Manejo de Efectos Adversos Inmunorelacionados: Normas y Consejos JULIO LAMBEA SORROSAL ONCÓLOGO MÉDICO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA ZARAGOZA
Toxicidad Inmunológica. Premisas. Hay asociación entre toxicidad y respuesta aunque no ocurre siempre. Toxicidad más frecuente Rash Diarrea (Colitis) Endocrinopatias Hepatitis Cualquier efecto adverso no explicado se considerara potencialmente inmuno-relaccionado. La toxicidad es reversible y controlable con inmunosupresores Es necesaria una buena comunicación medico/paciente
Toxicidades por Inhibidores Checkpoints Toxicidades más frecuentemente reportadas con IC son: Astenia / Fatiga 37% Toxicidad cutánea 34% Pirexia / reacción infusional Diarrea / colitis Endocrinopatia 2-10% Hepatotoxicidad 5% Neumonitis <10% Toxicidades infrecuentes de IC Síndromes neurológicos Toxicidad ocular Toxicidad renal Toxicidad pancreática
Cinética de la toxicidad Weber, JCO, 2012
Manejo de la toxicidad Leve Tratamiento sintomático Leve persistente ó moderado Corticoide oral 1 mg/kg Omitir siguiente dosis de CPI Deterioro clínico Síntomas graves Moderada persistente Corticoide intravenoso dosis altas 2 mg/kg con reducción en un mes si mejoría Inmunosupresor si no respuesta en 7 días Finalizar CPI
La educación del paciente es critica para el manejo de la toxicidad Diagnostico precoz y manejo adecuado son las claves para minimizar los efectos adversos severos o amenazantes para la vida Es critico educar a los pacientes en Comunicar de forma inmediata cualquier efecto adverso inmuno-relaccionado No autotratarse y consultar inmediatamente cualquier sintomatología con el medico
RISK EVALUATION AND MITIGATION STRATEGY (REMS)
Toxicidad GASTROINTESTINAL Signos y síntomas como: Diarrea Dolor Abdominal Moco o sangre en heces Perforación intestinal Irritación peritoneal Íleo Colonoscopic view of bowel edema and ulceration in the descending colon Histopathologic analyses show focal active colitis (left) with crypt destruction, loss of goblet cells, and neutrophilic infiltrates in the crypt epithelium (right)
Algoritmo de manejo de la toxicidad GI CPI CPI CPI 1
Toxicidad hepática Hepática Síntomas y signos como: Alteración de enzimas hepáticas(ast, ALT o bilirrubina total)
Manejo de la hepatotoxicidad
Toxicidad cutánea Cutánea Síntomas como: Prurito Rash
Manejo de rash cutaneo
Toxicidad Neurológica NEUROLOGICA Síntomas como: Debilidad unilateral o bilateral Alteraciones sensitivas Parestesia
Algoritmo de manejo de la toxicidad neurológica CPI CPI CPI
Toxicidad endocrina ENDOCRINA Signos y síntomas como: Fatiga Cefalea Cambios mentales Dolor abdominal Cambios ritmo intestinal Hipotensión Alteraciones bioquímicas y hormonales
Algoritmo de manejo de la toxicidad endocrinológica CPI CPI
Manejo de la neumonitis
Manejo de la neumonitis
Otras toxicidades por inmunoterapia En caso de reacción severa se iniciaran corticoides a dosis altas y se cesara la inmunoterapia Los corticoides tópicos pueden ser necesarios en las uveítis, iritis o epiescleritis
Caso Clínico Numero 1 Paciente de 43 años de edad Antecedentes de Psoriasis diagnosticada en Junio de 2015 de melanoma de extensión superficial con Breslow de 3.5 mm. La biopsia de ganglio centinela demostró macrometástasis de melanoma por lo que se realizo disección inguinal con 4 de 11 adenopatías afectas quedando enfermedad residual. Se propuso participar en ensayo randomizado de Ipilimumab vs Nivolumab (Doble ciego) aceptando la paciente En Agosto de 2015 recibe la primera dosis de inmunoterapia
Caso Clínico Numero 1 Tras la segunda administración de tratamiento la paciente refiere Lesiones maculopapulares centradas en los folículos fuertemente pruriginosas con impetiginizacion secundaria, localizadas en tronco y cara flexora de extremidades (25% de SC) Incremento de la descamación y prurito en lesiones preexistentes de psoriasis. La analítica de sangre fue normal Se inicio tratamiento con antihistamínico y crema tópica de corticoides
Caso Clínico Numero 1 Lesiones maculopapulares centradas en los folículos fuertemente pruriginosas con impetiginizacion secundaria, localizadas en tronco y cara flexora de extremidades Incremento de la descamación y prurito en lesiones preexistentes de psoriasis.
Caso Clínico Numero 1 La existencia de patologías autoinmunes se ha considerado criterio de exclusión para la inmunoterapia si bien la psoriasis controlada se ha permitido en la mayoría de ensayos. Es de esperar como en el caso de nuestra enferma un deterioro clínico de esta patología autoinmune de base. Por otra parte presenta toxicidad cutánea grado 2. En este caso se decidió probar tratamiento exclusivamente tópico evitando inmunosupresión sistémica asociando estrecha vigilancia
Caso Clínico Numero 1 Tras cuatro días de tratamiento la enferma no refiere ningún alivio de la sintomatología Se decidió iniciar corticoterapia sistémica con prednisona a dosis de 1 mg/kg repartido en dos tomas A la semana de tratamiento la paciente presento mejoría muy significativa de las lesiones cutáneas por lo que se reinicio el tratamiento previsto. A la semana volvió a consultar por agravamiento de las lesiones cutáneas reconociendo haber interrumpido el tratamiento oral por tratarse de un inmunosupresor
Caso Clínico Numero 1 Una vez se toma la decisión de iniciar inmunosupresores por un efecto adverso, se deben mantener al menos 4 semanas y hacer una reducción progresiva de la dosis ya que están descritos los efectos rebote de la toxicidad. Es importante informar al paciente que el tratamiento inmunosupresor no compromete el resultado terapéutico de la inmunoterapia de forma que se garantice su colaboración con el tratamiento.
Caso Clínico Numero 1 Se pauto tratamiento de nuevo durante un mes con reducción progresiva de los corticoides y se continuo la inmunoterapia sin nuevas complicaciones cutáneas Tras la administración de la medicación correspondiente a la semana 9 la paciente comenzó con un incremento del numero de deposiciones hasta 7 al día alguna acompañada de sangre.
Caso Clínico Numero 1 Se inicio dieta, difenoxilato y prednisona oral con muy rápida mejoría de la clínica diarreica y cese de las deposiciones a los 5 días de inicio de tratamiento. Se continuó el tratamiento inmunoterápico en la fecha prevista y se suspendieron corticoides a lo largo de un mes. La paciente continua recibiendo tratamiento sin evidencia de recidiva del melanoma y sin desarrollo de toxicidades adicionales
Caso Clínico Numero 1 La toxicidad cutánea suele ser la primera en aparecer y muchas veces la única si bien en ocasiones pueden aparecer otras toxicidades. La colitis puede presentar complicaciones que amenacen la vida del paciente como la perforación por ello se considera que es fundamental el tratamiento precoz para evitar esta complicación. Las toxicidades de grado III o superior se han asociado en varios estudios a efecto beneficioso del tratamiento en el caso de toxicidades de grado II como las de esta paciente el efecto es desconocido
Caso clínico numero 2 Paciente mujer de 53 años remitida a nuestro centro por melanoma metastatico en agosto de 2013 Refiere antecedentes de melanoma de extensión superficial en espalda, Breslow 3 mm ganglio centinela negativo en Noviembre 2012 En la actualidad presenta múltiples lesiones subcutáneas de predominio en calota e incontables metástasis pulmonares de pequeño tamaño La LDH es de 245 (normal) por lo que se estadía como Ivb Se propone participar en ensayo CA-209-066 de nivolumab frente a DTIC correspondiendo rama de nivolumab La paciente inicia tratamiento con nivolumab a dosis de 3 mg/kg en Septiembre de 2013
Caso clínico numero 2 En Marzo de 2014 la paciente refiere astenia muy intensa, edema de miembros inferiores y ronquera persistente Analíticamente destaca TSH 69 y Hb de 10.9 Se diagnostica de hipotiroidismo asociado a tratamiento con nivolumab e inicia tratamiento sustitutivo con hormona tiroidea. En agosto 2014 la TSH es de 5 y la paciente se encuentra completamente asintomática Radiológicamente se objetiva estabilización de la enfermedad
Caso clínico numero 2
Caso clínico numero 2 La toxicidad endocrinológica ha sido frecuentemente reportada con los anticuerpos anti- PD1 la mas frecuente es el hipotiroidismo que puede afectar a un 10% de los pacientes tratados. No requiere interrupción de la inmunoterapia excepto en caso de complicaciones severas secundarias a hipofisitis o crisis adrenal. En el resto de casos se puede continuar la inmunoterapia y realizar tratamiento sustitutivo. Además de hipotiroidismo también se han descrito frecuentemente hipertiroidismo y casos de tiroiditis.
Caso clínico numero 2 En septiembre de 2014 la paciente refiere de nuevo astenia muy intensa. Se solicita nueva TSH que es de 25 por lo que se incrementa la dosis de levotiroxina A los 15 días del aumento la paciente no refiere ninguna mejoría de la astenia y se asocian vómitos Se realiza una determinación de cortisol basal que es de 0. ACTH es normal así como la IRM cerebral Se diagnostica de insuficiencia suprarrenal y se inicia tratamiento sustitutivo con hidrocortisona con resolución completa de la sintomatología La paciente mejoro significativamente de las toxicidades presentadas y continua tratamiento con nivolumab sin nuevas complicaciones La ultima evaluación radiológica en Marzo 2016 muestra reducción de algunas lesiones e incremento de otras con volumen tumoral total estable
Caso clínico numero 2 En septiembre de 2014 la paciente refiere de nuevo astenia muy intensa. Se solicita nueva TSH que es de 25 por lo que se incrementa la dosis de levotiroxina A los 15 días del aumento la paciente no refiere ninguna mejoría de la astenia y se asocian vómitos Se realiza una determinación de cortisol basal que es de 0. ACTH es normal así como la IRM cerebral Se diagnostica de insuficiencia suprarrenal y se inicia tratamiento sustitutivo con hidrocortisona con resolución completa de la sintomatología La paciente mejoro significativamente de las toxicidades presentadas y continua tratamiento con nivolumab sin nuevas complicaciones La ultima evaluación radiológica en Marzo 2016 muestra reducción de algunas lesiones e incremento de otras con volumen tumoral total estable
Caso clínico numero 2 La insuficiencia suprarrenal es difícil de diagnosticar ya que la clínica es muy poco evidente y no se realizan determinaciones periódicas de nivel hormonal como se hace con las hormonas tiroideas ya que su incidencia es mucho mas baja. Se requiere una alta sospecha clínica y solicitar determinación de cortisol en pacientes con clínica compatible. La insuficiencia suprarrenal puede ser primaria o secundaria y asociarse a hipofisitis por lo que se recomienda estudio con IRM y determinaciones hormonales adicionales si se sospecha esta. Las toxicidades endocrinológicas a diferencia del resto de toxicidades son irreversibles en mas del 60% de los pacientes y requieren tratamiento sustitutivo prolongado.
GRACIAS