ZIGOMICOSIS (MUCORMICOSIS) Zigomicosis DEFINICIÓN Es el término con el que se denominan las infecciones oportunistas producidas por especies de hongos pertenecientes al filo Zygomycota, subfilo Mucoromycotina. Estas infecciones son raras, tanto en poblaciones humanas como en animales. La mayor parte de los casos en humanos se asocian con acidosis metabólica, inmunosupresión o traumatismos. Es de evolución aguda, con formas clínicas caracterizadas por la presencia de trombosis y necrosis tisular progresiva. ETIOLOGÍA Se conoce una gran diversidad de agentes etiológicos de Mucormicosis, aunque sólo unas pocas especies son aisladas con mayor frecuencia, todas ellas son termotolerantes y la mayoría se pueden encontrar creciendo en la naturaleza sobre sustratos orgánicos. Taxonómicamente se encuentran en el filo Zygomycota, Subfilo Mucoromycotina, Órdenes: Mucorales y Mortierellales. Dentro de los órdenes Mucorales y Mortierellales, se dan como patógenas las siguientes especies: Apophysomyces variabilis, Cokeromyces recurvatus, Cunninghamella bertholletiae, Lichtheimia corymbifera, L. ramosa, L. ornata, Mortierella wolfii, Mucor circinelloides, M. vellutinosus, M. hiemalis, M. indicus, M. ramosissimus, Rhizomucor pusillus, Rhizopus arrhizus, R. azygosporus, R. microsporus, R. schipperae, R. stolonifer, Saksenea vasiformis y Syncephalastrum racemosum. Estos hongos tienen un micelio haploide bien desarrollado y cenocítico. A veces, las hifas pueden presentar clamidoconidios. Se reproducen asexualmente mediante esporangiosporas no flageladas producidas en gran cantidad en esporangios con un pie (esporangióforo) bien desarrollado. A veces los esporangios tienen muy pocas esporas (o una sola), y se llaman esporangiolas. Si las esporas se disponen linealmente, en una fila, se habla de merosporangio. El esporangióforo puede penetrar en el esporangio, dando lugar a la columela. A veces, la parte terminal del esporangióforo está engrosada (apófisis). Esas esporas se dispersan pasivamente, normalmente por el viento, pero también con la ayuda del agua, los ácaros y otros bichos. Varias especies se deslizan sobre la superficie del medio con estolones; el sustrato puede ser penetrado por medio de rizoides. La reproducción sexual se da por copulación gametangial isógama: los gametangios se fusionan y dan lugar a una zigospora resistente. En ella ocurrirá la cariogamia y la meiosis, y en la época favorable emitirá un esporangio con sus esporangiosporas. Las hifas que originaron los gametangios, y que quedan pegadas a la zigospora, se denominan suspensores. FUENTES Y VÍAS DE INFECCIÓN: 1
Los zigomicetos son saprófitos muy abundantes en la naturaleza, encontrándoselos en los suelos, restos orgánicos, abonos, alimentos. Son termotolerantes de crecimiento rápido, sacarolíticos. Las esporas pasan al aire y pueden penetrar por vía inhalatoria en los pulmones o en los senos paranasales. Por ingestión, alcanzan también el aparato digestivo y con menos frecuencia se introducen por vía traumática a través de los tegumentos. CAUSAS PREDISPONENTES: La mayoría de los casos en humanos se han dado en pacientes con acidosis diabética, leucemia, linfoma, talasemia, desnutrición infantil, terapia inmunosupresora, con corticoides, citostáticos, pacientes con SIDA, quemaduras extensas, transplantados, traumatizados, con cirrosis hepática, etc. FORMAS CLÍNICAS: Esta micosis adopta diversas formas de acuerdo a la puerta de entrada y a los órganos invadidos, presentando más frecuentemente las siguientes localizaciones: 1) Forma rinofaciocerebral: Ésta es la forma más frecuentemente diagnosticada. La infección se produce por inhalación de las esporas, que en los sujetos susceptibles, germinan en la mucosa nasal ocasionando necrosis hemorrágica e infartos isquémicos con trombosis venosa e invasión linfática. Estas lesiones se extienden a paladar, senos paranasales, órbita, cara y cerebro. Su curso es agudo y con frecuencia es fatal. Los pacientes son en general diabéticos no controlados, con acidosis. Sus agentes etiológicos más aislados, son especies del género Rhizopus, en particular R. arrhizus. Del área nasal drena una secreción sanguinolenta, con coágulos, la mucosa del tabique y de los cornetes se presenta infiltrada, con zonas necróticas de color negro. Puede comprometer los senos maxilares, frontales, etmoidales y esfenoidales. En la mucosa palatina, se aprecian zonas gangrenadas debidas a infartos y ablandamiento del paladar óseo. Cuando compromete el parénquima cerebral pueden comprobarse síntomas de hipertensión endocraneana, cefaleas, vómitos y convulsiones. Zigomicosis rinofaciocerebral 2
2) Forma pulmonar: La llegada de las esporas a los alvéolos pulmonares es seguida de germinación, invasión y penetración en el tejido vascular, formándose masas de micelio que producen trombosis e infarto hemorrágico pulmonar. La necrosis pulmonar conduce a la producción de cavidades, invasión de mediastino y pleura, hemoptisis masivas y diseminación a otros órganos. Los síntomas presuntivos de la enfermedad son los de una bronquitis inespecífica o neumonía, hay expectoración hemoptoica y pueden producirse hemorragias por abertura de grandes arterias en bronquios. Esta forma clínica afecta sobre todo a pacientes con leucemia, linfoma, anemias graves, agranulocitopenias y en transplantados o con insuficiencia renal, y en tratamiento con corticoides. Los agentes etiológicos más frecuentes son Rhizopus arrhizus y Lichtheimia corymbifera. 3) Forma gastrointestinal: Se trata de una forma clínica menos común que afecta sobre todo a los niños que tienen como factores predisponentes: desnutrición, amebiasis, poliparasitosis, fiebre tifoidea, que alteran la mucosa así como uremia y anemia aplásica. La ruptura o alteración previa de la mucosa digestiva sería el principal transtorno previo en esta forma. Sus agentes etiológicos más aislados, son especies del género Lichtheimia, en particular L. corymbífera. 4) Forma cutánea: Se ha comprobado invasión de la piel, en diabéticos y a continuación de quemaduras, prótesis mamarias, uso de catéteres, administración de infusiones intravenosas, uso de gasas contaminadas sobre heridas quirúrgicas o traumatismos severos. Las lesiones cutáneas son úlceras de fondo necrótico generalmente profundas. Los agentes etiológicos más comunes pertenecen a especies del género Rhizopus, Rhizomucor y Lichtheimia. Zigomicosis en piel y tejido subcutáneo de un paciente con linfoma cutáneo. 5) Forma diseminada: esta última forma puede producirse por diseminación hematógena de cualquiera de las formas clínicas arriba mencionadas, pero dicha complicación se ha observado más frecuentemente en la forma pulmonar. Los pacientes más afectados son enfermos severamente inmunosuprimidos, como leucémicos y con linfomas. También se ha observado en 3
diabéticos, quemados, urémicos y enfermos tratados con corticoides. Recientemente se han publicado casos de formas diseminadas en drogadictos y pacientes con SIDA. La diseminación alcanza bazo, hígado, riñón, dando un síndrome hepatorrenal con ictericia, de rápida evolución y de muy mal pronóstico. Se ha observado invasión del SNC y otras vísceras, presentando lesiones en los vasos sanguíneos y necrosis. Se ha descripto también la colonización de vagina y vejiga con elementos de zigomicetos, sin evidencia de enfermedad. DIAGNÓSTICO MICOLÓGICO: Dado que la Zigomicosis tiene desarrollo agudo y en muchos casos es fatal, el diagnóstico rápido y seguro es de suma importancia, para que la terapia pueda ser instalada rápidamente y ser eficaz. La orientación clínica por tal motivo es muy importante. Materiales clínicos: Generalmente los elementos fúngicos no son muy abundantes en secreciones, raspados, aspiraciones y esputos. Por tal motivo la biopsia es el material ideal para realizar un buen diagnóstico. El examen microscópico directo, con una gota de KOH al 10% ó 20%, permite la visualización de los filamentos de estos hongos. Son de paredes gruesas y refringentes, de 10 a 15 de diámetro, sin tabiques, pueden presentarse zonas dilatadas de hasta 50, o colapsadas de 3 a 6. Estas observaciones se realizan, también en frotis fijados y coloreados con Gram Nicolle, May Grundwald Giemsa, P.A.S. ó Gomori-Grocott. Todos los Mucoromycotina son semejantes en los tejidos, de manera que solamente a través de los cultivos pueden identificarse géneros y especies. El material en estudio se siembra en medios comunes como Sabouraud glucosado, o también Agar papa glucosado, Agar malta, y se incuban a 28ºC ó a 37ºC. Dado el rápido desarrollo entre 18 y 24 hs., se puede comenzar a observar la colonia en ese tiempo. En algunos casos, aprovechando la capacidad sacarolítica, el cultivo puede hacerse sobre trozos de pan esterilizados en caja de Petri. Los medios pueden ir adicionados de antibióticos, no cicloheximida, pues algunas cepas son sensibles al mismo. Las muestras no deben triturarse porque ese procedimiento reduce significativamente la viabilidad de estos hongos. Son en general contaminantes comunes que pueden encontrarse en secreciones y esputo, sin producir alteración patológica, de allí que la obtención de cultivos positivos no tiene por sí sola valor diagnóstico; debe examinarse más de una muestra, y serán tenidos en cuenta los resultados del examen microscópico directo y los antecedentes clínicos. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL: Rinoscleroma, linfomas, micobacteriosis cutánea ulcerosa, aspergilosis, amebiasis o infarto intestinal y úlcera gástrica. 4
HISTOPATOLOGÍA: Se comprueba un grado variable de edema, necrosis del tejido, acúmulos de neutrófilos, células plasmáticas y a veces células gigantes. Los agentes de mucormicosis pueden ser fácilmente observados en las preparaciones teñidas con hematoxilina-eosina. Las tinciones como el P.A.S. no son útiles. El método de Gomori- Grocott, puede ser usado con ventaja para demostrar estos microorganismos. Coloración hematoxilina-eosina. Coloración de Gomori-Grocott IDENTIFICACIÓN: Características de los géneros más aislados Género Rhizopus. Se caracteriza por la formación de un micelio lanoso, muy extendido, de color blanquecino al comienzo del desarrollo, y luego en algunas especies se torna grisáceo. Los esporangióforos con paredes pigmentadas de pardo o marrón se originan sobre rizoides, conectados a través de estolones. El esporangióforo puede ser simple o formar racimos. El esporangio, esférico, de paredes también oscuras, encierra las esporas, que pueden ser hialinas o coloreadas. Una evaginación de la capa interna del esporangióforo, llamada columela se observa en el interior del esporangio. Género Lichtheimia Las colonias crecen rápidamente, lanoses, termotolerantes (buen crecimiento a 37 C). Estolones y rizoides presentes. Esporangióforos se originan solos o en grupos a partir de hifas aéreas o directamente desde el sustrato, simples o ramificados. Verticilos de esporangióforos presentes. Los esporangios esféricos a piriformes, con apófisis y columela. Esporangiosporas subesféricas a elipsoidales, de paredes lisas o equinuladas, hialinas o marrónes. Género: Apophysomyces Las colonias son lanosas, de color marrón-gris. Rizoides presentes. Esporangióforos generalmente solitarios, emergiendo de las hifas aéreas, no ramificados, de color marrón claro 5
grisáceo. Los esporangios producidos terminal y solitarios, piriformes, con apófisis distintivas y columelas; apófisis en forma de campanao jarrón. Esporangiosporas subesféricas a cilíndricas, subhialinas, de paredes lisas. Género Mucor. Este género se caracteriza porque no forma rizoides ni estolones. El esporangióforo se origina como único o dando ramificaciones. Poseen esporangios grandes (60 a 300 ) globosos o esféricos sin apófisis y con columela. El desarrollo micelial se produce más lentamente que en el género Rhizopus. La pigmentación puede variar del gris al amarillo grisáseo. Género Rhizomucor Este género es similar a Mucor, pero tiene algunos rizoides pobremente desarrollados. Las colonias son de color gris verdoso y se expanden sobre el medio de cultivo. Los esporangióforos son cortos, nacen sobre estolones con un pobre desarrollo de rizoides. Éstos están ramificados en forma irregular. Los esporangios son negros y esféricos, sin apófisis. Las columelas son lisas y de forma variable. Las esporangiosporas son hialinas, de pared lisa, subesféricas a elipsoidales de 3 a 4 m de diámetro. Género Cunninghamella. Las colonias de este género, presentan el aspecto algodonoso blanco al comienzo, con esporangióforos rectos y ramificados que terminan en vesículas piriformes o globosas donde se desarrollan las esporangiolas globosas u ovoides, finamente equinuladas o de paredes lisas. Género Mortierella Este género se caracteriza por un esporangio que carece de columela. Los esporangióforos son simples o ramificados. Las esporas son pequeñas, 1 a 2 m por 2 a 4 m. Las colonias presentan color gris a gris amarillento y no desarrollan demasiado micelio aéreo. 6
Esquema de las principales estructuras de estos hongos Lichtheimia Arenas R. (2008) 7
Lichtheimia Arenas R. (2008) 8
Lichtheimia (10x) Mucor (40x) Rhizopus (10x) Cunninghamella (40x) BIBLIOGRAFÍA: - Arenas R. (2008) Micología Médica Ilustrada. Tercera edición. Madrid. Interamericana McGraw-Hill - Bonifaz A. MICOLOGIA Médica Básica. (2015). Mc Graw Hill Ed. 5 Ed. México DF - De Hoog GS, Guarro J., Gené J. and Figueras M. J. (2014) Atlas of clinical fungi. Baarn: Centraaalbureau voor Schimmelcultures. - Domsch K, GAms W, Anderson T (Eds.) (2007). Compendium of Soil Fungi. 2 nd edition. Die Deutsche Bibliothek, CIP, Einheitsaufnahme. - Hospenthal DR, Rinaldi MG. (2008). Diagnosis and treatment of human mycoses. Humana. Press. Totowa, New Jersey. - Kibbler C.C.; Mackenzie D.W.R.; Odds F.C. (1996) Principles and Practice of Clinical Mycology. John Wiley & Sons. Chichester- New York- Brisbane- Toronto-Singapore. - Kwon-Chung KJ, Bennett JE. (1992) Medical Mycology. 1º ed. Lea & Febiger, Philadelphia. - Quindós G. Micología Clínica. (2015) 1º Ed. Elsevier, Barcelona, España. - Rippon JW. (1990) Tratado de Micología Médica, Hongos y Actinomycetes Patógenos. 3º ed Interamericana, MacGraw Hill. Buenos Aires. 9