Resultados en la practica clinica habitual con Vinflunina tras progresión a platinos: experiencia en España, Francia y Alemania 03. Abril-2014 Dra P Lopez Criado MDAnderson CC
Varón de 75 años HTA y exfumador de 20c/d hace 12 años. Diagnosticado de prostatitis aguda en Mayo/2011 por cuadro de hematuria. En Septiembre/11 TAC sin contraste con engrosamiento de pared vesical izquierda de 5-6 cm. RTU: Ca Urotelial G2, músculo infiltrante. UIV: anulación funcional de riñón izquierdo. Creatinina 1,8ng/ml Gammagrafía ósea: negativa.
22.12.11 Cistectomía radical laparoscópica. Bricker izquierdo. Ap: ca urotelial pt3g3pn1(1/16) Quimioterapia adyuvante CbG x 4. 1er ciclo, 2ª Sepsis urinaria con creatinina 4.6ng/m l No completa adyuvancia (2 ciclos 1ª) por deterioro de función renal creatinina 2ng/ml., anemia que precisa transfusión y neutropenia. TAC Fin de tratamiento (Febrero.12) Cambios postquirúrgicos con dos pequeñas colecciones adyacentes al área de derivación urinaria (una de ellas subcutánea). Dilatación grado II-III del sistema excretor izquierdo con leves cambios inflamatorios. Lesión hipodensa hepática subcentimétrica, inespecífica, podría tratarse de un quiste. Pequeños nódulos adrenales izquierdos, a caracterizar con RM.
TAC de progresiòn Julio.2012 Múltiples imágenes nodulares sólidas de nueva aparición a nivel retrope ritoneal y en pelvis compatibles con adenopatías / implantes tumorales, condicionando uno de ellos dilatación ureteropielocalicial izquierda no presente en estudio previo.
Anulación funcional de riñón izquierdo con hidronefrosis. Aclaramiento de creatinina 29 con creatinina 2 ng/ml. ECOG 1 por astenia. No candidato a ensayo por mala función renal. Inicia primera línea metastasica con CbG Agosto- Octubre/12 Astenia, Creatinina 2 que reduce a 1.7ng/ml. Anemia (precisó transfusión), neutropenia leve. Hiponatremia e hipopotasemia TAC Con Respuesta mayor y paciente asintomático salvo astenia. Mayo de 2013 elevación ce creatinina a 2.9 y TAC.
TAC Junio 2013 Aumento de tamaño de la práctica totalidad de los implantes intraabdomina les, condicionando uno de ellos hidronefrosis renal bilateral, con aumento re specto a previo en el riñón derecho.
Cual sería nuestro tratamiento? Carboplatino + Taxol Retratamiento Vinflunina Gemcitabina + Taxol (esquema sin taxano). Otra monoterapia (Taxol, Pemetrexed..)
Paclitaxel y cisplatino tras 1ª línea Estudio retrospectivo de Corea del Sur. N = 21 pacientes PS: 0-2 (57% PS1). Aclaramiento >50 ml/min. Esquema de tratamiento: 1ª línea Gemcitabina Cisplatino 2ª línea MVAC 3ª línea Paclitaxel 175 mg/m 2 Cisplatino 70 mg/m 2 Young, Int J Urol 2011
Paclitaxel y cisplatino tras 1ª línea Quedaban excluídos los pacientes con afectación leptomeníngea, infección activa o persistencia de toxicidad a los tratamientos previos con gemcitabina+cisplatino y MVAC. Toxicidad (% de pacientes, n=21): Neutropenia grados 3 4: 85,7% Anemia grado 3: 23,8% Trombopenia grado 3 4: 28,5% Neuropatía (todos los grados): 47,6% Respuesta global: 19% No hubo correlación significativa entre los respondedores a 3ª línea con los respondedores a 1ª y 2ª. Supervivencia libre de progresión: 3 meses, supervivencia global: 9 meses Young, Int J Urol 2011
MVAC en segunda línea Estudio prospectivo de Corea del Sur. N = 30 pacientes, PS0: 53% PS0: 53%. Aclaramiento de creatinina: >50 ml/min Esquema de tratamiento: 1ª línea Gemcitabina Cisplatino 2ª línea MVAC Han, Br J Cancer 2008
MVAC en segunda línea Toxicidad (% de pacientes, n=21): Neutropenia grados 3 4: 63,32% Anemia grado 3: 16,7% Trombopenia grado 3 4: 30% Alopecia grado 2: 46,7% Mucositis grado 3 4: 13,3% Respuesta global: 30%. 2 respuestas completas (7%) El 44% de los que habían respondido a GC respondieron a MVAC. 14% de los que no habían respondido, respondieron. Diferencias no significativas. Enfermedad estable: 50% Supervivencia libre de progresión: 5,3 meses Han, Br J Cancer 2008
Hay evidencia para retratar a los pacientes? El retratamiento con el esquema utilizado en primera línea ha demostrado eficacia en otras patologías, pero no en cáncer de vejiga. Ninguna Guideline de cáncer de vejiga recoge en sus recomendaciones el retratamiento con el mismo esquema de primera línea. Retratar al paciente supone exponer al paciente a una nueva pauta con sales de platino con el riesgo de toxicidad que supone. No existe ninguna evidencia científica que apoye el uso en segunda línea de una combinación con sales de platino.
Gemcitabina más paclitaxel Datos de eficacia N % PTES 2ª LINEA RG (%) SLP(m) MS (m) Meluch JCO 2001 (1) 15 28 47 NR 14.4 Sternberg Cancer 2001 (1) 41 38 60 NR 14.4 Fechner Int J Clin Pract 2006 30 37 44 NR NR Takahashi Jpn J Clin Oncol 2006 (3) 23 NR 30 NR 12.1 Albers Ann Oncol 2011 (1) (2) 50 42 41.5 3.1 8.0 Kanai Int J Clin Oncol 2008 (3) 20 NR 30 NR 11.5 Suyama Jpn J Clin Oncol 2009 (3) 33 100 33 NR 11.3 (1) Población mixta de 1ª línea tras (neo)adyuvancia y de 2ª línea. (2) Datos de la rama de tratamiento con gemcitabina-paclitaxel como 2ª línea (3) Población asiática La mayor parte de los estudios mezclan pacientes en 1ª y 2ª líneas
Gemcitabina más paclitaxel Los estudios en población caucásica incluyen pacientes de 1ª y 2ª línea, lo cual distorsiona los resultados. Existe gran discrepancia entre los estudios en cuanto al régimen de gemcitabina y paclitaxel. La población asiática generalmente presenta una mayor sensibilidad a la quimioterapia. El único estudio en fase III (Albers, Ann Oncol 2011) compara GP de mantenimiento frente a GP en 2ª línea. Pero Debe ser considerado como un fase II aleatorizado por su n. Incluye pacientes en 1ª y 2ª líneas. No demuestra beneficio ni en MS ni SLP en ninguna rama. No compara el tratamiento frente a otra alternativa o MTS.
Estudio de registro de vinflunina en cáncer de urotelio T4bN0M0 o TxN2-3 o M1 Progresión tras tratamiento de 1ª línea con platino R A N D O M I Z A C I O N 2:1 Vinflunina (PS 0: 320mg/m², c3s; PS 0 con irradiación pélvica previa y PS1: 280mg/m² y escalado posterior a 320mg/m²) + tratamiento sintomático Tratamiento sintomático (BSC)
Resultados de eficacia de vinflunina Función distribución supervivencia Supervivencia global: población elegible [N=357 (96% / ITT)] VFL + BSC BSC VFL + BSC N= 249 BSC N= 108 Nº de eventos 202 98 Nº censurados (%) 47 (18.9) 10 (9.3) Mediana supervivencia (meses) (95% Cl) 6.9 (5.7, 8.0) 4.3 (3.8, 5.4) Hazard ratio (95% CI) 0.78 (0.61, 0.99) Valor p* 0.0403 * Stratified log rank test Supervivencia global (meses) Incremento en supervivencia en casi 3 meses en la población diana Bellmunt, JCO 2009
Iniciamos Vinflunina Dosis
Qué dosis? 380mg/m 2 1d/21 d 200mg/m 2 1d/21d 280mg/m 2 1d/21 250mg/m 2 1d/21d Podría ser cualquiera de ellas
Dosis recomendadas de inicio Esquema Habitual: 320 mg/m2* c3s hasta progresión con el primer ciclo a 280 mg/m2. *La dosis de inicio será de 280 mg/m2 si el paciente tuviese PS1 o PS 0 e irradiación pélvica previa. Insuficiencia Hepática Leve (Child-Pugh grado A) Insuficiencia Hepática Moderada (Child-Pugh grado B) Insuficiencia Hepática grave (Child-Pugh grado C) 250 mg/m2 c3s 200 mg/m2 c3s No ha sido estudiado Insuficiencia Renal Leve (CrCl 60 ml/min) Insuficiencia Renal Moderada (40 ml/min CrCl 60 ml/min) Insuficiencia Renal Grave (20 ml/min CrCl 40 ml/min) No necesaria 280 mg/m2 c3s 250 mg/m2 c3s Paciente < 75 años No necesaria Paciente 75 años pero < 80 años 280 mg/m2 c3s Paciente 80 años 250 mg/m2 c3s Para el resto de ciclos, la dosis debe ajustarse en función de la toxicidad
Iniciamos Vinflunina Dosis 250mg/m2 en Julio/2013. Profilaxis antiemética y laxantes. Mejoría de creatinina tras 2 ciclo hasta 1.7. Precisa tratamiento erradicador en H Pilory con epigastralgia entre el 2º y 3er ciclo Evolución: TAC tras 3 y 6 meses EE
Duración de tratamiento? Hasta maxima respuesta. Maxima respuesta y dos ciclos más Hasta progresión de enfermedad. Mantenemos si no hay toxicidad relevante. C+D
Ensayo en fase III: 2ª línea para cáncer de urotelio avanzado T4bN0M0 or TxN2-3 o M1 Progresión tras tratamiento de 1ª línea con platino R A N D O M I Z A C I O N Javlor (PS 0: 320mg/m², c3s; PS 0 con irradiación pélvica previa y PS1: 280mg/m² y escalado posterior a 320mg/m²) + tratamiento sintomático 2:1 Tratamiento sintomático (BSC) Estratificación: Centro, refractario (PE en los 2 primeros ciclos) frente a no refractario Abierto en mayo 2003 / cerrado en agosto 2006 83 centros activos de 21 países Pacientes reclutados: 370 (253/117) Tratamiento: hasta progresión de la enfermedad (mínimo de BSC 18 semanas) Bellmunt, JCO 2009
Duración de tratamiento? Hasta progresión de enfermedad si no hay toxicidad relevante. Tras diez dosis nuevo empeoramiento de función renal y hasta 2.9 de creatinina y en TAC posterior progresión peritoneal con hidronefrosis bilateral con compromiso agudo por obstrucción de riñón derecho del paciente.
Estudio JONAS: Estudio prospectivo alemán Diseño del estudio: -Prospectivo, no intervencionista -En 39 centros alemanes Pacientes: n = 77 (63 hombres) Mediana de edad 65 años (rango 39-80) Seguimiento limitado a 6 ciclos. Objetivo primario: - Valoración de acontecimientos adversos / seguridad - Dosificación de vinflunina y de las terapias concomitantes en la práctica. Objetivo secundario: - Tasa de respuesta global Hegele, ESMO 2013
Tolerabilidad Toxicidad hematológica G3-4 Leucopenia 16,9% Anemia 6,5% Infección neutropénica 2,6% Neutropenia 1,3% Trombopenia 1,3% Toxicidad no hematológica G3-4 Estreñimiento 5,2% Elevación enzimas hepáticos 5,2% Nausea 2,6% Vómitos 2,6% Fatiga 1,3% Profilaxis antiemética: 84% de pacientes Profilaxis laxante: 71% de pacientes
Estudio JONAS: Eficacia Leucopenia 16,9% Tasa de control de la enfermedad 53,2% MS toda la muestra 7,7 m MS pts a 320 mg/m2 10,5 m Mediana SLP 2,8 m Hegele, ESMO 2013
STUDY DESIGN Historical data in real life from patients treaded by vinflunine (VFL) for advanced or metastatic urothelial carcinoma (UC) French retrospective observational study Purpose of the study To assess efficacy and safety of VFL in routine practice and put the findings in the light of the pivotal phase III study results. 134p 20centers
EFFICACY RESULTS / DRUG DELIVERY ITT POPULATION N=134
Safety and effectiveness of Vinflunine in patients with metastatic transitional cell carcinoma of the urothelial tract (TCCU) after failure to one platinum-based systemic therapy in clinical practice. 1 B. González Gragera; 2 J. Puente; 3 I. Garcia Carbonero; 4 N. Mohedano; 5 P. López Criado; 6 J.A. Arranz; 7 A. González del Alba; 8 O. Fernández; 9 L. Villalobos; 10 I. Chirivella; 11 E. Grande; 12 D. Castellano 1 Hospital Son Llàtzer, Medical Oncology Service, Palma de Mallorca, Spain. 2 Hospital Clínico Universitario Clínico San Carlos, Medical Oncology Service, Madrid, Spain. 3 Hospital Virgen de la Salud, Medical Oncology Service, Toledo, Spain. 4 Hospital Universitario de Guadalajara, Medical Oncology Service, Guadalajara, Spain. 5 MD Anderson Cancer Center, Medical Oncology Service, Madrid, Spain. 6 Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Medical Oncology Service, Madrid, Spain. 7 Hospital Son Espases, Medical Oncology Service, Palma de Mallorca, Spain. 8 Complexo Hospitalario Universitario, Medical Oncology Service, Ourense, Spain. 9 Hospital Universitario Príncipe de Asturias, Medical Oncology Service, Alcalá de Henares, Spain. 10 Hospital Clínico Universitario, Medical Oncology Service, Valencia, Spain. 11 Hospital Universitario Ramón y Cajal, Medical Oncology Service, Madrid, Spain. 12 Hospital Universitario 12 de Octubre, Medical Oncology Service, Madrid, Spain. PATIENTS CHARACTERISTICS Characteristics Total, N = 102 (%) Median age (Range) 67 (45-83) ECOG performance status when starting vinflunine 0 31 (31.3%) 1 60 (60.6%) 2 8 (8.1%) Prior platinum Regimen Cisplatin 47 (47%) Carboplatin 52 (51%) Paclitaxel/gemcitabine 2 (2%) Unknown 1 (1%) Gonzalez Gragera, ASCO GU,2014
Safety and effectiveness of Vinflunine in patients with metastatic transitional cell carcinoma of the urothelial tract (TCCU) after failure to one platinum-based systemic therapy in clinical practice. 1 B. González Gragera; 2 J. Puente; 3 I. Garcia Carbonero; 4 N. Mohedano; 5 P. López Criado; 6 J.A. Arranz; 7 A. González del Alba; 8 O. Fernández; 9 L. Villalobos; 10 I. Chirivella; 11 E. Grande; 12 D. Castellano 1 Hospital Son Llàtzer, Medical Oncology Service, Palma de Mallorca, Spain. 2 Hospital Clínico Universitario Clínico San Carlos, Medical Oncology Service, Madrid, Spain. 3 Hospital Virgen de la Salud, Medical Oncology Service, Toledo, Spain. 4 Hospital Universitario de Guadalajara, Medical Oncology Service, Guadalajara, Spain. 5 MD Anderson Cancer Center, Medical Oncology Service, Madrid, Spain. 6 Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Medical Oncology Service, Madrid, Spain. 7 Hospital Son Espases, Medical Oncology Service, Palma de Mallorca, Spain. 8 Complexo Hospitalario Universitario, Medical Oncology Service, Ourense, Spain. 9 Hospital Universitario Príncipe de Asturias, Medical Oncology Service, Alcalá de Henares, Spain. 10 Hospital Clínico Universitario, Medical Oncology Service, Valencia, Spain. 11 Hospital Universitario Ramón y Cajal, Medical Oncology Service, Madrid, Spain. 12 Hospital Universitario 12 de Octubre, Medical Oncology Service, Madrid, Spain. PATIENTS CHARACTERISTICS Characteristics Total, N = 102 (%) Median age (Range) 67 (45-83) ECOG performance status when starting vinflunine 0 31 (31.3%) 1 60 (60.6%) 2 8 (8.1%) Prior platinum Regimen Cisplatin 47 (47%) Carboplatin 52 (51%) Paclitaxel/gemcitabine 2 (2%) Unknown 1 (1%) Gonzalez Gragera, ASCO GU,2014
Safety and effectiveness of Vinflunine in patients with metastatic transitional cell carcinoma of the urothelial tract (TCCU) after failure to one platinum-based systemic therapy in clinical practice. Gonzalez Gragera, ASCO GU,2014 1 B. González Gragera; 2 J. Puente; 3 I. Garcia Carbonero; 4 N. Mohedano; 5 P. López Criado; 6 J.A. Arranz; 7 A. González del Alba; 8 O. Fernández; 9 L. Villalobos; 10 I. Chirivella; 11 E. Grande; 12 D. Castellano 1 Hospital Son Llàtzer, Medical Oncology Service, Palma de Mallorca, Spain. 2 Hospital Clínico Universitario Clínico San Carlos, Medical Oncology Service, Madrid, Spain. 3 Hospital Virgen de la Salud, Medical Oncology Service, Toledo, Spain. 4 Hospital Universitario de Guadalajara, Medical Oncology Service, Guadalajara, Spain. 5 MD Anderson Cancer Center, Medical Oncology Service, Madrid, Spain. 6 Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Medical Oncology Service, Madrid, Spain. 7 Hospital Son Espases, Medical Oncology Service, Palma de Mallorca, Spain. 8 Complexo Hospitalario Universitario, Medical Oncology Service, Ourense, Spain. 9 Hospital Universitario Príncipe de Asturias, Medical Oncology Service, Alcalá de Henares, Spain. 10 Hospital Clínico Universitario, Medical Oncology Service, Valencia, Spain. 11 Hospital Universitario Ramón y Cajal, Medical Oncology Service, Madrid, Spain. 12 Hospital Universitario 12 de Octubre, Medical Oncology Service, Madrid, Spain. Efficacy Results ADVERSE EVENTS Adverse Event All Treated Patients N= 102, N (%) Grade 3/4 Constipation 6 (5.9%) Vomiting 2 (2.0%) Neutropenia 13 (12.8%) Abdominal Pain 5 (4.9%) 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 2% 22.50% 24.50% CR PR Overall Tumor Response 41.20% 30.40% 3.90% ST PD Not Evaluable All Treated Patients N= 102, N (%) 65.70% Clinical Benefit Conclusions This retrospective analysis confirms the benefit of VFL in patients with TCCU after failure in a platinum-containing chemotherapy regimen. Results of the randomized trial are reproducible in Spanish Oncology Centers on a daily clinical practice and its toxicity profile results are acceptable and manageable.
VINFLUNINE : Estudios fase IV SPAIN ASCO GU 2014 Retrospective FRANCE ECCO 2013 Retrospective MS: 8,2 meses SLP: 4,2 meses GERMANY ECCO 2014 Prospective MS: 7,7 meses PFS: 2,8 meses 50 50 28,4 29,9 17,2 18,2 5,2 5,2 0 RG: 22,4% - DCR: 50,8% 0 RG: 23,4% - DCR: 53,2% Glez Gragera et al ASCO GU 2014 Medioni J et al ECCO 2013 Hegele A et al ECCO 2013
VINFLUNINE : Estudios fase IV SPAIN ASCO GU 2014 Retrospective FRANCE ECCO 13 Retrospective GERMANY ECCO 13 Prospective Number of centers/patients 12 centers 102 patients 20 centers 134 patients 39 centros 77 pacientes Median age 67 years 66 years 67 años ECOG PS 0: 31,3% 1: 60,6% 2: 8,1% 0: 25% 1: 46% 2: 28% Mediana Karnofsky PS: 80 Median Cl creat 59 ml/min 51 ml/min NR Visceral metastases Lung: 29,3% Liver: 17,2% Visceral metastases:57% Visceral metastases: 60% Number of cycles Median: 4 [1-18] Median: 5 [1-18] Media: 4.7 / 33% > 6 cy Toxicity (grade 3-4) Neutropenia: 12,8% Neutropenia: 17% Anemia: 8% Constipation: 5,9% Abdominal pain: 4,9% Nausea/vomiting: 2% Constipation: 8% Astenia/fatige: 21% Glez Gragera et al ASCO GU 2014 Medioni J et al ECCO 2013 Hegele A et al ECCO 2013 Leuco/neutropenia: 17% 1% Neutropenic infection: 3% Anemia: 7% Trombocytopenia: 1% Constipation: 5% Fatige 1% Nausea/vomiting: 3% / 3% Liver disfunction: 5%
CONCLUSIONES GENERALES Vinflunine has been approved by the European Medicine Agency (EMA) for the treatment of platinum-resistant transitional cell carcinoma of the urothelial tract (TCCU) The approval was based on two phase II and one randomized phase III trials conducted in this setting that showed clinical significant but modest activity in metastatic TCCU patients refractory to platinum We showed in our patients recruited from the clinical daily practice that vinflunine is active and safe in the community setting since we resemble the activity of vinflunine in our patients compared to the one achieved in pivotal trials.