DIGEMID DIGEMID D A tiv tín Contenido 1. Fármacos que inducen fotosensibilidad. 2. Patentes limitan acceso a medicamentos.

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1 Boletín Informativo CENADIM DIGEMID DIGEMID Contenido 1. Fármacos que inducen fotosensibilidad. 2. Patentes limitan acceso a medicamentos. ISSN: La exposición a la luz solar puede ser beneficioso, proporciona calor y permite la síntesis de vitamina D, pero también puede provocar reacciones adversas, envejecimiento actínico y cáncer de piel. 1,2 La exposición a la radiación ultravioleta (UV) incrementa la pigmentación en la piel, como mecanismo de protección adaptativo. 2,3 Muchas enfermedades de la piel pueden ser provocadas o empeoradas por la luz solar o por fuentes artificiales UV como las cámaras de bronceado. 1,4 La fotosensibilidad afecta áreas de cuerpo expuestas a la luz solar, dependiendo del tipo de vestimenta, puede afectar cara, cuello, espalda, manos, brazos, antebrazos y la parte superior de los pies. 1,4 Hay una amplia variedad de características clínicas asociadas a enfermedades de la piel inducidas por la luz: Las quemaduras de sol comienzan con placas de eritema y algunas ampollas, seguido por hiperpigmentación y descamación. Las lesiones son limitadas a áreas expuestas a la luz solar. Aparecen rápidamente y se alivian en corto tiempo después de finalizar la exposición. 4 Otras lesiones incluyen erupciones maculopapular, eccema y urticaria que son frecuentemente acompañadas por intenso prurito y pueden extenderse más allá de la zona de piel expuesta. En ocasiones aparecen varios días después de la exposición, algunas desaparecen lentamente y otras persisten después que termina la exposición. 4,5 La pigmentación anormal es una posible complicación de enfermedades de la piel inducidas por luz, desarrollándose lenta y persistentemente por varios meses, generalmente de color gris o marrón dorado localizándose en áreas expuestas a la radiación UV. 4 FÁRMACOS QUE INDUCEN FOTOSENSIBILIDAD La onicólisis fotoinducida (desprendimiento total de la uña, debido a la luz UV), seudoliquen (lesiones parecidas al liquen plano idiopático), seudoporfiria (parecido a la porfiria cutánea tardía sin hipertricosis y trastornos del metabolismo de porfirinas) son otras manifestaciones que se pueden presentar. La seudoporfiria puede hacer frágil la piel, con ampollas o lesiones que ocurren al menor trauma y puede producir cicatrices permanentes. Algunas enfermedades pueden ser agravados por la exposición a la luz (acné, herpes recurrente, liquen plano y lupus eritematoso). 1,2,5 1

2 CAUSAS: El origen de algunas reacciones de sensibilidad inducidas por la luz sigue sin explicación. La sensibilidad individual UV varia ampliamente, depende de factores ambientales y genéticos tales como queratinización anormal, desorden metabólico y anormal pigmentación o reparación del ADN (porfiria, fenilcetonuria, xeroderma pigmentoso, albinismo, etc). 1,4 Otras sustancias, incluyendo plantas, cosméticos, productos industriales y fármacos, pueden inducir sensibilidad UV anormal después de la aplicación tópica o administración sistémica. Durante la exposición a estas sustancias, las lesiones son más severas que lo que se espera en relación a la exposición UV, la cual es normalmente bien tolerada. 1,2,4 FÁRMACOS QUE INDUCEN FOTOSENSIBILIDAD La fotodermatosis inducida por fármacos depende del fármaco pero también de la tolerancia inicial del paciente y de la exposición al sol. La fotosensibilidad y fotoalergia son los principales mecanismos implicados en el inicio de la fotodermatosis inducida por fármacos. El riesgo depende de la cantidad de fármaco presente en la piel, es más frecuente a altas dosis, puede ocurrir después de una sola dosis y mejorar cuando la dosis es disminuida. Sin embargo las propiedades fotosensibilizantes de algunos fármacos son usados con propósitos terapéuticos, pero en la mayoría de los casos son reacciones adversas donde diversas precauciones deben ser tomadas. 4 La fotodermatosis alérgica tiene un componente inmunológico y hay riesgo de empeoramiento de lesiones durante la exposición persistente o re-exposición del fármaco, incluso con la mínima exposición a la luz solar. Un fármaco puede causar fotodermatosis tóxica y alérgica. Medidas de precaución: Cuando la exposición a la luz solar es predecible (en verano), es mejor evitar usar fármacos fotosensibilizantes y si es posible se debe elegir otro fármaco. Pacientes que reciben fármacos fotosensibilizantes deben ser advertidos del riesgo asociado con la exposición a la luz solar y a la luz artificial intensa (cámaras de bronceado, lámparas halógenas fuertes, lámparas escialíticas en sala de operaciones y práctica dental). Si la exposición es inevitable, se debe usar ropa de protección, el uso de un factor de protección de luz solar (SPF) provee alguna protección pero no siempre es suficiente. La combinación de fármacos fotosensibilizantes debe ser evitada porque se incrementa el riesgo de fotodermatosis. Estas precauciones deben respetarse mientras dure el tratamiento y por varios días o semanas después de terminar el tratamiento, dependiendo de la vida media de eliminación del fármaco. 2,4,6,7 2

3 Fármacos con propiedades fotosensibilizantes no deseadas Antibacterianos: tetraciclinas, quinolonas, sulfonamidas. Durante la exposición a la luz, las tetraciclinas pueden causar quemaduras, onicomicosis fotoinducida y más raramente seudoporfiria. Doxiciclina parece tener mayor potencial de fotosensibilidad que minociclina. La fotosensibilización es más frecuente a altas dosis y con duración de tratamiento de más de 8 días. 8 Todas las fluorquinolonas y quinolonas de primera generación llevan un riesgo de fotosensibilidad y en ocasiones, onicomicosis fotoinducida. El ácido nalidixico, puede causar erupción bullosa y porfirismo cutáneo 4,7,9 después de la exposición a la luz. La fotosensibilidad también ha sido reportada con sulfonamidas antibacterianas como el sulfametoxazol antimalaricos como quinina y muy raramente cloroquina. 4,7 y Otros antibacterianos raramente asociados con la fotosensibilidad incluyen: trimetoprima, antileprosos como: dapsona y clofazamina; así como pirazinamida (antituberculoso); antifúngicos como: griseofulvina y terbinafina (usualmente durante tratamientos prolongados); y antivirales como ribavirina. 4,7 Clorhexidina, antiséptico local puede causar fotosensibilidad. 4,7 Amiodarona: reacciones dosis-dependientes tardías. Amiodarona (antiarrítmico) tiene alto potencial fotosensibilizante, capaz de causar reacciones que van desde eritema a severas quemaduras que aparecen rápidamente después de la exposición a la luz solar que normalmente son bien toleradas. 10 La hiperpigmentación afecta la piel expuesta a la luz durante el tratamiento con amiodarona, se vuelve marrón dorado a bajas dosis y gris o color malva con altas dosis. La hiperpigmentación produce áreas sombreadas en la cara y pliegues de la piel, que aparecen después de varios meses de tratamiento y desaparecen lentamente en varios meses o años después de la retirada 4, 10 de amiodorona. También puede ocasionalmente causar seudoporfiria. Medidas de precaución: La severidad de las reacciones cutánea durante la terapia con amiodarona parece depender de la dosis diaria del fármaco. Cuando es posible, una disminución en la dosis puede atenuar la reacción. La dosis acumulativa es también un factor de riesgo, generalmente las primeras manifestaciones de fotosensibilidad aparecen después de varios meses de uso. 4,7,10 Fármacos cardiovasculares: Los diuréticos tiazidicos (hidroclorotiazida e indapamida) y de ASA (furosemida) pueden causar fotosensibilidad. La seudoporfiria ha sido reportada con diuréticos de ASA y seudoliquen con hidroclorotiazida. Casos de fotosensibilidad han sido descritos con flecainida, quinidina, hidroquinidina, bloqueadores de canales de calcio como diltiazen y nifedipino, inhibidores de enzima convertidora de angiotensina II (IECAs) como enalapril, antagonistas de receptores de angiotensina II (ARAs II), fibratos y estatinas. 4,7,11 3

4 Psicotrópicos: fenotiazinas, carbamazepina Una pigmentación de color malva o gris en la piel es en ocasiones observado en pacientes tratados por largos periodos con altas dosis de clorpromazina (cerca de 400 mg/d). Otras fenotiazinas también han sido implicadas, incluyendo tioridazina Se han reportado casos de seudoliquen y seudoporfiria relacionados a clorpromazina... 4,7 Carbamazepina, es un antiepiléptico que en ocasiones puede causar fotosensibilidad. Una mujer tratada con carbamazepina desarrollo lesiones faciales como quemaduras después de usar una fotocopia por 2 horas, sin cerrar la cubierta, debido al grosor del libro. La fotosensibilidad ha sido reportada con otros antiepilépticos como lamotrigina. 7 En antidepresivos, la hiperpigmentación ha sido descrita con imipramina y casos raros de fotosensibilidad han sido reportados con fluoxetina y venlafaxina, así como en benzodiacepinas (alprazolam). 7 Anticancerígenos: Se han reportado casos de quemadura de sol reactivados con metotrexato parenteral. Varios pacientes quienes recientemente han desarrollado quemaduras tuvieron una recurrencia o empeoramiento de las lesiones cuando iniciaron tratamiento con metotrexato, a pesar de que ya no estaban expuestos a la luz solar. Algunos casos involucraron quemaduras de segundo grado, mientras que las quemaduras de sol originales solo habían ocasionado eritema solar. 4 Hay un riesgo alto de fotosensibilidad en la áreas de piel tratadas tópicamente con imiquimod, un inmunomodulador usado como un agente citotóxico local, principalmente en carcinoma basocelular. 4,7 La dacarbazina, fluoruracilo y vinblastina son también fotosensibilizantes. Algunos casos han sido reportados con flutamida, un andrógeno antagonista no esteroideo usado para tratar cáncer de próstata. 4,7 Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) sistémicos: Erupción bullosa, vesicular y eccema, usualmente asociado con exposición a la luz solar, han sido reportados con la administración sistémica de AINEs incluyendo diclofenaco, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, naproxeno, piroxicam y sulindac. Seudoporfiria puede ocurrir durante el tratamiento con naproxeno y más raramente con ácido mefenámico. En un estudio canadiense, el 12% de niños tratados con naproxeno para artritis reumatoidea desarrollo signos de seudoporfiria. 4 Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) tópicos Los AINEs aplicados en la piel pueden causar dermatitis de contacto. Las lesiones en ocasiones ocurren a cierta distancia del sitio de la aplicación. El ketoprofeno en gel para aplicación cutánea es el AINE más frecuentemente implicado. 4 Medidas de precaución: Es mejor evitar la exposición a luz solar y otras fuentes de UV durante el tratamiento con AINEs incluyendo las formas de aplicación tópica. 4,7 4

5 Otros fármacos: Un amplio número de fármacos han sido implicados en casos aislados de reacciones a la luz. Ellos incluyen: fármacos para el acné como isotretinoina oral; sustancias usadas en psoriasis; fármacos para glaucoma como acetazolamida; antihistamínicos derivados de fenotiazinas como prometazina de administración oral y tópica; otros antiinflamatorios como sulfasalazina y sales de oro; hormonas anticonceptivas; inhibidores de la bomba de protones como omeprazol; hipoglicemiantes como glibenclamida; vitamina B6 (piridoxina) y análogos de vitamina D como calcipotriol. 4,7,12 Referencias: 1. Bickers DR. Photosensitivity and other reactions to Light. In Harrinson: Prescrire Redaction. Le soleil, ses dangers et comment s en proteger. Rev Prescrire 1991; 11(108): Light-induced skin reactions,photosensitivity disorders. In: Martindale. Pp: Prescrire Editorial Staff. Drug-induced cutaneous photosensitivity. Prescrire 2000:9(48): Prescrire Editorial Staff. Photosensitivity diseases. Prescrire Int. 1999; 8 (41):73 6. Morison WL. Photosensitivity. N Engl J Med 2004; 350: Drug-induced photosensitivity. Prescrire International N 103. p Fewer adverse effects with doxycycline than with minocycline. Prescrire International N 103. p Fluoroquinolones: psychiatric adverse effects. Prescrire International N 93. p Adverse effects of amiodarone: even after the end of treatment. Prescrire International N 82. p Cutaneous adverse effects of angiotensin-ii receptor antagonists. Prescrire International N 87. p Estelle RF y Simons MD. Advances in H1-Antihistamines. N Engl J Med 2004;351: NOTICIAS PATENTES LIMITAN EL ACCESO A MEDICAMENTOS En julio de 2009, la Dirección General de Competencia de la Comisión Europea aprobó el informe final sobre la investigación de posibles prácticas anticompetencia en el sector farmacéutico; concretamente, se pretendía analizar los motivos del retraso observado en la llegada de medicamentos genéricos al mercado y de la aparente disminución de la innovación, medida por el número de medicamentos nuevos en el mercado. 1 Las conclusiones son condenables, indican que durante los últimos años las empresas farmacéuticas originarias han modificado sus estrategias respecto a las patentes, con el objetivo de ampliar la duración de la protección conferida por sus patentes para retardar la competencia entre medicamentos genéricos y medicamentos nuevos con la misma indicación terapéutica. 2 Muchas de las estrategias no son ninguna sorpresa, por ejemplo: a) Difusión de desinformación en los medios de comunicación, cuestionando la eficacia o calidad de los medicamentos genéricos; b) Modificación químicas de menor importancia a medicamentos cuyas patentes están a punto de expirar, a fin de obtener medicamentos 5

6 que se presentan como productos de segunda generación, que están protegidos por patentes; c) Acumulación de grupos de patentes (en particular patentes tardías, cada una protege un componente diferente del medicamento); d) Litigios de patentes contra fabricantes de medicamentos genéricos o no genéricos; e) Participación en acuerdos financieros con otras compañías farmacéuticas para demorar o impedir la concesión de licencias a medicamentos genéricos, f) Interferencia en la venta al por mayor y en los canales de distribución a farmacias para limitar la introducción de genéricos al mercado. A la vez, las compañías farmacéuticas tienen éxito en retardar la aprobación de licencia al influir en los organismos reguladores de medicamentos. 1, 2 Asimismo, el comportamiento de las empresas innovadoras podía ser una de las causas de las dificultades para introducir medicamentos nuevos en el mercado a través de patentes defensivas que pueden responder a diversos fines. En primer lugar, establecen un título ejecutivo que puede impedir a los competidores desarrollar el objeto de dicha patente. En segundo lugar, crean prior art (estado de la técnica) desde el momento en que se publica la solicitud de patente. Por tanto, el desarrollo de la invención publicada puede dejar de ser de interés comercial para otras empresas al no poder obtener la protección de patente para su desarrollo. 1 Los pacientes y ciudadanos son víctimas reales de estas estrategias eficaces que retardan la introducción de medicamentos genéricos en el mercado por varios meses y conducen a gasto farmacéutico adicional en miles de millones de euros. Esta es una buena razón para que cualquier medida adoptada por las autoridades públicas en el sector farmacéutico debiera ir encaminada a establecer un entorno competitivo que garantice a los ciudadanos el acceso a medicamentos innovadores, seguros y asequibles sin retrasos excesivos, dejando de poner los intereses comerciales de las empresas farmacéuticas por delante de los intereses de los pacientes y del tesoro público, en particular cuando se trata de proponer una legislación de medicamentos. 1 Referencias: 1. European Commission Pharmaceutical sector inquiry. Final report 8 july Disponible en Fecha de acceso 15 setiembre Europe: patents limit access to medication. Prescrire International. October Vol 18 Nº 103. Pp: 227. El Boletín del CENADIM es una publicación trimestral de difusión libre en formato electrónico, que está destinado a los profesionales de salud, con el fin de informar y contribuir a promover el Uso Racional de Medicamentos. Director General: Méd. Víctor Alejandro Dongo Zegarra; Coordinación: Responsable del CENADIM: Q.F. Zoila Rodríguez Sánchez. Redacción: Centro Nacional de Documentación e Información de Medicamentos -CENADIM. Comité de redacción: Q.F. Zoila Rodríguez Sánchez, Q.F. Maribel Torres Masgo, Q.F. Roselly Robles Hilario y Sra. Rosmery Mori Cueva. cenadim@digemid.minsa.gob.pe cenadimdigemid@gmail.com Coronel Odriozola 111 San Isidro. Altura Av. Arequipa cuadra 32. Telf anexo 708 6