención RAE adulto ni RAP adulto niño o adulto niño Anti-H 1 oral A A A A Anti-H 1 intranasal A A A A CC intranasal A A A A Cromona intranasal A A A A ITS subcutánea A A A A ITS sublingual / nasal A A A Evitación de alergenos D D D D Ensayos DCCP en ITSL 14 12 10 8 6 4 2 0 13 8 6 3 EAACI 93 WHO 98 ESPACI 98 ARIA 2001 19
INMUNOTERAPIA SUBLINGUAL Metaanálisis Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis Wilson et al. The Cochrane Library, Issue 2, 2003 Revisión de 22 Estudios DCCP 6 ácaros, 15 pólenes, 1 epitelio 959 pacientes Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis Wilson et al. The Cochrane Library, Issue 2, 2003 La IT sublingual es un tratamiento seguro que reduce significativamente los síntomass y la medicación n en la rinitis alérgica rgica 20
INMUNOTERAPIA SUBLINGUAL Efficacy and safety of sublingual immunotherapy Giovanni Passalacqua, Laura Guerra, Mercedes Pasquali, Carlo Lombardi, Giorgio Walter Canonica. Ann Allergy Asthma Immunol. 2004;93:3 12. Revisión desde 1986-2003 (noviembre) 25 Estudios DCCP EFICACIA DE LA IT SUBLINGUAL La mayoría a de los trabajos muestran eficacia tanto en Rinitis-Conjuntivitis como en Asma La eficacia es dosis-dependiente dependiente: Dosis bajas poco eficaces Mayores 50-100 x dosis subcutánea 21
Subcutánea vs Sublingual Se han realizado 5 estudios Un estudio abierto (Alternaria), tres estudios controlados con placebo (2 gramíneas, 1 ácaros). Solo uno ha sido diseñado a doble ciego, randomizado, controlado con placebo y con doble enmascaramiento (abedul). Subcutánea vs Sublingual No diferencias estadísticamente sticamente significativas entre el tratamiento de IT Subcutánea y sublingual. (reducción n de síntomas s y medicación n de rescate) 22
SEGURIDAD Estudios postautorización en IT sublingual Almagro et al. (Allergol( Allergol.. et Immunopatol.,, 1995) 522 pacientes 44.021 dosis / 0,15 % R.A. LEVES 50% prurito oral Menos frecuentes: : rinorrea, constipación 90% leves que no precisan tratamiento Tolerancia: juzgada como «MUY BUENA» SEGURIDAD Estudios postautorización en IT sublingual Lombardi et al. (Allergy( 2001) 198 pacientes adultos IT durante 3 añosa RA 7.5% de los pacientes 0.52 / 1000 dosis Moderada intensidad: 4 urticarias - 2 Gastrointestinales 23
SEGURIDAD Y TOLERANCIA Ningún n efecto adverso con compromiso vital NO reacciones sistémicas severas en los últimos 15 años. a Reacciones adversas: raras LOCALES Y LEVES: Mayoría Prurito bucal, molestias gastrointestinales SISTÉMICAS Y LEVES: Excepcionales Dosis optima: eficacia / reacciones adversas Noninjection routes for immunotherapy GW Canonica, MD, G Passalacqua J Allergy Clin Immunol 2003 24