Sistemas de Liberación Pulsátil de Fármacos

Transcripción

1 FARMACOTECNIA Por Dr. Santiago D. Palma y Dr. Daniel A. Allemandi Sistemas de Liberación Pulsátil de Fármacos Estos sistemas deben tener la capacidad de modular en forma temporal y/o espacial la liberación del activo. Los SLM pueden ser diseñados con distintos objetivos dando lugar al desarrollo de sistemas de liberación sostenida, retardada, controlada y prolongada. Introducción Uno de los requerimientos principales para garantizar la efectividad de la farmacoterapia es que el fármaco este presente en el sitio de acción en una concentración adecuada por un período de tiempo adecuado. Esta necesidad de optimizar la oferta de droga en el sitio de acción ha hecho que en la actualidad se realicen innumerables estudios tendientes a diseñar nuevos Sistemas de Liberación Modifica (SLM) de fármacos. Estos sistemas deben tener la capacidad de modular en forma temporal y/o espacial la liberación del activo. Los SLM pueden ser diseñados con distintos objetivos dando lugar al desarrollo de sistemas de liberación sostenida, retardada, controlada y prolongada. Dentro de las diferentes vías de administración, la oral es sin duda la más utilizada para la administración de SLM por las ventajas que posee en forma relativa sobre otras vías. Entre las principales ventajas de estos modernos sistemas farmacéuticos se pueden destacar: a) el mantenimiento de niveles relativamente constantes de droga en el sitio de acción, b) se evitan las fluctuaciones pico-valle, c) reducción de la dosis de fármaco, d) reducción de la frecuencia de administración, e) disminución de efectos adversos, f) aumento de la aceptación del paciente hacia la farmacoterapia. Dentro de los SLM, los SISTEMAS DE LI- BERACIÓN PULSÁTIL (SLP) están siendo intensamente estudiados en función de las nu- 16

2 merosas situaciones en que este tipo de sistema puede ser utilizado. Existen ciertas condiciones donde es necesario que la liberación de la droga se inicie luego de un cierto tiempo de latencia (TL). Los SLP son diseñados sobre la necesidad de alcanzar la liberación del fármaco luego de transcurrido un cierto lapso de tiempo, después del cual, se deberá producir una liberación inmediata del principio activo. Las condiciones biológicas que demandan este tipo de sistemas incluyen: Algunas funciones del cuerpo humano siguen un ritmo circadiano, muchas hormonas como la renina, aldosterona y cortisol sufren fluctuaciones diarias en sus niveles sanguíneos. Los efectos circadianos afectan también funciones como el ph y secreción ácida del estomago y el vaciado gástrico. Ciertas patologías como el asma bronquial, angina pectoris, enfermedades reumáticas, ulceras, infartos de miocardio y la hipertensión arterial muestran dependencia con el tiempo. Un ejemplo de esto son los ataques de asma que aparecen con mayor frecuencia durante las primeras horas de la mañana; por lo tanto una forma farmacéutica que se administre antes de acostarse y que libere el fármaco durante las primeras horas de la mañana seria ideal para este caso. Similares apreciaciones se pueden tener para los infartos durante la noche y los adormecimientos típicos que sufren durante las primeras horas del día los pacientes con artrosis. El TL es esencial para drogas que sufren degradación en medio gástrico (por ejemplo, drogas peptídicas) irritando la mucosa o produciendo nauseas o vómitos. En estas condiciones puede ser satisfactorio el uso de recubrimiento entérico, y en ese sentido, este recubrimiento puede considerarse un SLP. Aquellas drogas que necesitan ser liberadas en órganos dístales como el colon, requieren que el sistema permanezca inalterado en las primeras porciones del intestino. Los SLP son caracterizados por presentar TL (intervalo sin liberación de fármaco) seguido Figura 2 Perfiles de liberación de SLP A Liberación ideal de SLP B y C Liberación prolongada posterior a un TL Droga Liberada TL A B C Tiempo de una rápida liberación de la droga. El SLP i- deal se muestra en la figura 1 curva a. La performance de los SLP es en general poco influenciada por factores externos como el ph, enzimas, motilidad gastrointestinal, etc. La principal meta en el desarrollo de SLP es lograr la rápida liberación del fármaco después de un determinado TL. Con frecuencia la droga es liberada durante un período de tiempo prolongado (figura 1 curvas b y c) Antecedentes de distintos SLP Estos sistemas pueden clasificarse en: 1) dosis simple (por ejemplo, comprimidos o cápsulas) 2) sistemas multiparticulados (por e- jemplo, pellets). 1) Sistemas de dosis simple Cápsulas Han sido desarrollados numerosos SLP en base a cápsulas. Estos sistemas en forma general constan de una arquitectura básica formada por una cápsula insoluble con la droga en su interior y un tapón. Este último es removido después de un TL determinado por un mecanismo de hinchamiento, erosión o disolución. El Pulsicap (Scherer DDS) es un ejemplo de esta clase sistemas. El cuerpo de la cápsula es sellado con un tapón polimérico hinchable. Posteriormente, en contacto con el medio de Aquellas drogas que necesitan ser liberadas en órganos dístales como el colon, requieren que el sistema permanezca inalterado en las primeras porciones del intestino. OCTUBRE/NOVIEMBRE 2004 NUESTRAFarmacia 17

3 Uno de los requerimientos principales para garantizar la efectividad de la farmacoterapia es que el fármaco este presente en el sitio de acción en una concentración adecuada por un período de tiempo adecuado. disolución o el fluido gastrointestinal el tapón se hincha y se autoexpulsa de la cápsula después del TL. Este tiempo puede ser controlado por manipulación de la posición y tamaño del tapón. Para drogas insolubles en agua, la rápida liberación post TL puede ser asegurada por la inclusión de agentes efervescentes o desintegrantes. Estas formulaciones han sido reportadas como no irritantes para el TGI y han sido bien toleradas tanto en animales como en voluntarios sanos. Sistemas de cápsulas basadas en ósmosis Se ha descrito diversos SLP basados en ósmosis. A continuación se describen a modo de e- jemplo dos de los mismos. El sistema Port (Port Systems, LLC) consiste en una cápsula de gelatina recubierta con una membrana semipermeable (por ejemplo, acetato de celulosa) con un tapón insoluble y un agente osmóticamente activo mezclado con el fármaco y otros excipientes (figura 2). Cuando el sistema entra en contacto con el medio acuoso, el agua difunde a través de la membrana semipermeable, incrementa la presión interna y expulsa el tapón luego del TL el cual es controlado por el espesor de la cobertura. SLP basado en un orificio expandible. Se desarrollo un sistema capsular para la liberación de drogas en formas líquidas gobernado por presión osmótica. El líquido es absorbido dentro de partículas altamente porosas las cuales se liberan a través de un orificio de una cápsula semipermeable. El sistema libera la droga por el aumento de la presión osmótica generado por la humedad que el sistema toma del medio acuoso circundante. SLP con barreras solubles erosionables Muchos de los SLP consisten en dispositivos recubiertos con una barrera. Esta última se e- rosiona o disuelve después de un tiempo específico (TL), con la consecuente liberación rápida del activo. El TL depende del espesor de la cubierta. El sistema Time Clock (West Pharmaceutical Services Drug Delivery & Clinical Research Centre) consiste en una FF sólida recubierta por una barrera lipídica (cera carnauba y cera de abeja y surfactantes). La cubierta del sistema se erosiona o emulsifica en medio acuoso en un tiempo proporcional al espesor del film. En estudios con voluntarios sanos se pudo comprobar que el TL es independiente del tiempo de residencia gástrico del sistema y de la presencia de enzimas. Comprimidos multicapas. Con estos sistemas se pueden obtener patrones con dos pulsos de liberación mediante la obtención de comprimidos de tres capas de las cuales la intermedia es una barrera polimérica sin droga. Las tres capas del comprimido son recubiertas con un film impermeable de etilcelulosa y la superficie de una de las capas externas no se recubre. Figura 2 Mecanismo de liberación de un sistema PORT Paso I La tapa de la cápsula se disuelve y se libera la primera dosis (Liberación Inmediata o Liberación modificada). Paso II Ingreso controlado del fluido gastrintestinal. Paso III El tapón es expulsado. Paso IV Se libera la segunda dosis. 18

4 Los SLP son diseñados sobre la necesidad de alcanzar la liberación del fármaco luego de transcurrido un cierto lapso de tiempo, después del cual, se deberá producir una liberación inmediata del principio activo. Después del contacto con el medio de disolución, se obtiene una liberación inmediata desde la superficie no recubierta. El segundo pulso de droga es liberado de la tercer capa después de que la capa intermedia se hincha y e- rosiona luego de transcurrido el TL. SLP con cubierta desintegrable A diferencia con los sistemas hinchables o e- rosionables estos sistemas dependen de la desintegración de una cubierta para liberar la droga. La presión necesaria para lograr esta ruptura puede ser lograda por la incorporación de excipientes efervescentes, agentes hinchables o presión osmótica. Un ejemplo de estos sistemas es un comprimido recubierto con etilcelulosa que en su interior contiene una mezcla de ácido cítrico y bicarbonato de sodio. El dióxido de carbono generado posteriormente a la entrada de agua desde la superficie recubierta produce la ruptura de la misma y la liberación de la droga. El TL entonces, es gobernado por el espesor de la cubierta y la variación de la dureza del comprimido. La mezcla efervescente puede ser reemplazada por superdesintegrantes como crosscaramelosa, almidón glicolato sódico u otros excipientes de este tipo. 2) Sistemas multiparticulados Los sistemas multiparticulados (por ejemplo, pellets) ofrecen numerosas ventajas sobre los sistemas de dosis simple. Estos sistemas evitan el riesgo de las dosis de depósito y facilitan el mezclado de unidades con diferentes patrones de liberación. Por otra parte se logran tiempos de vaciado gástrico más cortos y reproducibles. Una de las principales desventajas de estos sistemas es la baja capacidad de carga debido a la gran cantidad de excipientes incorporados. Estos sistemas son invariablemente de tipo reservorio por los cual dependen de un recubrimiento desintegrable o de permeabilidad modificable en el tiempo. SLP con cubierta desintegrable Un ejemplo de estos últimos es el Time-Controlled Explosion System (Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd): En este sistema multiparticulado el fármaco es recubierto por una capa interna de un polisacárido, una capa hinchable y posteriormente una capa externa insoluble. Después del ingreso de agua, la capa hinchable se expande logrando la ruptura del film con la consecuente liberación rápida de la droga. La liberación es independiente del ph del medio y de la solubilidad del fármaco. El TL puede ser variado por el incremento del espesor de la capa externa o por la incorporación en esta última de plastificantes lipofílicos. Los estudios in vitro para este sistema muestran un TL de 3 horas y un pico máximo plasmático para la droga de 5 horas. SLP osmóticos con cubierta desintegrable Sistemas de permeabilidad controlada: Estos sistemas están basados en la combinación de efectos osmóticos y de hinchamiento. Un núcleo conteniendo el fármaco (un sólido de baja densidad a granel y/o un material lipídico líquido, por ejemplo un aceite mineral) se suma a un desintegrante. Este núcleo es posteriormente recubierto con acetato de celulosa. Cuando el sistema es colocado en medio a- cuoso, el agua penetra y desplaza el material lipídico. Cuando todo este material es removido, la presión interna se incrementa hasta que una fuerza crítica es alcanzada, con la consecuencia de la liberación de la droga. 20

5 SLP por cambios en la permeabilidad de la membrana La permeabilidad y la sorción de agua de polímeros del ácido acrílico con grupos amonio cuaternario pueden influenciarse por la presencia de diferentes contraiones en el medio. Han sido desarrollados diversos sistemas de liberación basados en este tipo de intercambio iónico. Uno de los polímeros de elección para este propósito es el Eudragit RS 30 D, el cual posee grupos amonio cuaternario cargados positivamente en las cadenas laterales, las cuales son generalmente acompañados por contraiones clorhidrato. Los grupos amonio facilitan la interacción del polímero con el agua, cambiando la permeabilidad de manera controlada. Esta propiedad es esencial para lograr un TL determinado. Conclusión Los SLP ofrecen una solución para la liberación de fármacos que exhiben un comportamiento cronofarmacológico, extenso metabolismo de primer paso hepático, fármacos que necesitan dosificación nocturna, entre otros factores. Se han desarrollado diversos SLP basados en dosis simple o en sistemas multiparticulados. Si bien los resultados in vitro son en general satisfactorios, en algunos casos los test in vivo no han sido realizados. U- no de los mayores desafíos en esta área es lograr un mayor entendimiento sobre la influencia de las variables biológicas que pueden afectar la liberación de los fármacos con el objetivo de desarrollar sistemas simples basados en excipientes que permitan correlacionar adecuadamente los experimentos in vivo e in vitro. Una de las principales desventajas de estos sistemas es la baja capacidad de carga debido a la gran cantidad de excipientes incorporados. Fuente AV Gothoskar, AM Joshi, and NH Joshi. Pulsatile Drug Delivery Systems: A Review (2004) Drug Delivery Technology 4 (5). Bibliografía sugerida Banker GS, Rhodes CT. Modern Pharmaceutics (1996). Marcel Dekker, Inc. New York. USA. OCTUBRE/NOVIEMBRE 2004 NUESTRAFarmacia 21