Epitelios. Disposición de las células (una o más capas) Epitelio cúbico simple. Epitelio

Transcripción

1 PARTE I I TEJIDOS BÁSICOS Y BIOLOGÍA CELULAR INTEGRADA 1. EPITELIO Cuadro 1-A Principales características de los epitelios Los epitelios provienen del ectodermo, del mesodermo y del endodermo. Los epitelios revisten y recubren todas las superfi cies corporales, excepto el cartílago articular, el esmalte dental y la superfi cie anterior del iris. Las funciones básicas de los epitelios son la protección (piel), la absorción (intestinos delgado y grueso), el transporte de material en la superfi cie (realizado por los cilios), la secreción (glándulas), la excreción (túbulos renales), el intercambio gaseoso (alvéolos pulmonares) y el deslizamiento entre las superficies (mesotelio). La mayoría de las células epiteliales se renuevan continuamente mediante mitosis. Los epitelios carecen de irrigación sanguínea y linfática directa. Obtienen los nutrientes por difusión. Las células epiteliales carecen casi por completo de moléculas intercelulares libres (a diferencia del tejido conjuntivo). Las moléculas de adhesión celular y los complejos de unión mantienen la cohesividad del epitelio. Los epitelios se anclan a la lámina basal. Esta y los componentes del tejido conjuntivo colaboran para formar la membrana basal. Los epitelios presentan polaridad estructural y funcional. Clasificación general de los epitelios El epitelio es una lámina muy cohesiva que recubre o tapiza las superfi cies corporales (p. ej., piel, intestino, conductos secretores) y configura las unidades funcionales de las glándulas secretoras (p. ej., glándulas salivales, hígado). La clasificación y la nomenclatura tradicionales de los distintos tipos de epitelios se basan en la morfología de las células que los integran y en su disposición en una o más capas ( fig. 1-1 ). El cuadro 1-A resume las principales características de los distintos tipos de epitelios. Los epitelios se clasifi can en: 1. Epitelios simples ( fig. 1-2 ), formados por una sola capa de células. S e subdividen en escamoso simple, cúbico simple y cilíndrico simple según la altura y la anchura de las células. E l término específi co endotelio se aplica al epitelio simple que tapiza los v asos sanguíneos y linfáticos. E l mesotelio es el epitelio simple que reviste todas las cavidades corporales (peritoneo, pericar dio y pleura). 2. Epitelios estratificados ( fig. 1-3 ), compuestos por dos o más capas celular es. Este tipo de epitelios se subdividen en función de la mor fología de las células en la capa superficial o externa en escamoso estratificado, cúbico estratifi cado y cilíndrico estratificado. El epitelio escamoso estratifi cado es el subtipo más fr ecuente y se subdivide en moderadamente queratinizado (también llamado no queratinizado) y muy queratinizado. Las células de la capa externa de un epitelio escamoso moderadamente queratinizado son nucleadas (p. ej., en el esófago o la v agina). Las células de la capa externa del epitelio escamoso muy queratinizado car ecen de núcleo (p. ej., epidermis de la piel). Las células basales alineadas a lo largo de la lámina basal poseen actividad mitótica y sustituy en a las células en pr oceso de diferenciación de las capas superior es. Figura 1-1. Mapa conceptual: tipos de epitelios Epitelios Morfología de las células individuales (vista lateral) Disposición de las células (una o más capas) Categorías especiales Célula escamosa (aplanada) Célula cúbica (dimensiones equivalentes) Célula cilíndrica (más alta que ancha) Una capa Más de una capa Epitelio seudoestratificado Epitelio transicional (urotelio) Endotelio Epitelio simple Epitelio estratificado Epitelio escamoso simple Epitelio cúbico simple Epitelio cilíndrico simple Epitelio escamoso estratificado Epitelio cúbico estratificado Epitelio cilíndrico estratificado Mesotelio Su designación obedece a la morfología de las células de la capa superficial Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos 1

2 Figura 1-2. Epitelio simple Eritrocitos en la luz Lámina basal Núcleo aplanado de una célula endotelial Luz Epitelio escamoso simple Epitelio escamoso simple (endotelio) El revestimiento interno de los vasos sanguíneos se compone de una sola capa de células endoteliales escamosas. La delgadez de las células epiteliales escamosas simples refleja su función primaria en el intercambio rápido de moléculas entre la sangre y los tejidos. El peritoneo, la pleura y el pericardio están recubiertos por un epitelio similar (mesotelio). Luz Lámina basal Luz Luz Epitelio cúbico simple Epitelio cúbico simple (túbulo colector, riñones) El revestimiento interno de los túbulos renales y los folículos tiroideos está formado por una sola capa de células cilíndricas. Estas células están muy polarizadas e intervienen en la absorción, la secreción (glándula tiroidea) y el transporte activo de iones (riñones). De manera similar al endotelio, la célula se une al tejido conjuntivo subyacente a través de la lámina basal. Borde en cepillo Célula caliciforme Lámina basal Lámina propia Epitelio cilíndrico simple Luz Célula caliciforme Borde en cepillo Epitelio cilíndrico simple (intestino delgado) El intestino delgado está revestido por células epiteliales cilíndricas cuyo núcleo se localiza en la porción interna de la célula. El dominio apical contiene proyecciones digitiformes denominadas microvellosidades que configuran un borde en cepillo. Las microvellosidades intervienen en la absorción de proteínas, hidratos de carbono y lípidos, los cuales se liberan en el dominio basolateral hacia la sangre para su transporte hasta el hígado. Las células caliciformes se entremezclan con las células epiteliales cilíndricas. Se distinguen por el citoplasma apical dilatado de forma similar a un cáliz que contiene material mucoso de tinción leve. La mucosidad se libera a la luz para recubrir la superficie de las células epiteliales. Se indica la localización de la lámina propia. 2 Histología y biología celular. Introducción a la anatomía patológica

3 Figura 1-3. Epitelio estratificado Aparecen núcleos en las células más superficiales Células escamosas superficiales nucleadas Lámina basal Célula basal mitótica Lámina basal Epitelio escamoso estratificado con queratinización moderada (esófago) El epitelio se compone de células basales indiferenciadas especializadas en la división mitótica. Las células estratificadas que recubren la capa basal son células en diferenciación. Las células pertenecientes a la capa externa están muy diferenciadas: presentan un contenido mayor en queratina con el fin de proteger el tejido de la acción mecánica de los alimentos ingeridos. Las células más externas conservan los núcleos. Este epitelio se conoce también como no queratinizado. Las células muy queratinizadas de la capa superficial carecen de núcleos No aparecen núcleos en las células superficiales Lámina basal Célula basal Lámina basal Epitelio escamoso estratificado con queratina abundante (epidermis) Este epitelio muy queratinizado está formado por células basales indiferenciadas especializadas en la división mitótica. Las células estratificadas que recubren la capa basal son células en diferenciación. Las células de la capa superficial contienen gran cantidad de queratina con el objeto de evitar tanto las pérdidas hídricas como las agresiones químicas y físicas. Las células más externas son anucleadas. Este epitelio también recibe el nombre de epitelio queratinizado. Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. 3. Dos subtipos especiales son el epitelio seudoestratificado y el epitelio transicional ( fig. 1-4 ). El primero se compone de células basales y cilíndricas situadas sobre la lámina basal. No obstante, sólo las células cilíndricas alcanzan la superfi cie luminal. Los núcleos de ambos tipos celular es se hallan a distintos niv eles, por lo que el epitelio par ece presentar una organización estratifi cada. A este subtipo pertenecen el epitelio cilíndrico seudoestratificado ciliado de la tráquea y el epitelio cilíndrico seudoestratificado con estereocilios del epidídimo. El epitelio transicional de las vías urinarias se conoce, asimismo, como urotelio. Este epitelio también está formado por células basales y cilíndricas cupuliformes. Una característica importante de este epitelio es que su altura v aría en función de la distensión y la contracción del órgano (v. capítulo 14, «Aparato urinario»). La polaridad constituye un rasgo destacado de los epitelios. La may oría de las células epiteliales tapizan super ficies y cavidades, y poseen tr es dominios ( fig. 1-5 ): 1. EPITELIO 3

4 Figura 1-4. Epitelios seudoestratificado y transicionales Célula caliciforme Célula caliciforme Célula cilíndrica ciliada Célula cilíndrica ciliada Célula basal Célula basal Lámina basal Epitelio cilíndrico seudoestratificado ciliado (tráquea) Este epitelio consta de tres tipos principales de células: 1) células cilíndricas con cilios en su dominio apical; 2) células basales unidas a la lámina basal, y 3) células caliciformes, unas células epiteliales que secretan mucosidad. Las células cilíndricas ciliadas y las caliciformes se unen a la lámina basal y alcanzan la luz. Las células basales no llegan a la luz. Grupo de estereocilios Célula basal Célula cilíndrica con estereocilios Espermatozoide Espermatozoide Célula cilíndrica con estereocilios Región del aparato de Golgi Célula basal Epitelio cilíndrico seudoestratificado con estereocilios (epidídimo) El epitelio del epidídimo contiene dos tipos celulares principales: 1) células cilíndricas dotadas de estereocilios y un aparato de Golgi prominente (llamadas células principales), y 2) células basales unidas a la lámina basal. Las células principales y basales se asocian a la lámina basal. Tan sólo las células principales alcanzan la luz. Se pueden visualizar espermatozoides en la luz. Célula cilíndrica cupuliforme Célula basal Placas Célula cilíndrica cupuliforme Urotelio de una vejiga urinaria vacía Placas Célula basal Urotelio de una vejiga urinaria llena de orina Placas Epitelio transicional (vejiga urinaria) El epitelio transicional que tapiza las vías urinarias (también llamado urotelio) está integrado por dos tipos celulares: 1) células cilíndricas cupuliformes, que se extienden desde la lámina basal hasta la luz, y 2) células basales, unidas a la lámina basal. En algunas especies, el urotelio corresponde a un epitelio seudoestratificado, mientras que en otra representa un epitelio escamoso estratificado. El urotelio se caracteriza por la respuesta de las células superficiales a las fuerzas de tensión provocadas por la orina mediante cambios de la geometría y de la configuración cupuliforme de su superficie. En la membrana plasmática apical de las células cilíndricas se localizan placas de proteínas agregadas. 4 Histología y biología celular. Introducción a la anatomía patológica

5 1. El dominio apical está expuesto a la luz del conducto revestido por el epitelio o al ambiente externo. 2. El dominio lateral está en contacto con las células epiteliales adyacentes, las cuales se unen por medio de moléculas de adhesión celular y complejos de unión. 3. El dominio basal se asocia a una lámina basal que separa el endotelio del tejido conjuntivo subyacente. La lámina basal se refuerza mediante elementos de tejido conjuntivo. El complejo formado por la lámina basal y el tejido conjuntiv o recibe el nombre de membrana basal. Las células epiteliales se unen entre sí por medio de complejos de unión y moléculas de adhesión. Estas células se especializan para llev ar a cabo funciones impor tantes, como la absorción y la secr eción, o bien para actuar como barr era frente al paso de agua o gas. Se tratarán algunas barreras celulares y su relevancia funcional. POLARIDAD DE LAS CÉLULAS EPITELIALES Las células epiteliales poseen dos dominios principales ( fig. 1-5 ): 1. Un dominio apical 2. Un dominio basolateral Cada dominio presenta unas características estr ucturales y funcionales específi - cas. Por ejemplo, el dominio apical posee estr ucturas que confi eren protección a la superficie epitelial (como los cilios de las vías r espiratorias) o inter vienen en la absorción de moléculas (como las microvellosidades del epitelio intestinal). La presencia de complejos de unión y de las moléculas de adhesión celular en el dominio basolateral hace posible el anclaje de unas células epiteliales a otras y a la membrana basal. Diferenciaciones apicales En el dominio apical de algunas células epiteliales pueden apar ecer tres tipos de diferenciaciones: 1. Cilios 2. Microvellosidades 3. Estereocilios Los cilios ( fig. 1-6 ) son pr oyecciones celulares móviles que pr ovienen de los cuerpos basales anclados por medio de raicillas a la porción apical del citoplasma. Cada cuerpo basal posee nuev e tripletes de microtúbulos en disposición helicoidal sin microtúbulos centrales. Por el contrario, el cilio se compone de una estr uctura denominada axonema, formado por un par central de micr otúbulos rodeado de nuevo pares de microtúbulos organizados de manera concéntrica. Esta disposición se conoce como disposición dobletes de microtúbulos. Asimismo, el axonema forma parte de la cola de los espermatoz oides o flagelo. Figura 1-5. Dominios de una célula epitelial polarizada Unión hermética Luz Diferenciaciones del dominio apical (cilios, microvellosidades o estereocilios) Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Núcleo Dominio apical Dominio basolateral Membrana basal Microvellosidades Luz 1. EPITELIO 5

6 Figura 1-6. Diferenciaciones apicales de las células epiteliales: cilios y cilio primario Cilio: un eje con dobletes de microtúbulos en una disposición concéntrica rodeada de la membrana plasmática Membrana plasmática Cilio Cuerpo basal anclado al citoplasma por las raicillas estriadas Cilio 0,25 μm Microtúbulos Los centríolos del centrosoma dan lugar a los cuerpos basales; los cuerpos basales pueden formar centríolos Centro organizador de microtúbulos Lámina basal Cuerpo basal Anterógrado Motor de cinesina Proteínas IFT Raicillas estriadas 0,2 μm Proteínas IFT Motor de dineína Retrógrado Cilio Cuerpo basal Cuerpo basal Raicilla Oviducto Cilio primario Un cilio primario solitario se proyecta desde la superficie celular. Las alteraciones de este cilio, incluido el cuerpo basal, se han asociado a ciliopatías, que engloban trastornos humanos, como los riñones quísticos, la obesidad, el retraso mental, la ceguera y diversas anomalías congénitas. Componentes proteicos del BBSoma (síndrome de Bardet-Biedl) Los cilios se forman a partir de los cuerpos basales localizados en el dominio apical del citoplasma. Los cuerpos basales provienen de los centríolos y presentan una subestructura semejante a ellos: nueve tripletes de microtúbulos periféricos en disposición helicoidal. El cuerpo basal se ancla al citoplasma a través de las raicillas. Los cuerpos basales y los centríolos carecen de microtúbulos centrales. Los centríolos, no así los cuerpos basales, están rodeados por un material denso denominado centro organizador de los microtúbulos. El cilio está compuesto por una estructura concéntrica con nueve dobletes de microtúbulos que rodean un par central de microtúbulos (organización 9 + 2). Ensamblaje del cilio La formación y el mantenimiento del cilio dependen del transporte de tubulinas a lo largo del axonema por mediación de las proteínas del sistema de transporte intraflagelar (IFT). Las proteínas motoras de cinesina que movilizan los complejos proteicos IFT se encargan del transporte de IFT desde la base del cilio hasta el extremo (transporte anterógrado; hacia el extremo positivo del microtúbulo). Los motores de dineína intervienen en el transporte retrógrado (hacia el extremo negativo del microtúbulo; base del cilio). Las proteínas IFT crean una plataforma de transporte de moléculas desde la base hacia el extremo del cilio. La alteración del motor de cinesina o de las proteínas IFT impide la formación de los cilios. Las proteínas de los cuerpos basales influyen en el tráfico ciliar. Entre ellas se encuentran los componentes del BBSoma, así llamados por su asociación con el síndrome de Bardet-Biedl (BBS). Las proteínas BBSoma pueden ayudar a cargar las moléculas a transportar en el axonema del cilio. Las proteínas pertenecientes a la vía de transmisión de señales hedgehog participan en el transporte intraciliar e intraflagelar (no se muestran). 6 Histología y biología celular. Introducción a la anatomía patológica La tráquea y el o viducto están r evestidos por células epiteliales ciliadas. En estos epitelios, la actividad de los cilios desempeña un papel importante en la defensa local del aparato respiratorio y en el transpor te del óvulo fecundado hasta la cavidad uterina. Algunas células presentan un cilio primario, cuya importancia ponen de r elieve algunas enfermedades recesivas infrecuentes en el ser humano, las ciliopatías, debidas a anomalías estructurales en los cilios. E n la figura 1-6 se muestran la estr uctura y el mecanismo de ensamblaje de los cilios primarios, los cuales se caracterizan por: 1) la ausencia de mo vilidad; 2) su par ticipación en las etapas tempranas del desarr ollo embrionario que conducen a la organogenia; 3) la presencia de muchos componentes de la vía de transmisión de señales hedgehog, una vía clave, al menos, en el desarr ollo inicial, y 4) la posición del cilio primario, denominado cinetocilio, de la célula ciliada del órgano de Corti en el oído interno determina la polaridad corr ecta de los estereocilios que contienen actina (v. capítulo 9, «Órganos sensoriales: visión y audición»). Las microvellosidades ( fig. 1-7 ) son proyecciones digitiformes de la superficie apical de las células epiteliales que contienen un núcleo de micr ofilamentos entrecruzados

7 Figura 1-7. Diferenciaciones apicales de las células epiteliales: microvellosidades y estereocilios Microvellosidad Microvellosidad: un eje de microfilamentos que contienen actina Unión hermética y desmosoma en cinturón, puntos finales de la red terminal de actina Lámina basal Estereocilio Los estereocilios contienen un eje de microfilamentos de actina Microvellosidad Cubierta Eje de filamentos de actina 0,08 μm Región de la red terminal Intestino delgado Microvellosidades (corte longitudinal) Cola del espermatozoide Oviducto Eje de filamentos de actina Microvellosidades Cilios Microvellosidades y cilios (corte transversal) Estereocilio ramificado Vesículas de endocitosis Lámina basal Epidídimo Las microvellosidades y los estereocilios presentan la misma estructura: un eje de microfilamentos de actina y proteínas asociadas a la actina. En el epitelio intestinal, la actina se proyecta hacia la red terminal, una red de proteínas citoesqueléticas en una disposición similar a un collarín en el dominio apical del citoplasma. A pesar de que las microvellosidades presentan una longitud similar, los estereocilios son más largos y se ramifican, y el dominio apical de la célula posee vesículas de endocitosis. Los puentes que conectan distintos estereocilios (flechas rojas) indican sus ramificaciones. Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. (un polímero de monómer os de actina G). E n el extr emo citoplásmico de la microvellosidad, los haces de actina y otras pr oteínas se extienden hacia la red terminal, un conglomerado fi lamentoso de proteínas citoesqueléticas de disposición paralela al dominio apical de la célula epitelial. El epitelio intestinal y algunas por ciones de la nefr ona en el riñón están r evestidos por células epiteliales con micr ovellosidades que conforman un borde en cepillo. En general, este tipo de bor de indica que se trata de una célula implicada en tar eas de absorción. Los estereocilios (v. fig. 1-7 ) son proyecciones digitiformes largas y ramificadas que aparecen en la superfi cie apical de las células epiteliales. D e manera similar a las microvellosidades, los estereocilios contienen un eje de microfilamentos de actina que se entrecruzan con otras pr oteínas. Los estereocilios carecen de axonema. Estas diferenciaciones son características del revestimiento epitelial del epidídimo e intervienen en el proceso de maduración de los espermatoz oides que tiene lugar en este órgano. MOLÉCULAS DE ADHESIÓN CELULAR La estrecha unión de células similares entre sí y a la lámina basal, un componente de la matriz extracelular, da lugar a una lámina de células epiteliales. Las moléculas de adhesión celular permiten el contacto entre las células epiteliales, el cual se estabiliza a través de las uniones celulares especializadas. A esta organización se debe la polaridad de los dominios apical y basolateral de las láminas de células epiteliales. 1. EPITELIO 7

8 Figura 1-8. Cadherinas Cuatro dominios de la porción extracelular de la cadherina se unen al calcio. El funcionamiento de las cadherinas depende del Ca 2+. Las cateninas α, β y γ/placoglobina forman, junto a α-actinina, vinculina y formina-1, el complejo de las cateninas. La catenina β se une a la cadherina y la catenina γ/placoglobina; la catenina α lo hace directamente a la actina. Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ γ β α Actina La secuencia histidina-valina-alanina (HVA) facilita la formación de dímeros de cadherina cis-homófilos. Los dímeros de cadherina de las membranas celulares opuestas establecen interacciones trans-homófilas o trans-heterófilas. Membrana plasmática Citoplasma Vinculina Formina-1 α-actinina Interacción transhomófila Dímero cishomófilo Proteínas de unión a actina Las cadherinas constituyen las principales proteínas de adhesión que mantienen unidas las células epiteliales en una lámina. La desaparición del calcio altera la cohesividad tisular. La cola citoplásmica interacciona con los filamentos de actina a través de numerosas proteínas intracelulares de unión, como las tres proteínas cateninas. La catenina β también actúa como factor de transcripción. Cuadro 1-B Moléculas de adhesión celular Las moléculas de adhesión celular se clasifi can como dependientes del Ca 2 + e independientes del Ca 2 +. Las moléculas de adhesión celular dependientes de Ca 2 + son las cadherinas y las selectinas. Las moléculas de adhesión celular independientes de Ca 2 + engloban las moléculas de adhesión celular (CAM) de la superfamilia de las inmunoglobulinas y las integrinas. Las cadherinas y las CAM realizan interacciones transhomófi las en el espacio intercelular. Las integrinas constituyen las únicas moléculas de adhesión celular formadas por dos subunidades: y. Las cadherinas y las integrinas interaccionan con la actina F a través de moléculas adaptadoras (cateninas para las cadherinas, y vinculina, talina y -actinina para las integrinas). A pesar de que las moléculas de adhesión celular y las uniones celular es se describen en este texto en el capítulo r elativo a los epitelios, las células no epiteliales también utilizan estas moléculas y uniones para establecer contacto con otras células. Un ejemplo típico de la comunicación de células no epiteliales mediante uniones especializadas es el músculo car díaco (v. capítulo 7, «Tejido muscular»). Se distinguen dos tipos fundamentales de moléculas de adhesión celular (v. cuadro 1-B ): 1. Moléculas dependientes de Ca 2 +, como las cadherinas y las selectinas 2. Moléculas independientes de Ca 2 +, las cuales conforman la superfamilia de las inmunoglobulinas y las integrinas Muchas células emplean distintas moléculas de adhesión celular en sus uniones celulares. Las integrinas par ticipan, fundamentalmente, en las interacciones entr e las células y la matriz extracelular. Las integrinas y las cadherinas unen el citoesqueleto interno de una célula con la superfi cie de otra célula (cadherinas) o la matriz extracelular (integrinas). Las cadherinas ( fig. 1-8 ) representan una familia de moléculas dependientes de Ca 2 + que desempeñan un papel destacado en la adhesión celular y la mor fogenia. La pérdida de cadherinas se asocia a la adquisición de un compor tamiento invasivo por parte de las células tumorales (metástasis) (v. capítulo 4, «Tejido conjuntivo»). Se conocen más de 40 cadherinas difer entes. La E-cadherina es una cadherina epitelial que se encuentra en las superfi cies laterales de las células y se ocupa del mantenimiento de la mayor parte de las capas epiteliales. La eliminación del calcio o la utilización de anticuerpos contra esta cadherina en cultivos de células epiteliales provocan la rotura de las uniones celulares y alteran el establecimiento de las uniones estabilizadoras. Las moléculas de E-cadherina forman dímeros cis- homófilos («igual a igual») que se unen a los dímer os de la misma o distinta clase de cadher inas en la membrana celular opuesta (interacción trans -homófila o heterófi la [«igual a diferente»]). Estos tipos de unión dependen de la pr esencia de calcio y dan lugar a un patrón de adhesión inter celular semejante a una cr emallera. La N-cadherina aparece en el sistema nervioso central, el cristalino del ojo, y en los músculos esquelético y car díaco. La P-cadherina se encuentra en la placenta (trofoblasto). 8 Histología y biología celular. Introducción a la anatomía patológica

9 Figura 1-9. Selectinas El calcio asociado a los laterales del CRD regula la conformación del dominio y su capacidad de unión a los hidratos de carbono. Membrana plasmática Dominio de reconocimiento de hidratos de carbono (CRD) Ca 2+ Ca 2+ Dominio similar al factor de crecimiento epidérmico (similar al EGF) Repeticiones de secuencias consenso cortas Las selectinas presentan tres dominios extracelulares: 1. Un dominio de reconocimiento de hidratos de carbono (CRD) específico de un glúcido determinado (galactosa, manosa, N-acetilglucosamina y otros). 2. Un dominio homólogo para una repetición presente en el factor de crecimiento epidérmico (similar al EGF). 3. Muchas repeticiones de secuencias consenso que aparecen en las proteínas reguladoras del complemento. Se distinguen tres tipos principales de selectinas: 1. L-selectina, presente en los linfocitos y con afinidad de unión a los hidratos de carbono sulfatados. 2. E-selectina, expresada por las células endoteliales activadas. 3. P-selectina, expresada por las plaquetas y las células endoteliales activadas. Las selectinas, junto a las integrinas y las moléculas de adhesión celular intercelular (ICAM), desempeñan una función destacada en la inflamación y la migración periódica de los linfocitos desde el torrente circulatorio hacia los órganos linfoides (homing). Cola citoplásmica Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. El dominio citoplásmico de las cadherinas se une a la actina a través de proteínas intermedias cuyo conjunto recibe el nombre de complejo de las cateninas (del latín catena, cadena). El complejo comprende cateninas (, y ) y proteínas de unión a actina, como -actinina, vinculina y formina-1, entr e otras. El complejo de las cateninas infl uye en el funcionamiento de las cadherinas, al menos, a tres niveles: 1) las cateninas establecen enlaces dir ectos con los fi lamentos de actina; 2) interaccionan con moléculas reguladoras del citoesqueleto de actina, y 3) controlan el estado de adhesión del dominio extracelular de las cadherinas. La asociación de la actina con el complejo cadherina-catenina es clav e para la mor fogenia celular, los cambios de la mor fología celular y el establecimiento de la polaridad celular. Las moléculas que per tenecen a la familia de las cadherinas se localizan, asimismo, entre las placas citoplásmicas de la zónula y la mácula adher ente. Las -cateninas desempeñan una función destacada en la carcinogenia colorrectal (v. capítulo 16, «Segmento digestivo inferior»). Las selectinas ( fig. 1-9 ), similares a las cadherinas, son moléculas de adhesión celular dependientes de Ca 2 +. A diferencia de estas, las selectinas se unen a los hidratos de carbono y se engloban en el gr upo de las lectinas (del latín lectum, seleccionar). Cada selectina posee un dominio de reconocimiento de hidratos de carbono (CRD) con afinidad por un oligosacárido específico unido a una pr oteína (glucoproteína) o un lípido (glucolípido). E l calcio determina la confi guración molecular del CRD. Las selectinas inter vienen en la migración de los leucocitos (del griego leukos, blanco, kytos, célula) desde el torr ente circulatorio (neutrófilos, monocitos, linfocitos B y T) hacia los tejidos mediante la extravasación. Este proceso se basa en el mecanismo de homing, el cual permite la salida de los leucocitos del torr ente circulatorio y su migración hasta los focos de infl amación (v. fig ). Asimismo, posibilita que los linfocitos de origen tímico se alojen en los ganglios linfáticos periféricos (v. capítulo 10, «Sistema inmunitario-linfático»). Las tres clases principales de selectinas de superfi cie celular son las siguientes: 1. P-selectina, presente en las plaquetas y las células endoteliales activ adas que revisten los vasos sanguíneos 2. E-selectina, presente en las células endoteliales activ adas 3. L-selectina, presente en los leucocitos La P-selectina se almacena en v esículas citoplásmicas de las células endoteliales. La activación de las mismas mediante señales de la r espuesta inflamatoria induce la 1. EPITELIO 9

10 Figura Superfamilia de las inmunoglobulinas El segmento extracelular de una molécula de adhesión celular o CAM se pliega en dos a seis dominios similares a las inmunoglobulinas. Debido a esta característica de las CAM, estas pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas (Ig) de proteínas. Las moléculas de la superfamilia de las Ig de una célula poseen la capacidad de unirse a moléculas idénticas de otras células (unión trans-homófila) o a otros miembros de la superfamilia (unión trans-heterófila). Las moléculas ICAM y VCAM desempeñan papeles importantes en las interacciones de los linfocitos T y en la unión de los leucocitos a células endoteliales activadas o en reposo. Dominio similar a las inmunoglobulinas ICAM-1 (molécula de adhesión celular intercelular 1) VCAM-1 (molécula de adhesión celular vascular 1) Membrana plasmática Citoplasma NCAM-1 (molécula de adhesión celular neural 1) ICAM-2 (molécula de adhesión celular intercelular 2) 10 Histología y biología celular. Introducción a la anatomía patológica aparición de la P-selectina en la superficie celular. Los leucocitos presentan el antígeno sialil-lewis X, un oligosacárido específi co que actúa como ligando de la P-selectina, en su superfi cie celular. La unión de la P-selectina a este antígeno ralentiza el desplazamiento de estas células en el torr ente circulatorio y comienzan a r odar sobre la superficie de las células endoteliales. D iversos miembros de la super familia de las inmunoglobulinas (Ig) y las integrinas ayudan a estabilizar la unión de la P-selectina a los leucocitos, lo que da lugar a su extrav asación (v. fig ). N-CAM (molécula de adhesión de las células neurales) per tenece a la superfamilia de las Ig e interviene en las interacciones homófi las y heterófi las. A diferencia de las cadherinas y las selectinas, las moléculas incluidas en la super familia de las I g son moléculas de adhesión celular independientes de Ca 2 + codificadas por un solo gen. Los componentes de estas superfamilia se forman mediante el proceso de corte y empalme alternativo del ARN mensajero (ARNm) y se difer encian por su glucosilación. Una característica que compar ten todos los miembr os de la super familia de las Ig es la pr esencia de un segmento extracelular con uno o más dominios plegados típicos de las inmunoglobulinas ( fig ). Cabe destacar la molécula CD4, miembro de esta superfamilia que actúa como receptor del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) en una subclase de linfocitos denominados linfocitos T o células colaboradoras. En el capítulo 10, «S istema inmunitario-linfático», describiremos la función de v arios miembros de la superfamilia de las Ig. Otros miembros de esta superfamilia desempeñan papeles destacados en el pr oceso de homing durante las reacciones inflamatorias, como las moléculas de adhesión intercelular 1 y 2 (ICAM-1 e ICAM-2) localizadas en la superficie de las células endoteliales. La expresión de ICAM-1 durante una r eacción inflamatoria facilita la migración transendotelial de los leucocitos (v. capítulo 6, «Sangre y hematopoyesis»). Las integrinas ( fig ) se difer encian de las cadherinas, las selectinas y las moléculas pertenecientes a la superfamilia de las Ig en su estructura heterodimérica formada por dos subunidades y asociadas, las cuales son codifi cadas por genes diferentes. Se conocen unos 22 heterodímeros de integrinas formados por 17 variantes de la subunidad y 8 formas de la. Casi todas las células expr esan una o más integrinas. D e manera similar a las cadherinas, el dominio citoplásmico de las -integrinas se une a filamentos de actina a través de proteínas de conexión (talina, vinculina y -actinina). El dominio extracelular de las integrinas se une a la secuencia tripéptido RGD (Arg-Gly-Asp) presente en la laminina y la fibronectina, dos componentes destacados

11 Figura Integrinas Talina Actina α-actinina Las integrinas se diferencian de otras proteínas de adhesión celular: 1. Constan de dos subunidades. 2. Desempeñan una función doble: se unen a la matriz extracelular y al citoesqueleto interno. La subunidad α de una integrina presenta dos cadenas ligadas por un enlace disulfuro y una cabeza globular con sitios de unión para cationes divalentes. La subunidad β se distingue por dos rasgos destacados: 1) la cadena extracelular presenta secuencias repetidas ricas en cisteína, y 2) la porción intracelular interacciona con los filamentos de actina a través de tres proteínas conectoras: talina, vinculina y α-actinina. Sólo se une la subunidad β al citoesqueleto Vinculina Dominios ricos en cisteína Subunidad β S S Citoplasma Sitios de unión para cationes divalentes Membrana plasmática Espacio extracelular Enlace disulfuro Subunidad α S S S S Fibronectina RGD (arginina-glicina-ácido aspártico) Laminina Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. de la membrana basal, un tipo específi co de matriz extracelular. La laminina y la fibronectina interaccionan con div ersos tipos de colágeno (como el colágeno de tipo IV ), proteoglucano perlecano de tipo heparano sulfato y entactina (también conocida como nidógeno ). La relación entre las integrinas y la matriz extracelular r eviste una enorme importancia para la migración celular a zonas determinadas durante la embriogénesis y es susceptible de r egulación cuando la motilidad celular es necesaria. A demás de intervenir en las interacciones entre células y matriz, las integrinas también par ticipan en la interacción inter celular. Aquellas con subunidades 2 se expresan en la superficie de los leucocitos y están implicadas en la unión inter celular. Un ejemplo de estas moléculas es el heterodímero 1 2 de integrina que se une a ligandos de las superficies de las células endoteliales en el transcurso de la fase de homing en la que participan las integrinas ( fig ). Las integrinas responden a episodios intercelulares mediante la modifi cación de su conformación adhesiva en relación con otras moléculas de la matriz extracelular. Esta respuesta se conoce como transmisión de señales de dentr o afuera. Por otra parte, las integrinas están implicadas en una compleja cascada que se activ a como consecuencia de acontecimientos extracelulares. Proteínas ADAM Unas proteínas llamadas ADAM (un a d esintegrina y un a metaloproteinasa ) pueden invertir la unión de la célula a la matriz celular mediada por las integrinas. Las ADAM desempeñan funciones clave en la fecundación, la angiogenia, la neurogenia, el desarrollo cardíaco, el cáncer y la enfermedad de Alzheimer (v. capítulo 8, «Tejido nervioso»). Una proteína ADAM típica ( fig ) contiene un dominio extracelular y un dominio intracelular. El primero se compone de v arias porciones, entre las que figuran un dominio desintegrina y un dominio metaloproteinasa. 1. Un dominio desintegrina se une a integrinas e impide competitiv amente la unión mediada por estas a la laminina, fi bronectina y otras pr oteínas de la matriz extracelular. 1. EPITELIO 11

12 Figura Homing, un proceso en el que participan las selectinas y las integrinas 1 Los leucocitos (neutrófilos) circulantes resisten a las fuerzas de cizallamiento para circular a una velocidad menor en el endotelio vascular. Endotelio Fase de las selectinas Pared del músculo liso Fase de las integrinas Neutrófilo Fuerzas de cizallamiento 1 Rodamiento Integrinas β 1 y β 2 VCAM-1 ICAM-1 Migración transendotelial Ligando con hidrato de carbono 2 Adhesión 3 Selectinas Espacio extravascular 4 2 La adhesión laxa al endotelio en condiciones de flujo lento provoca el rodamiento de los leucocitos. Las selectinas presentes en la superficie de las células endoteliales se asocian a los ligandos de hidratos de carbono de la superficie de los leucocitos. 3 Los receptores de las integrinas para los ligandos ICAM-1 endotelial e ICAM-1 se activan con rapidez en la superficie de los leucocitos durante el rodamiento. Los mediadores químicos en los focos de inflamación estimulan la activación de las integrinas β 1 y β 2. Las integrinas refuerzan la unión de los leucocitos a la superficie de las células endoteliales. 4 Las integrinas intervienen en la migración transendotelial al interaccionar con ligandos presentes en la superficie de las células endoteliales. La actina F participa en este proceso. La mayoría de los leucocitos circulan en la sangre sin interaccionar con ninguna otra célula sanguínea ni con las células endoteliales que revisten los vasos sanguíneos. No obstante, una subpoblación de linfocitos participa en un proceso de recirculación continua a través de los tejidos linfáticos. Este proceso de homing precisa de la intervención de numerosas moléculas de adhesión que facilitan el direccionamiento de los linfocitos a los distintos compartimentos linfoides del organismo. La interacción de los linfocitos y las células endoteliales depende de dos tipos de proteínas de adhesión celular: las selectinas y las integrinas. Los neutrófilos emplean un mecanismo similar para abandonar los vasos sanguíneos, fundamentalmente las vénulas poscapilares, hacia los focos de inflamación. La migración de los leucocitos desde el torrente circulatorio hacia los tejidos se desarrolla a lo largo de varias etapas, como se observa en este esquema. 2. Un dominio metaloproteinasa degrada componentes de la matriz para permitir la migración celular. Una función destacada de las ADAM es la liberación de ectodominios de pr o- teínas, un proceso a través del cual se produce la liberación proteolítica del ectodominio de una proteína de membrana escindida en la zona adyacente a la membrana plasmática. Las proteínas ADAM pertenecen a la familia de las shedasas. La liberación de ectodominios actúa sobr e la citocina pr oinflamatoria factor de necr osis tumoral (TNF- ) y todos los ligandos del receptor del factor de cr ecimiento epidérmico. Un ectodominio soluble liberado de una citocina o factor de cr ecimiento puede actuar a distancia del lugar de la escisión (transmisión de señales paracrina). El ectodominio escindido de un receptor puede inactivarlo al funcionar como señuelo para secuestrar ligandos solubles del receptor libre asociado a la membrana plasmática. Una anomalía en la escisión del receptor 1 de TNF (TNFR1) debida a una mutación en el sitio de escisión del receptor da lugar a un síndrome febril periódico como consecuencia de la disponibilidad continua de TNFR1 para la unión de TNF-. UNIONES CELULARES A pesar de que las moléculas de adhesión celular son r esponsables de la adhesión de una célula con otra, las uniones celulares son necesarias para potenciar la estabilidad. Por otra parte, el movimiento de solutos, iones y agua a través de una capa epitelial 12 Histología y biología celular. Introducción a la anatomía patológica

13 Figura La proteína ADAM, una shedasa Dominio intracelular Dominio citoplásmico (sitios de fosforilación o ricos en prolina que se unen a dominios con homología Src [SH3]) Las proteínas ADAM (una desintegrina y una metaloproteinasa) son metaloproteinasas de membrana. La actividad proteolítica de las metaloproteinasas depende de un ión metálico (Zn 2+ ). Una proteína ADAM posee un dominio extracelular que contiene un dominio metaloproteinasa N-terminal y un dominio desintegrina. Dominio transmembrana Dominio extracelular Dominio similar a EGF Dominio rico en cisteína Dominio desintegrina Dominio metaloproteinasa Dominio Pro (chaperona intramolecular) Liberación Glucoproteína GpIIb/IIIa RGD Plaqueta El dominio desintegrina presenta una notable homología de secuencia con las desintegrinas presentes en el veneno de serpiente. Al liberarse, el dominio desintegrina, que contiene el tripéptido RGD (Arg-Gly-Asp), se une a la glucoproteína GpIIb/IIIa de las plaquetas, lo que impide su agregación. El dominio metaloproteinasa degrada componentes de la matriz extracelular durante el proceso de migración celular. Asimismo, interviene en la escisión de una proteína de membrana en la membrana plasmática, que da lugar a la liberación de su ectodominio soluble. Este proceso recibe el nombre de liberación del ectodominio. La liberación del ectodominio actúa sobre diversas moléculas, entre las que se incluye la citocina proinflamatoria factor de necrosis tumoral α y todos los ligandos del receptor del factor de crecimiento epidérmico. Proteína transmembrana Liberación del ectodominio Membrana plasmática Liberación del ectodominio Ectodominio soluble La liberación del ectodominio hace posible la participación de factores de crecimiento anclados a la membrana en las vías de transmisión de señales paracrina (a distancia del lugar en el que tiene lugar la escisión) o bien su paso al torrente circulatorio. De igual modo, la liberación puede dar lugar a un receptor de tipo señuelo soluble que podría secuestrar un ligando. Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. tiene lugar a través de y entre los componentes de la célula. U n gran número de canales y moléculas transportadoras controla la vía de transporte transcelular. La vía paracelular está controlada por un contacto intercelular continuo o uniones celulares. La alteración de estas uniones origina enfermedades adquiridas y hereditarias debidas a unas barreras epiteliales inefi cientes. Las uniones celulares son estr ucturas simétricas formadas entr e dos células adyacentes. Se distinguen tr es clases principales de uniones celular es simétricas ( fig ; v. cuadro 1-C ). 1. Uniones herméticas 2. Uniones de anclaje 3. Uniones comunicantes Las uniones herméticas (conocidas también como uniones oclusivas ) ( fig ) llevan a cabo dos funciones principales: 1. Definen la polaridad de las células epiteliales al separar el dominio apical del basolateral y evitar la difusión libr e de lípidos y pr oteínas entre ellos. 2. Impiden el paso libre de moléculas a través de una capa epitelial (barrera de la vía paracelular). Las membranas celulares de dos células adyacentes entran en contacto a inter valos regulares para sellar el espacio intercelular apical. Estas áreas de contacto estrecho se distribuyen en la superficie celular de manera similar a un cinturón y forman tiras anastomosadas de las proteínas transmembrana ocludina y claudina. Estas proteínas pertenecen a la familia de las tetraespaninas y poseen cuatro dominios transmembrana, dos asas externas y dos colas citoplásmicas cor tas. 1. EPITELIO 13

14 Figura Uniones de anclaje y comunicantes Uniones herméticas Definen la polaridad celular y controlan el transporte de sustancias entre células adyacentes. Las uniones estrellas presentan una distribución en cinturón semejante a un lazo que rodeara el perímetro interno de las células y se asocian a filamentos de actina. Zónula adherente o desmosoma en cinturón Esta unión de anclaje presenta una distribución en cinturón y se asocia a filamentos de actina. Obsérvese que las uniones comunicantes no se asocian a elementos del citoesqueleto. Unión hermética Zónula adherente Mácula adherente o desmosoma puntual Esta unión de anclaje se distingue por una distribución puntual y se asocia a filamentos intermedios. Mácula adherente Hemidesmosoma Los hemidesmosomas vinculan el dominio basal de una célula epitelial con la lámina basal. Los filamentos intermedios se unen a una placa. Lámina basal Uniones comunicantes Estas uniones conectan a dos células adyacentes. La unión comunicante se compone de conexones, unas estructuras semejantes a canales que permiten el paso de moléculas de pequeño tamaño ( 1,2 kda) entre las células. 14 Histología y biología celular. Introducción a la anatomía patológica La ocludina interacciona con cuatr o proteínas clave ocludina de la zónula (ZO): ZO-1, ZO-2, ZO-3 y afadina. La claudina (del latín claudere, cerrar), una familia de 16 proteínas que forman fi brillas lineales en las uniones herméticas, confi ere propiedades de barrera a la vía paracelular. Una mutación del gen que codifi ca la claudina 16 da lugar a una enfermedad humana muy infr ecuente, el síndrome de pérdida renal de magnesio, el cual se caracteriza por hipomagnesemia y convulsiones. En las uniones herméticas apar ecen dos miembros de la super familia de las I g, las nectinas y las moléculas de adhesión de las uniones ( JAM). Ambas forman heterodímeros (homodímeros cis ) y posteriormente homodímeros trans en el espacio intercelular. Las nectinas se conectan a los filamentos de actina a través de la proteína afadina. La deleción dirigida del gen que codifi ca esta proteína en el ratón provoca la muerte del embrión. U na mutación del gen nectina-1 produce el síndrome del paladar leporino/labio leporino y displasia ectodérmica (CLEPD1) que afecta a la piel, al pelo, a las uñas y a los dientes en el ser humano. Los ratones macho con deficiencia de nectina-2 son estériles. Las uniones herméticas se pueden visualizar mediante criofractura como una red de hebras de sellado ramificadas y anastomosadas. El procedimiento de criofractura de estudio de las membranas celular es se describe en el capítulo 2, «G lándulas epiteliales». Las uniones de anclaje se disponen por debajo de las uniones herméticas, por lo general en las proximidades de la superfi cie apical del epitelio. Se han identifi cado tres clases de uniones de anclaje (v. figs. 1-14, 1-16, 1-18 y 1-19 ): 1. La zónula adherente o desmosoma en cinturón 2. La mácula adherente o desmosoma puntual 3. El hemidesmosoma De forma similar a las uniones herméticas, la zónula adherente presenta una morfología de cinturón. La zónula adherente (v. fig ) se asocia a microfilamentos de actina, asociación que se sustenta en la interacción de las cadherinas (desmocolinas y desmogleína) con las cateninas (, y ). Las principales desmogleínas que se expresan en la epidermis de la piel son las desmogleínas 1 y 3 ( fig ). La mácula adherente (también llamada desmosoma ) es una unión puntual asociada a filamentos intermedios de queratina (también llamados tonofilamentos ) que se extienden desde un punto a otr o de las superfi cies lateral y basal de las células epiteliales ( fig ). Los desmosomas puntuales confi eren resistencia y rigidez a la capa de células epiteliales. Asimismo, apar ecen en los discos inter calados que unen

15 Figura Organización molecular de las uniones herméticas Las uniones herméticas son cinturones perimetrales que se localizan en el dominio apical de las células epiteliales y unen células endoteliales. Sellan el espacio entre las células epiteliales, y regulan el paso de agua y el flujo iónico entre las células epiteliales adyacentes (vía paracelular). Las moléculas que atraviesan la célula siguen una vía transcelular. El complejo afadina-nectina se ancla a ZO-1. Las nectinas forman cis-homodímeros que interaccionan entre sí (interacción trans-homo) a través de la región extracelular. Actina F Afadina Nectina Las moléculas de adhesión de las uniones (JAM) se asocian a afadina y ZO-1. Los cis-homodímeros JAM interaccionan entre sí (interacción trans-homo) para definir la polaridad celular. JAM Las proteínas de la zónula oclusiva (ZO-1, ZO-2 y ZO-3) facilitan la interacción recíproca de la ocludina, las claudinas y las JAM con la actina F. La ocludina y las claudinas representan la base molecular de la formación de hileras de uniones herméticas en las preparaciones de criofractura. Ocludina Claudina ZO-1 ZO-2 ZO-3 Vía paracelular Vía transcelular Las nectinas y las JAM pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas. Su estructura contiene asas de inmunoglobulinas, cada una de las cuales se estabiliza por medio de enlaces disulfuro. Las nectinas y los cis-homodímeros JAM intervienen en la adhesión intercelular trans -homo. La ocludina y las claudinas pertenecen a la familia de las tetraespaninas de proteínas, que poseen cuatro dominios transmembrana, dos asas y dos colas citoplásmicas. 2 1 Luz Microfilamentos de actina Zónula adherente Membrana plasmática Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. 1 En las preparaciones de criofractura, las uniones herméticas se visualizan como crestas selladoras ramificadas e interconectadas que conforman una red en las proximidades del dominio apical de la célula. Las crestas representan a las proteínas transmembrana ocludina y claudinas asociadas a la vertiente protoplásmica fracturada. 2 En los cortes finos, el espacio intercelular está ocluido por la ocludina, las claudinas, las JAM y las nectinas. La zónula adherente, o desmosomas en cinturón, suele localizarse por debajo de las uniones herméticas. miocardiocitos adyacentes en el corazón (v. capítulo 7, «T ejido muscular») y las meninges que tapizan las superfi cies externas del encéfalo y la médula espinal. A diferencia de las uniones oclusivas, las membranas de células adyacentes unidas por zónulas y máculas adher entes se separan por un espacio inter celular relativamente amplio. Este espacio está ocupado por la porción glucosilada de unas proteínas pertenecientes a la familia de las cadherinas, las desmogleínas y las desmocolinas, que se anclan a placas citoplásmicas que contienen desmoplaquina, placoglobina ( -catenina) y placofilina. Las placas citoplásmicas se unen a la cara interna de la membrana plasmática. El entrecruzamiento de cadherinas similares supone la aproximación de las células a través de una interacción homófila o heterófila dependiente 1. EPITELIO 15

16 Cuadro 1-C Uniones celulares Las uniones celulares se dividen en simétricas y asimétricas. Entre las primeras se encuentran las uniones herméticas, los desmosomas en cinturón (zónula adherente) y las uniones comunicantes. El hemidesmosoma representa una unión asimétrica. Las uniones herméticas contienen ocludina y claudina, las cuales pertenecen a la familia proteica de las tetraespaninas, ya que cuatro segmentos de cada proteína atraviesan la membrana plasmática. Otro componente es el complejo proteico afadina-nectina. Otros elementos proteicos son las moléculas de adhesión de las uniones (JAM), las proteínas de la zónula oclusiva (ZO) ZO-1, ZO-2 y ZO-3 y la actina F. Las uniones herméticas forman una junta perimetral que controla la vía paracelular de transporte de moléculas. La zónula adherente (desmosomas en cinturón) se compone de una placa con desmoplaquina, placoglobina ( -catenina) y placofi lina. Las cadherinas, principalmente las desmocolinas y los dímeros de desmogleínas, y el complejo afadina-nectina se extienden desde la placa hacia el espacio extracelular. Un complejo de cateninas une los fi lamentos de actina a la placa. De manera similar a las uniones herméticas, los desmosomas en cinturón crean una junta perimetral en la región apical de las células epiteliales. L a mácula adherente (desmosoma puntual) es semejante a la zónula adherente desde el punto de vista estructural, si bien carece de complejos afadina-nectina y de cateninas y posee fi lamentos intermedios (tonofi lamentos), en lugar de fi lamento de actina, que se unen a la placa. Los hemidesmosomas se componen de una lámina de membrana interna, a la que se asocian los tonofi lamentos, y una placa de membrana externa, la cual se une a la lámina basal por medio de la integrina 6 4 y la laminina 5. Las uniones herméticas, los desmosomas en cinturón y los hemidesmosomas son uniones de anclaje. Las uniones comunicantes no actúan como uniones de anclaje, sino que representan conexiones de comunicación entre células adyacentes. La unidad básica de la unión comunicante es el conexón, formado por seis moléculas de conexinas dispuestas alrededor de un canal central. Afadina Filamento de actina Complejo de catenina Figura Zónula adherente (desmosoma en cinturón) Complejo afadina-nectina Cadherinas (desmocolinas y desmogleínas) Nectina Membrana plasmática Placa: desmoplaquina, placoglobina y placofilina Unión hermética Placa Filamentos de actina del Ca 2 +, como se ha descrito anteriormente. La figura 1-18 recoge algunos trastornos hereditarios de algunos de los componentes que integran el desmosoma. Los genes correspondientes a las cadherinas desmosómicas humanas codifi can cuatro desmogleínas y tres desmocolinas, cuyos dominios citoplásmicos interaccionan con la placoglobina y la placofi lina. La desmoplaquina interacciona con fi lamentos intermedios de queratina en la epidermis, la desmina en los discos intercalados y la vimentina en las meninges. La desmogleína 1 y la desmogleína 3 mantienen la capacidad de cohesión de la epidermis, un epitelio escamoso estratificado. La síntesis de autoanticuerpos contra la desmogleína 1 pr oduce una enfermedad ampollosa (alteración de la adhesión celular) de la piel denominada pénfigo foliáceo (v. fig ). Los hemidesmosomas son estructuras asimétricas que anclan el dominio basal de una célula epitelial con la lámina basal sub yacente (v. fig ). La organización de los hemidesmosomas difi ere respecto a las de la mácula adherente o el desmosoma. E l hemidesmosoma se compone de: 1. Una placa citoplásmica interna asociada a fi lamentos intermedios (también conocidos como queratinas o tonofilamentos ) 2. Una placa de membrana externa que une el hemidesmosoma a la lámina basal por medio de filamentos de anclaje (formados por laminina 5 ) e integrina 6 4 A pesar de que los hemidesmosomas presentan el aspecto de medio desmosoma, ninguno de los componentes bioquímicos del desmosoma está pr esente en los primeros. Los hemidesmosomas incrementan la estabilidad global de los tejidos epiteliales a través de la unión de los fi lamentos intermedios del citoesqueleto a los elementos que forman parte de la lámina basal. Se abordarán otros detalles de los hemidesmosomas y su papel en las enfermedades autoinmunitarias de la piel al tratar la estructura de los fi lamentos intermedios en el apar tado «Citoesqueleto». Las uniones comunicantes son simétr icas y están formadas por unas pr oteínas integrales de membrana denominadas conexinas. La asociación de seis monómeros Figura Desmogleínas en los trastornos cutáneos: pénfigo foliáceo La desmogleína 1 predomina por encima de la capa espinosa. La desmogleína 3 predomina en las capas basal y espinosa. Capas de la epidermis Ampolla Capas superficiales de la epidermis Dermis Capa córnea Capa granulosa Capa espinosa Capa basal Lámina basal El pénfigo foliáceo es una enfermedad ampollosa mediada por autoanticuerpos en la que los anticuerpos contra la desmogleína 1 provocan la pérdida de adhesión de los queratinocitos en las capas superficiales de la epidermis. Lámina basal Depósitos intercelulares de inmunoglobulinas en las capas superficiales de la epidermis en contraposición a las capas basales. Imagen de inmunofluorescencia tomada de Weedon D: Skin Pathology. 2nd edition. London, Churchill Livingstone, Histología y biología celular. Introducción a la anatomía patológica

17 Figura Mácula adherente (desmosoma puntual) Placas densas citoplásmicas con las proteínas desmoplaquina, placoglobina y placofilina Línea media densa Cadherinas (desmocolinas y desmogleínas) Los filamentos intermedios de queratina se anclan a la desmoplaquina Membrana plasmática Trastornos hereditarios que afectan a la piel y al corazón Desmogleínas (Dsg 1-4). Cadherinas. Mutaciones en los genes de las desmogleínas: queratodermia palmoplantar estriada. Hipotricosis localizada. Desmocolinas (Dsc 1-3). Cadherinas. No se ha definido ninguna enfermedad. Placa externa densa Placa interna densa Queratina Vimentina Desmina Membrana plasmática Filamentos intermedios de queratina (tonofilamentos) Membrana plasmática Placa externa densa Placa interna densa Línea media densa Placoglobina (γ-catenina) y placofilinas (1-4). La placoglobina interacciona directamente con la región intracelular de las cadherinas y se une, asimismo, a la desmoplaquina y a las placofilinas. Estas últimas intervienen en el reclutamiento de proteínas a la membrana plasmática. Mutación en el gen de la placoglobina: enfermedad de Naxos (miocardiopatía arritmógena del ventrículo derecho [MAVD], pelo lanudo y queratodermia palmoplantar). Los adipocitos sustituyen a los miocardiocitos. Desmoplaquinas (I-II). Las desmoplaquinas unen la región intracelular de las cadherinas a los filamentos intermedios de queratina, vimentina o desmina). Mutación en el gen de la desmoplaquina: MAVD. Pelo lanudo. de conexina da lugar a un conexón, una estructura cilíndrica hueca que atraviesa la membrana plasmática. La disposición terminoterminal de los conexones en células adyacentes origina un canal directo de comunicación (1,5-2 nm de diámetro) entre el citoplasma de dichas células ( fig ). Los conexones presentan una tendencia a agregarse y pueden formar placas de unos 0,3 mm de diámetro. Estas uniones facilitan el mo vimiento de moléculas de 1,2 nm de diámetro (p. ej., Ca 2 + y monofosfato de adenosina cíclico [camp]) entr e las células. Los canales axiales de conexión se cierran cuando la concentración de Ca 2 + es alta. Esta unión es responsable del «acoplamiento» químico y eléctrico de células adyacentes. Un ejemplo típico son las células del músculo cardíaco, que se conectan por medio de uniones comunicantes para la transmisión de señales eléctricas. Figura Hemidesmosoma Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Filamentos de queratina Lámina basal Lámina Placa Filamentos de anclaje (laminina 5) Epidermis Membrana plasmática Integrina α 6 β 4 Filamentos intermedios de queratina (tonofilamentos) Lámina Placa Filamentos de anclaje (laminina 5) Lámina basal 1. EPITELIO 17

18 Figura Uniones comunicantes El canal intercelular es un canal axial que permite el paso directo de pequeñas moléculas de transmisión de señales entre células adyacentes con el fin de coordinar la respuesta celular. Los agregados de canales intercelulares reciben el nombre de uniones comunicantes debido al angosto espacio extracelular que separa las membranas plasmáticas adyacentes. camp Ca 2+ Membrana plasmática 1 Ca 2+ camp Conexón Hendidura Membrana plasmática 2 Conexina Seis monómeros de conexina se ensamblan para originar un conexón hexamérico, un cilindro con un canal abierto central. Los conexones de la membrana plasmática de una célula se alinean con los de otra adyacente para formar un canal intercelular hidrófilo entre los citoplasmas de ambas células. 18 Histología y biología celular. Introducción a la anatomía patológica Importancia clínica: mutaciones de las conexinas en la enfermedad humana La mutación de los genes que codifican las conexinas produce diversas enfermedades. Las mutaciones del gen conexina 26 (Cx26), cuyo nivel de expresión es elevado en las células de la cóclea, se asocia a hipoacusia. Las mutaciones del gen conexina 32 (Cx32) se obser van en la neuropatía desmielinizante de Char cot-marie-tooth ligada al cr omosoma X, la cual cursa con una degeneración progresiva de los nervios periféricos, y se distingue por la debilidad y la atrofia musculares distales, así como por la alteración de los r eflejos tendinosos profundos. La proteína conexina 32 se expresa en las células de Schwann, las cuales intervienen en la pr oducción de las v ainas de mielina que r odean los ax ones del sistema nervioso periférico (v. capítulo 8, «Tejido nervioso»). Las uniones comunicantes conectan diferentes porciones de las v ainas de mielina de una misma célula de Schwann en lugar de células distintas. La desaparición de los conductos axiales funcionales en la mielina da lugar a la alteración de la mielinización. Las mutaciones del gen conexina 50 (Cx50) se asocian a cataratas congénitas que originan ceguera. Las células óseas (osteoblastos/osteocitos) se conectan entre sí a través de uniones comunicantes y expresan las conexina 43 (Cx43) y 45 (Cx45). La deleción del gen Cx43 condiciona anomalías esqueléticas y r etraso en la mineralización ósea. MEMBRANA BASAL Las integrinas intervienen en las interacciones entre las células y la matriz extracelular a través de la unión al dominio RGD de la laminina y la fi bronectina (v. fig ). La laminina y la fibronectina son proteínas peculiares de la matriz extracelular que se asocian a colágenos, pr oteoglucanos y otras proteínas para formar la membrana basal, la lámina que sustenta a la may oría de los epitelios. La membrana basal consta de dos componentes ( fig ): 1. La lámina basal, una matriz extracelular similar a una sábana que se encuentra en contacto directo con las superfi cies de las células epiteliales. E l autoensamblaje de moléculas de laminina con colágeno de tipo IV, entactina y pr oteoglucanos origina la lámina basal. 2. La lámina reticular, integrada por fi bras de colágeno, sostiene a la lámina basal y se continúa con el tejido conjuntiv o.

19 Figura Membrana basal Célula epitelial Núcleo Dominio basal La membrana basal, un elemento extracelular que se encuentra en contacto directo con el dominio basal de las células epiteliales, puede visualizarse con el microscopio óptico en muestras teñidas con el colorante de ácido peryódico de Schiff (PAS). En el microscopio electrónico, la membrana basal se divide en dos capas o láminas: 1. Una lámina basal, que contiene laminina, fibronectina, colágeno de tipo IV, proteoglucanos de tipo heparano sulfato y nidógeno (también llamado entactina). 2. Una lámina reticular, formada por fibras de colágeno de tipo III (fibras reticulares) Ambas capas se componen de glucoproteínas. Son positivas para la tinción de PAS. Riñón (corteza) Lámina basal Lámina reticular En el microscopio electrónico, ambas láminas se visualizan como una membrana basal única en muestras teñidas con el colorante PAS. El microscopio electrónico permite observar cada lámina como una entidad individual.. Lámina basal Lámina reticular Núcleo de un fibroblasto que sintetiza componentes de la lámina reticular Célula epitelial Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Cuadro 1-D Reacción de ácido peryódico de Schiff (PAS) El método de PAS es una técnica histoquímica muy utilizada para detectar grupos 1,2-glicol o 1,2-aminoalcohol, como los presentes en el glucógeno, el moco y las glucoproteínas. El ácido peryódico, un oxidante, convierte estos grupos en aldehídos. El reactivo de Schiff, una fucsina incolora, reacciona con los aldehídos para dar lugar a un producto de color rojo-violeta (magenta) característico. Algunas estructuras destacadas que se revelan mediante esta técnica son la membrana basal, el glucocáliz, la mucosidad fabricada por las células caliciformes, las hormonas glucoproteicas almacenadas en células de la hipófi sis y los colágenos. Las láminas basal y r eticular pueden distinguirse en la micr oscopia electrónica. En el micr oscopio óptico, el conjunto de las láminas basal y r eticular recibe el nombre de membrana basal, la cual se r econoce mediante la tinción de ácido peryódico de Schiff (PAS) (v. fig ; v. cuadro 1-D ). La lámina basal se ocupa de funciones específi cas en los distintos tejidos. La lámina basal doble del corpúsculo r enal representa el elemento más impor tante de la barrera de fi ltración glomerular a lo largo del paso inicial de formación de la orina (v. capítulo 14, «Aparato urinario»). En el músculo esquelético, la lámina basal mantiene la integridad tisular y su alteración condiciona la aparición de distrofias musculares (v. capítulo 7, «Tejido muscular»). Los componentes de la lámina basal orientan a las células migratorias hacia la cresta gonadal en preparación para el desarrollo de las gónadas durante la migración de las células germinales. La lámina basal no se limita a sustentar a los epitelios, sino que también desempeña otras funciones en células no epiteliales. La laminina ( fig ) es una pr oteína en forma de cr uz formada por tr es cadenas: la cadena, la cadena y la cadena. Las moléculas de laminina se asocian entre sí para formar un polímero similar a una red. La laminina y el colágeno de tipo IV son los dos componentes fundamentales de la lámina basal de cuya síntesis se encargan algunas células epiteliales que descansan sobr e dicha lámina. 1. EPITELIO 19

20 Figura Laminina y fibronectina Cadena α Laminina Cadena β Sitio de unión para colágeno Colágeno Integrina α 6 β 1 Proteoglucano Cadena γ Nidógeno (entactina) Sitio de unión celular (RGD) para integrinas Sitio de unión para heparina/ heparano sulfato y α-distroglucano La laminina es el componente principal de la lámina basal. Se compone de tres cadenas de polipéptidos unidas por enlaces disulfuro, las cadenas α, β y γ. Las variantes de cada cadena dan lugar a varias isoformas de la laminina con estructuras y funciones diferentes. Las lamininas poseen sitios de unión para los receptores de la superficie celular (integrinas), colágeno de tipo IV y otras proteínas de adhesión (como nidógeno, también llamado entactina). Los monómeros de laminina se asocian entre sí para dar lugar a una red que forma parte de la lámina basal. C-terminal S S S S Fibrina Proteoglucanos (heparano sulfato) Colágeno Sitios de unión para integrina (α 5 β 1 ) Fibronectina La fibronectina es una glucoproteína formada por dos cadenas idénticas unidas por enlaces disulfuro próximos al extremo C. Se conocen dos formas de fibronectina: 1. Fibronectina plasmática, sintetizada por los hepatocitos y secretada al torrente circulatorio. 2. Fibronectina celular, producida por los fibroblastos, que forma parte de la matriz extracelular. La fibronectina posee sitios de unión para integrinas, colágeno, heparano sulfato y fibrina. 20 Histología y biología celular. Introducción a la anatomía patológica La laminina posee sitios de unión para el nidógeno (también llamado entactina), proteoglucanos (en particular, perlecano heparano sulfato), el -distroglucano (v. capítulo 7, «Tejido muscular») y las integrinas. La fibronectina (v. fig ) consta de dos cadenas proteicas unidas por enlaces disulfuro. Se trata de la molécula de adhesión más impor tante de la matriz extracelular del tejido conjuntiv o y es sintetizada por los fi broblastos. La fi bronectina muestra sitios de unión para la heparina presente en los proteoglucanos, varios tipos de colágeno (tipos I, II, III y IV) y fibrina (generada a partir del fibrinógeno durante el proceso de coagulación sanguínea). Los hepatocitos sintetizan la fi bronectina circulante en el seno del hígado. Esta fibronectina se diferencia de la producida por los fibroblastos por la ausencia de una o dos repeticiones (denominadas EDA y EDB por dominio extra A y B, r espectivamente) como consecuencia de un pr oceso alternativo de cor te y empalme del ARNm. La fi bronectina circulante se une a la fi brina, un elemento de los coágulos sanguíneos formados en z onas dañadas de los v asos sanguíneos. El dominio RGD de la fi bronectina fija se asocia a la integrina expr esada en la superfi cie de las plaquetas activadas y el coágulo aumenta de tamaño. Retomaremos la cuestión de la coagulación sanguínea o hemostasia en el capítulo 6, «S angre y hematopoyesis». Interacciones de las células entre sí y con la lámina basal En la figura 1-23 se r esumen los datos más destacados sobr e las moléculas de adhesión celular y las uniones celular es. Un epitelio es una lámina continua de células polarizadas sustentada por una membrana basal. La polaridad del epitelio depende de las uniones herméticas que dividen las células polarizadas en r egiones apical y basolateral. Las uniones herméticas contr olan la vía paracelular de transporte de solutos, iones y agua, y forman un cinturón alr ededor del perímetro de cada célula. Las células endoteliales, que integran el epitelio escamoso simple, se unen por medio de uniones herméticas y desmosomas puntuales sometidos a una estr echa regulación