Inmunidad Adaptativa (adquirida ó específica) Procesamiento y presentación del Antígeno Receptores de Antígeno (BCR y TCR) Moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad Dra Silvina E. Gutiérrez Departamento de Sanidad Animal y Medicina Preventiva
Objetivos: Cuál es la estrategia de la IA para reconocer antígenos? Porqué es necesario el procesamiento del Ag? En qué consiste? Cuáles son sus consecuencias? Qué células y moléculas intervienen?
Introducción a la Inmunidad Adaptativa Inmunidad Innata Inmunidad Adaptativa Especificidad PMAP DAMP Epitopes de Ag microbianos y no microbianos Diversidad de limitada muy grande Receptores codificada en la R se forman por recombinación línea germinal somática de segmentos génicos Memoria No Si Básicamente 2 tipos de Respuestas inmunitarias Adaptativas Humoral Celular
Principales características de las respuestas inmunitarias adaptativas Especificidad Diversidad Memoria Expansión clonal Especialización Falta de reactividad contra lo propio
Inducción Efectora Etapas de la RI adaptativa Reconocimiento y Captura Procesamiento Presentación Reconocimiento por LT y selección de clones Activación Expansión clonal Diferenciación
Cómo distingue el sistema inmune lo no propio? Innato: Mediante receptores Receptores para estructuras presentes en microorganismos (PMAP) Adquirido LB: BCR (inmunoglobulina) LT: TCR
El sistema inmunitario cuenta con dos formas de reconocer lo extraño LB LT LB LT Inmunidad innata Todas las células de una población tienen los mismos R Una célula puede reconocer distintos Ag LB LT Inmunidad adaptativa Cada clon de linfocitos tiene un R único: reconoce un único epitope Gran diversidad de R
Linfocitos T y B ven al antígeno con ojos distintos
Los linfocitos B reconocen EPITOPES del Ag en su forma nativa l Los linfocitos T necesitan que el Ag sea PROCESADO para reconocer EPITOPES
Procesamiento y presentación de Ag Captura del Ag por CPA (células presentadoras de Ag) Fragmentación de proteínas en péptidos Asociación con una mmhc de algunos de los péptidos. Transporte a la superficie celular para su presentación. Reconocimiento por LT específicos Existen diferentes vías de procesamiento dependiendo de la localización celular del Ag
Células Presentadoras de Ag profesionales (mmhc II) (y mmhc I) Células Dendríticas Macrófagos Linfocitos B
Maduración de las células dendríticas Piel y mucosas Células dendríticas inmaduras Células dendríticas maduras Eficientes en captación y procesamiento del Ag Alta expresión de RFc y de manosa Baja expresión mmhc II en superficie Baja expresión de moléculas co-estimulatorias (CD40, CD80 (B7.1) y CD86 (B7.2)) En órganos linfoides secundarios Muy eficientes en la presentación de Ag y activación de linfocitos Alta expresión de mmhc I y II en superficie Alta expresión de moléculas co-estimulatorias Poca capacidad de captación de Ag
Células dendríticas Linfocitos B Macrófagos Actividad endocítica Propiedades migratorias Inmaduras maduras Muy alta Baja Media Alta Desde el tejido inflamado al ganglio drenante Sangre OLS En tejido inflamado mmhc II Baja Alta Baja (inducible) Moléculas Baja Alta Baja coestimulatorias (inducible) Baja (inducible) Baja (inducible) Activación de LT LT vírgenes en OLS LT efectores en tejidos periféricos Activan LThf en los OLS Activan LT efectores en tejidos periféricos
Vía endocítica (exógena o endosómica) Muestrea ambiente extracelular mmhc II Vía citosólica (endógena o biosintética): Muestrea ambiente intracelular mmhc I También puede haber cierto grado de entrecruzamiento de estas vías (presentación cruzada)
Vía citosólica de procesamiento del Ag
Vía endosómica de procesamiento del Ag
Antígeno Cualquier sustancia extraña que puede unirse a receptores específicos de linfocitos Inmunógeno Es un Ag capaz de inducir una respuesta inmune Algunos ejemplos: microorganismos patógenos y no patógenos glóbulos rojos de otra especie células tumorales proteínas
EPITOPE es la parte del Ag reconocida por un linfocito Lineales (8 a 25 aa) Conformacionales Pueden estar expuestos u ocultos
Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC o CMH) Complejo genético con más de 100 genes Codifica proteínas involucradas en la respuesta inmune Presente en todas las especies de vertebrados estudiadas Alta homología estructural y funcional entre especies (especialmente ratón y hombre) Organizado en genes de clase I clase II clase III
Estructura genética en el humano D E F Clase II Clase III Clase I Nomenclatura: Humano: HLA Ratón: H-2 Bovino: BoLA Porcino: SLA Ovino: OLA
Clase I Surco de unión con el péptido Clase II Moléculas del MHC Células nucleadas Células presentadoras de Ag
Moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (mmhc) son propias de cada individuo poligenismo DNI inmunitario polimorfismo codominancia controlan la discriminación propio/no propio HAPLOTIPO: conjunto de moléculas de histocompatibilidad propias de un individuo
Expresión de moléculas de clase I y II del MHC
mmhc I mmhc II Distribución Todas las células nucleadas APCs (Mf, cél. Dendríticas y LB) en tejidos GR de algunas especies Epitelio tímico Epitelio tímico Función Presentación de Ag Presentación de Ag extracelulares intracelulares a LT CD8+ a LT CD4+ Rechazo de transplantes Inmunidad celular y humoral Inmunidad celular
De todos los péptidos producidos en el procesamiento antigénico, las CPA sólo presentarán aquellos capaces de unirse al conjunto de mmhc del individuo Moléculas MHC Péptidos APC w y z x z w y x
Consecuencias: polimorfismo en la población (las mmhc varían entre individuos) Cada individuo ve un antígeno con ojos distintos.
Procesamiento y presentación de Ag Localización del patógeno Vía de procesamiento Molécula presentadora Célula activada Respuesta predominante Citoplasma (virus) Citosólica mmhc I LTc (CD8+) Celular (lisis de cél. Infectada) Fagolisosoma (bacteria extracelular o virus) Endosómica mmhc II LTh2 (CD4+) Humoral (producción de Ac por plasmocitos) Fagosoma (bacteria intracelular) Endosómica mmhc II LTh1 (CD4+) Activación de Mf (lisis de la bacteria)
Superfamilia de las Inmunoglobulinas BCR
TCR: Receptor de Ag del linfocito T colaborador LT CD4+ Co-receptor Espacio extracelular Membrana plasmática Citoplasma dominio ITAM Unión a mmhc clase II Colaborador
TCR: Receptor de Ag del linfocito T citotóxico LT CD8+ Co-receptor Espacio extracelular Membrana plasmática Citoplasma dominio ITAM Citotóxico Unión a mmhc I
Función Reconocimiento específico del antígeno Transducción de señales Adhesión
Reconocimiento del péptido procesado por el LT: reconocimiento dual Péptido Péptido
Receptor para Ag del linfocito B LB sitio de unión al Ag Regiones variables (V) Espacio extracelular Regiones constantes (C) Membrana plasmática citoplasma Motivos ITAM
Cada clon de LB reconoce una forma distinta (epitope) específicamente P A A N X B Z B Z T Selección clonal
La vía de procesamiento del Ag determina qué subpoblación de LT se activará Localización del microbio
Cómo se genera una gran (> 10 16 ) diversidad de receptores distintos en un genoma acotado (aproximadamente 25.000 genes)? Dónde ocurren estos procesos?
Bibliografía recomendada: Abbas, Lichtman y Pillai. Inmunología celular y Molecular. Elsevier 7ma edición Capítulo 6: Moléculas del complejo principal de histocompatibilidad y presentación de Ag a los linfocitos T Capítulo 7: Receptores inmunitarios y transducción de señales. De este capítulo las siguientes secciones: - La familia de receptores inmunitarios (pg 143 y 144) - El complejo receptor del linfocito T y señales en el linfocito T (pg 145 a 149) - El complejo receptor para el Ag del linfocito B (pg 159 a 161) Tizard, I. Veterinary Immunology. 9na edición.
Taller 3: Inmunidad Adaptativa. Linfocitos. Receptores de Ag. Procesamiento y presentación del Ag Pregunta 1: Reconocimiento del antígeno por la Inmunidad Adaptativa a. Compare el reconocimiento del antígeno por las células de la inmunidad innata vs células de la inmunidad adaptativa. (Considere: receptores involucrados, necesidad de procesamiento del Ag, estructuras reconocidas, si los receptores de una misma célula son iguales o distintos, diversidad de los receptores etc). Realice un esquema para el reconocimiento del Ag por un LB y por un LT. Pregunta 2: Procesamiento y presentación del antígeno Responder las consignas a, b y c para las siguientes situaciones: Un animal que sufre una infección por una bacteria de vida extracelular que ingresó a través de una herida de la piel. Un animal que sufre una infección por una bacteria de vida intracelular, que se localiza en los fagosomas de macrófagos. a. Qué células procesarán el antígeno (Ag)? Cómo reconocen el Ag? Pueden reconocerlo y procesarlo todas las células de esa población? b. Qué vía de procesamiento seguirá este antígeno preferencialmente? c. En qué moléculas será presentado? Qué subpoblación celular reconocerá el Ag procesado? Responden todas las células de esa subpoblación? Indicar los receptores involucrados y hacer un esquema del reconocimiento del Ag procesado. Pregunta 3: Procesamiento y presentación del antígeno Responder las consignas a, b y c para las siguientes situaciones: Un animal que sufre una infección por un virus que ingresó a través de la mucosa respiratoria (Considere la etapa de viremia, es decir cuando el virus se encuentra fuera de las células). Un animal infectado por un virus (considere la etapa en que el virus se está replicando dentro de una célula) a. Qué células procesarán el antígeno (Ag)? Cómo reconocen el Ag? Pueden reconocerlo y procesarlo todas las células de esa población? b. Qué vía de procesamiento seguirá este antígeno preferencialmente? c. En qué moléculas será presentado? Qué subpoblación celular reconocerá el Ag procesado? Responden todas las células de esa subpoblación? Indicar los receptores involucrados y hacer un esquema del reconocimiento del Ag procesado.
Algunas preguntas (más en la guía de TP) Porqué es necesario que un Ag sea degradable para que se lleve a cabo una respuesta inmunitaria adaptativa? Cuántos péptidos diferentes puede presentar una misma célula presentadora? Cuántos epitopes diferentes puede reconocer un LB? Y un LT? Explique Por qué decimos que una proteína COMPLEJA y de ALTO PESO MOLECULAR es un buen antígeno?