ANEXO I RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1 ANEXO I RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO 4

2 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Puregon 50 U.I. 2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Puregon consiste en un polvo liofilizado con disolvente para reconstitución. El polvo para inyección contiene el principio activo hormona estimulante del folículo recombinante (FSH) (DCI propuesta folitropina beta). Un envase de Puregon contiene 50 U.I. de actividad FSH que corresponden a 5 microgramos de proteina (la actividad biológica especifica in vivo equivale a aproximadamente U.I./mg de proteina 6 ). Puregon se presenta en forma de esfera liofilizada o liosfera. 3. FORMA FARMACEUTICA Polvo para inyección. Antes de utilizar Puregon se reconstituye con el solvente para uso parenteral que se suministra. 4. DATOS CLINICOS 4.1 INDICACIONES TERAPEUTICAS Puregon está indicado para el tratamiento de la infertilidad femenina en las siguientes situaciones clínicas: Anovulación (incluyendo enfermedad ovárica poliquística, PCOD), en mujeres que no hayan respondido al tratamiento con citrato de clomifeno. Hiperestimulación ovárica controlada para inducir el desarrollo de folículos múltiples en programas de reproducción asistida [por ejemplo, fertilización in vitro / transferencia de embriones (IVF / ET), transferencia intratubárica de gametos (GIFT) e inyección de semen intracitoplasmática (ICSI)]. 4.2 POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION Generalidades Las recomendaciones posológicas que siguen a continuación están en concordancia con las que se aplican normalmente con la FSH urinaria. Esta posología también se utilizó en los estudios clínicos comparativos con Puregon y FSH urinaria. En estos estudios se demostró que Puregon es más eficaz que la FSH urinaria en cuanto a una menor dosis total y reducción del período de tratamiento que se necesita para conseguir condiciones preovulatorias. Por tanto, puede ser conveniente administrar una dosificación menor de Puregon que de FSH urinaria. Esta recomendación no sólo es importante para optimizar el desarrollo folicular, sino también para minimizar el riesgo de hiperestimulación ovárica indeseada. Con este propósito la gama de dosificaciones de Puregon incluye las dosis de 50 U.I. y 100 U.I. Posología Existen grandes variaciones inter e intraindividuales en la respuesta de los ovarios a las gonadotrofinas exógenas, por lo que se hace imposible establecer un esquema de dosificación uniforme. Por tanto, la dosis debe ajustarse individualmente dependiendo de la respuesta del ovario. Para ello se requiere ultrasonografía y monitorización de los niveles de estradiol. Después de la desensibilización hipofisaria inducida por un agonista de la GnRH, puede ser necesaria una dosis mayor de Puregon para conseguir una respuesta folicular adecuada. 6 determinado mediante el ensayo de la Ph. Eur. para actividad biológica in vivo de la FSH y en base al coeficiente de extinción molar a 277 nm (ε s : mg -1, cm -1 ) =

3 La experiencia clínica con Puregon se basa en datos de hasta tres ciclos de tratamiento en ambas indicaciones. La experiencia global con la fertilización in vitro (IVF) indica que en general, el índice de éxito con el tratamiento se mantiene estable en los cuatro primeros intentos y posteriormente declina gradualmente. Anovulación En general se recomienda un esquema de tratamiento secuencial, empezando normalmente con la administración diaria de 75 U.I. de actividad FSH, dosis que se mantiene durante al menos 7 días. Si no se detecta respuesta ovárica, la dosis diaria se incrementa gradualmente hasta que el crecimiento folicular y/o los niveles plasmáticos de estradiol indiquen una respuesta farmacodinámica adecuada. Se considera óptima una velocidad de aumento de los niveles de estradiol del % al día. Entonces, se mantiene esta dosis diaria hasta que se alcancen las condiciones de preovulación, es decir cuando se obtengan pruebas ultrasonográficas de un folículo dominante de al menos 18 mm de diámetro y/o cuando los niveles plasmáticos de estradiol sean de picogramos/ml ( pmol/ml). Normalmente, son suficientes 7 a 14 días de tratamiento para alcanzar este estado. Se interrumpe entonces la administración de Puregon y puede inducirse la ovulación administrando gonadotrofina coriónica humana (hcg). Si el número de folículos que responden es demasiado alto, o si los niveles de estradiol aumentan demasiado rápido, es decir más del doble diariamente durante 2 ó 3 días consecutivos, debe disminuirse la dosis diaria. Como los folículos de más de 14 mm pueden producir embarazos, los folículos múltiples preovulatorios que excedan de 14 mm presentan riesgo de gestaciones múltiples. En este caso, debe suspenderse la hcg y evitarse el embarazo para evitar gestaciones múltiples. Hiperestimulación ovárica controlada en programas de reproducción asistida Se pueden aplicar diversos protocolos de estimulación. Se recomienda una dosis inicial de U.I. durante los primeros 4 días, como mínimo. Posteriormente, la dosis puede ajustarse individualmente, en función de la respuesta del ovario. En los estudios clínicos se mostró que son suficientes dosis de mantenimiento de U.I. durante 6 a 12 días, aunque puede ser necesario prolongar el tratamiento. Puregon puede administrarse tanto solo como en combinación con un agonista de la GnRH para evitar la luteinización prematura. En este último caso, puede ser necesaria una dosis total de tratamiento mayor. La respuesta ovárica se controla por ultrasonografía y por los niveles plasmáticos de estradiol. Cuando la evaluación ultrasonográfica indica la presencia de al menos tres folículos de mm, y la respuesta al estradiol es buena (niveles plasmáticos de aproximadamente picogramos/ml ( pmol/l) para cada folículo con un diámetro mayor de 18 mm), se induce la fase final de la maduración folicular administrando hcg. La recuperación de los oocitos se realiza horas después. Forma de administración Puregon debe reconstituirse con el disolvente que se proporciona en el envase. Se debe administrar la solución reconstituida inmediatamente. Con el fin de evitar que las inyecciones sean dolorosas y minimizar las pérdidas en el lugar de la inyección, la solución de Puregon debe administrarse lentamente por vía intramuscular o subcutánea. Debe alternarse el lugar de la inyección por vía subcutánea para prevenir que se produzca lipoatrofia. Una vez administrada la inyección, desechar la solución sobrante. La inyección subcutánea de Puregon la puede realizar el mismo paciente u otra persona, siempre que el médico dé las instrucciones adecuadas. La autoadministración de Puregon sólo debe tener lugar en el caso de pacientes que se encuentren bien motivadas, que hayan sido formadas adecuadamente y que tengan acceso al consejo de un experto. 6

4 4.3 CONTRAINDICACIONES Tumores ováricos, de la mama, útero, hipófisis o hipotálamo. Embarazo o lactancia. Sangrado vaginal sin diagnosticar. Hipersensibilidad a cualquiera de los otros componentes de Puregon. Insuficiencia ovárica primaria. Quistes ováricos o aumento del tamaño de los ovarios, no relacionados con un síndrome del ovario poliquístico. Malformaciones de los órganos sexuales incompatibles con el embarazo. Fibromiomas uterinos incompatibles con el embarazo 4.4 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO Debe excluirse la presencia de endocrinopatías no gonadales no controladas (por ejemplo, alteraciones tiroideas, de las glándulas suprarrenales, o de la hipófisis). En los embarazos producidos por inducción de la ovulación con preparaciones gonadotróficas, existe un mayor riesgo de embarazo múltiple. No se han producido casos de hipersensibilidad al Puregon, pero la posibilidad de respuestas anafilácticas permanece. La primera inyección de Puregon se llevará a cabo únicamente bajo supervisión médica directa. Como las mujeres que se someten a reproducción asistida, particularmente fertilización in vitro, presentan anomalías tubáricas, puede aumentar la incidencia de embarazos ectópicos. Por tanto, es importante confirmar cuanto antes mediante ultrasonidos que el embarazo sea uterino. Los índices de embarazos fallidos en mujeres sometidas a reproducción asistida son más altos que los de la población normal. Hiperestimulación ovárica no deseada Durante el tratamiento de las pacientes femeninas, se debe realizar una evaluación ultrasonográfica del desarrollo folicular y determinar los niveles de estradiol antes del tratamiento y a intervalos regulares durante el mismo. Aparte del desarrollo de demasiados folículos, los niveles de estradiol podrían aumentar muy rápidamente, por ejemplo más del doble al día durante 2 ó 3 días seguidos, y posiblemente alcanzar valores excesivamente altos. El diagnóstico de hiperestimulación ovárica puede confirmarse mediante examen ultrasónico. Si se produce esta hiperestimulación ovárica indeseada (es decir, no como parte de una hiperestimulación ovárica controlada en programas de reproducción asistida), debe suspenderse la administración de Puregon. En este caso debe evitarse el embarazo y no se administrará hcg porque puede inducir, además de ovulación múltiple, el síndrome de hiperestimulación ovárica. Los síntomas clínicos y signos del síndrome de hiperestimulación ovárica moderada son dolor abdominal, náuseas, diarreas, y aumento de leve a moderado del tamaño de los ovarios y quistes ováricos. En casos raros se produce el síndrome de hiperestimulación ovárica grave, que puede llegar a desencadenar una situación crítica. Se caracteriza por quistes ováricos grandes (tendentes a la ruptura), ascitis, muchas veces hidrotórax y aumento de peso. En casos raros se han asociado procesos de tromboembolismo arterial con tratamientos con gonadotrofinas, lo que también puede ocurrir con Puregon /hcg. 4.5 INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCION El uso conjunto de Puregon y citrato de clomifeno puede mejorar la respuesta folicular. Después de la desensibilización hipofisaria mediante un agonista de la GnRH, puede ser necesaria una dosis mayor de Puregon para producir una respuesta folicular adecuada. 4.6 EMBARAZO Y LACTANCIA Puregon no debe utilizarse durante el embarazo y la lactancia. 7

5 4.7 EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR VEHICULOS Y UTILIZAR MAQUINARIA Por lo que se conoce, este medicamento no influye en el estado de alerta ni en la capacidad de concentración. 4.8 REACCIONES ADVERSAS Se ha observado hiperestimulación ovárica no deseada en el 5% de los sujetos tratados con Puregon. Los síntomas característicos de estas situaciones se describen en "Advertencias y precauciones especiales de empleo", apartado 4.4. La utilización clínica de Puregon por vía intramuscular o subcutánea puede dar lugar a reacciones en el lugar de la inyección, como equimosis, dolor, enrojecimiento, hinchazón y picor, que son de carácter leve en la mayoría de los casos. No se han observado reacciones generalizadas. No se ha observado durante el tratamiento formación de anticuerpos frente a la folitropina beta o a las proteínas derivadas de la célula anfitriona. Se ha registrado un ligero aumento del riesgo de embarazo ectópico y gestaciones múltiples. En casos raros, se ha asociado la aparición de tromboembolismo arterial con el tratamiento con menotrofina/gonadotrofina coriónica humana. Lo que también puede ocurrir con el tratamiento con Puregon /hcg. 4.9 Sobredosificación No hay datos sobre la toxicidad aguda de Puregon en humanos, pero se ha demostrado que la toxicidad aguda de Puregon y de las preparaciones de gonadotrofinas urinarias en animales es muy baja. Sin embargo, una dosis demasiado alta de FSH puede conducir a hiperestimulación de los ovarios (ver Hiperestimulación ovárica no deseada, apartado 4.4). 5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS (Clasificación ATC: gonadotrofinas, G03G) 5.1 PROPIEDADES FARMACODINAMICAS Puregon contiene FSH recombinante, que se obtiene por tecnología del DNA recombinante, utilizando una línea celular de ovario de hámster chino transfectada con los genes de las subunidades de la FSH humana. La secuencia de aminoácidos principal es idéntica a la de la FSH humana natural. Se sabe que existen pequeñas diferencias en la cadena de carbohidratos. La FSH es indispensable para el crecimiento y maduración folicular normal y en la producción de esteroides gonadales. En la mujer, el nivel de FSH es determinante en el inicio y mantenimiento del desarrollo folicular y en consecuencia, en el tiempo y número de folículos que alcanzan la madurez. Por tanto, Puregon puede utilizarse para estimular el desarrollo folicular y la producción de esteroides en casos seleccionados de alteraciones de la función gonadal. Además, Puregon puede utilizarse para promover el desarrollo folicular múltiple en programas de reproducción asistida [por ejemplo, fertilización in vitro / transferencia de embriones (IVF/ET), transferencia intratubárica de gametos (GIFT) e inyección de semen intracitoplasmática (ICSI)].El tratamiento con Puregon generalmente es seguido por la administración de hcg para inducir la fase final de la maduración folicular, reanudación de la meiosis y ruptura del folículo. 5.2 PROPIEDADES FARMACOCINETICAS Después de la administración intramuscular o subcutánea de Puregon, se alcanzan concentraciones máximas de FSH en aproximadamente 12 horas. Debido a la liberación sostenida desde el lugar de la inyección y a la semivida de eliminación de aproximadamente 40 horas ( de 12 a 70 horas), los niveles de FSH permanecen altos durante horas. Debido a la relativamente larga semivida de eliminación, la administración repetida de la misma dosis conduce a concentraciones de FSH en plasma aproximadamente veces mayores que después de administración única, lo que contribuye a alcanzar concentraciones terapéuticas de FSH. 8

6 No existen diferencias farmacocinéticas significativas entre la administración subcutánea e intramuscular de Puregon. Ambas tienen una biodisponibilidad de aproximadamente 77%. La FSH recombinante es bioquímicamente muy similar a la FSH urinaria humana, y se distribuye, metaboliza y excreta de la misma manera. 5.3 DATOS PRECLINICOS DE SEGURIDAD La administración de Puregon en dosis única a ratas no indujo efectos toxicológicos significativos. En estudios de dosis repetidas en ratas (2 semanas) y perros (13 semanas), con una dosis de hasta 100 veces la dosis máxima en humanos, Puregon no indujo efectos toxicológicos significativos. Puregon no mostró potencial mutagénico en el test de Ames ni en el test de aberración cromosómica in vitro con linfocitos humanos. 6. DATOS FARMACEUTICOS 6.1 RELACION DE EXCIPIENTES El polvo para inyección contiene sacarosa, citrato de sodio y polisorbato 20. Puede ajustarse el ph con hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico. La ampolla de disolvente contiene cloruro de sodio (4.5 mg) y agua para inyección (1.0 ml). Todos los excipientes cumplen las especificaciones de calidad de la Farmacopea Europea (Ph. Eur.). 6.2 INCOMPATIBILIDADES No se han investigado incompatibilidades con otros medicamentos y por tanto se desaconseja mezclarlo con otras medicaciones. 6.3 PERIODO DE VALIDEZ El período de validez de Puregon son dos años en las condiciones especificadas en el apartado 6.4. Puregon puede utilizarse hasta la fecha de caducidad que se indica en la caja. 6.4 PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACION Conservar a menos de 30 C. Proteger de la luz. No congelar. Puregon debe guardarse fuera del alcance de los niños. 6.5 NATURALEZA Y CONTENIDO DEL ENVASE Las cajas de Puregon contienen: 1 ampolla de folitropina beta más 1 ampolla de disolvente o 3 ampollass de folitropina beta más 3 ampollas de disolvente o 5 ampollas de folitropina beta más 5 ampollas de disolvente o 10 ampollas de folitropina beta más 10 ampollas de disolvente. Las ampollas de Puregon contienen una esfera liofilizada estéril (llamada liosfera) que corresponde a 50 U.I. de actividad FSH. Las ampollas de disolvente contienen 1 ml de solución salina 0.45%. 6.6 INSTRUCCIONES DE USO/MANIPULACION Puregon debe reconstituirse añadiendo el disolvente que se proporciona, con un movimiento suave de rotación, evitando agitar fuertemente. No utilizar la solución si contiene partículas o si no es transparente. Como una vez abierta una ampolla no puede volverse a cerrar de forma que se garantice posteriormente la esterilidad del contenido, la solución debe utilizarse inmediatamente después de la reconstitución. Desechar la solución restante después de su uso. 7. NOMBRE O RAZÓN SOCIAL Y DOMICILIO PERMANENTE O SEDE SOCIAL DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Organon (Ireland) Ltd, PO Box 2857, Dryham Road, Swords, Co. Dublín, Irlanda. 9

7 8. NUMERO DE AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACION/REVALIDACION 10. FECHA DE REVISION DEL TEXTO 10

8 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Puregon 75 U.I. 2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Puregon consiste en un polvo liofilizado con disolvente para reconstitución. El polvo para inyección contiene el principio activo hormona estimulante del folículo recombinante (FSH) (DCI propuesta folitropina beta). Un envase de Puregon contiene 75 U.I. de actividad FSH que corresponden a 7.5 microgramos de proteina (la actividad biológica especifica in vivo equivale a aproximadamente U.I./mg de proteina 7 ). Puregon se presenta en forma de torta liofilizada. 3. FORMA FARMACEUTICA Polvo para inyección. Antes de utilizar Puregon se reconstituye con el solvente para uso parenteral que se suministra. 4. DATOS CLINICOS 4.1 INDICACIONES TERAPEUTICAS Puregon está indicado para el tratamiento de la infertilidad femenina en las siguientes situaciones clínicas: Anovulación (incluyendo enfermedad ovárica poliquística, PCOD), en mujeres que no hayan respondido al tratamiento con citrato de clomifeno. Hiperestimulación ovárica controlada para inducir el desarrollo de folículos múltiples en programas de reproducción asistida [por ejemplo, fertilización in vitro / transferencia de embriones (IVF / ET), transferencia intratubárica de gametos (GIFT) e inyección de semen intracitoplasmática (ICSI)]. 4.2 POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION Generalidades Las recomendaciones posológicas que siguen a continuación están en concordancia con las que se aplican normalmente con la FSH urinaria. Esta posología también se utilizó en los estudios clínicos comparativos con Puregon y FSH urinaria. En estos estudios se demostró que Puregon es más eficaz que la FSH urinaria en cuanto a una menor dosis total y reducción del período de tratamiento que se necesita para conseguir condiciones preovulatorias. Por tanto, puede ser conveniente administrar una dosificación menor de Puregon que de FSH urinaria. Esta recomendación no sólo es importante para optimizar el desarrollo folicular, sino también para minimizar el riesgo de hiperestimulación ovárica indeseada. Con este propósito la gama de dosificaciones de Puregon incluye las dosis de 50 U.I. y 100 U.I. Posología Existen grandes variaciones inter e intraindividuales en la respuesta de los ovarios a las gonadotrofinas exógenas, por lo que se hace imposible establecer un esquema de dosificación uniforme. Por tanto, la dosis debe ajustarse individualmente dependiendo de la respuesta del ovario. Para ello se requiere ultrasonografía y monitorización de los niveles de estradiol. Después de la desensibilización hipofisaria inducida por un agonista de la GnRH, puede ser necesaria una dosis mayor de Puregon para conseguir una respuesta folicular adecuada. 7 determinado mediante el ensayo de la Ph. Eur. para actividad biológica in vivo de la FSH y en base al coeficiente de extinción molar a 277 nm (ε s : mg -1, cm -1 ) =

9 La experiencia clínica con Puregon se basa en datos de hasta tres ciclos de tratamiento en ambas indicaciones. La experiencia global con la fertilización in vitro (IVF) indica que en general, el índice de éxito con el tratamiento se mantiene estable en los cuatro primeros intentos y posteriormente declina gradualmente. Anovulación En general se recomienda un esquema de tratamiento secuencial, empezando normalmente con la administración diaria de 75 U.I. de actividad FSH, dosis que se mantiene durante al menos 7 días. Si no se detecta respuesta ovárica, la dosis diaria se incrementa gradualmente hasta que el crecimiento folicular y/o los niveles plasmáticos de estradiol indiquen una respuesta farmacodinámica adecuada. Se considera óptima una velocidad de aumento de los niveles de estradiol del % al día. Entonces, se mantiene esta dosis diaria hasta que se alcancen las condiciones de preovulación, es decir cuando se obtengan pruebas ultrasonográficas de un folículo dominante de al menos 18 mm de diámetro y/o cuando los niveles plasmáticos de estradiol sean de picogramos/ml ( pmol/ml). Normalmente, son suficientes 7 a 14 días de tratamiento para alcanzar este estado. Se interrumpe entonces la administración de Puregon y puede inducirse la ovulación administrando gonadotrofina coriónica humana (hcg). Si el número de folículos que responden es demasiado alto, o si los niveles de estradiol aumentan demasiado rápido, es decir más del doble diariamente durante 2 ó 3 días consecutivos, debe disminuirse la dosis diaria. Como los folículos de más de 14 mm pueden producir embarazos, los folículos múltiples preovulatorios que excedan de 14 mm presentan riesgo de gestaciones múltiples. En este caso, debe suspenderse la hcg y evitarse el embarazo para evitar gestaciones múltiples. Hiperestimulación ovárica controlada en programas de reproducción asistida Se pueden aplicar diversos protocolos de estimulación. Se recomienda una dosis inicial de U.I. durante los primeros 4 días, como mínimo. Posteriormente, la dosis puede ajustarse individualmente, en función de la respuesta del ovario. En los estudios clínicos se mostró que son suficientes dosis de mantenimiento de U.I. durante 6 a 12 días, aunque puede ser necesario prolongar el tratamiento. Puregon puede administrarse tanto solo como en combinación con un agonista de la GnRH para evitar la luteinización prematura. En este último caso, puede ser necesaria una dosis total de tratamiento mayor. La respuesta ovárica se controla por ultrasonografía y por los niveles plasmáticos de estradiol. Cuando la evaluación ultrasonográfica indica la presencia de al menos tres folículos de mm, y la respuesta al estradiol es buena (niveles plasmáticos de aproximadamente picogramos/ml ( pmol/l) para cada folículo con un diámetro mayor de 18 mm), se induce la fase final de la maduración folicular administrando hcg. La recuperación de los oocitos se realiza horas después. Forma de administración Puregon debe reconstituirse con el disolvente que se proporciona en el envase. Se debe administrar la solución reconstituida inmediatamente. Con el fin de evitar que las inyecciones sean dolorosas y minimizar las pérdidas en el lugar de la inyección, la solución de Puregon debe administrarse lentamente por vía intramuscular o subcutánea. Debe alternarse el lugar de la inyección por vía subcutánea para prevenir que se produzca lipoatrofia. Una vez administrada la inyección, desechar la solución sobrante. La inyección subcutánea de Puregon la puede realizar el mismo paciente u otra persona, siempre que el médico dé las instrucciones adecuadas. La autoadministración de Puregon sólo debe tener lugar en el caso de pacientes que se encuentren bien motivadas, que hayan sido formadas adecuadamente y que tengan acceso al consejo de un experto. 12

10 4.3 CONTRAINDICACIONES Tumores ováricos, de la mama, útero, hipófisis o hipotálamo. Embarazo o lactancia. Sangrado vaginal sin diagnosticar. Hipersensibilidad a cualquiera de los otros componentes de Puregon. Insuficiencia ovárica primaria. Quistes ováricos o aumento del tamaño de los ovarios, no relacionados con un síndrome del ovario poliquístico. Malformaciones de los órganos sexuales incompatibles con el embarazo. Fibromiomas uterinos incompatibles con el embarazo 4.4 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO Debe excluirse la presencia de endocrinopatías no gonadales no controladas (por ejemplo, alteraciones tiroideas, de las glándulas suprarrenales, o de la hipófisis). En los embarazos producidos por inducción de la ovulación con preparaciones gonadotróficas, existe un mayor riesgo de embarazo múltiple. No se han producido casos de hipersensibilidad al Puregon, pero la posibilidad de respuestas anafilácticas permanece. La primera inyección de Puregon se llevará a cabo únicamente bajo supervisión médica directa. Como las mujeres que se someten a reproducción asistida, particularmente fertilización in vitro, presentan anomalías tubáricas, puede aumentar la incidencia de embarazos ectópicos. Por tanto, es importante confirmar cuanto antes mediante ultrasonidos que el embarazo sea uterino. Los índices de embarazos fallidos en mujeres sometidas a reproducción asistida son más altos que los de la población normal. Hiperestimulación ovárica no deseada Durante el tratamiento de las pacientes femeninas, se debe realizar una evaluación ultrasonográfica del desarrollo folicular y determinar los niveles de estradiol antes del tratamiento y a intervalos regulares durante el mismo. Aparte del desarrollo de demasiados folículos, los niveles de estradiol podrían aumentar muy rápidamente, por ejemplo más del doble al día durante 2 ó 3 días seguidos, y posiblemente alcanzar valores excesivamente altos. El diagnóstico de hiperestimulación ovárica puede confirmarse mediante examen ultrasónico. Si se produce esta hiperestimulación ovárica indeseada (es decir, no como parte de una hiperestimulación ovárica controlada en programas de reproducción asistida), debe suspenderse la administración de Puregon. En este caso debe evitarse el embarazo y no se administrará hcg porque puede inducir, además de ovulación múltiple, el síndrome de hiperestimulación ovárica. Los síntomas clínicos y signos del síndrome de hiperestimulación ovárica moderada son dolor abdominal, náuseas, diarreas, y aumento de leve a moderado del tamaño de los ovarios y quistes ováricos. En casos raros se produce el síndrome de hiperestimulación ovárica grave, que puede llegar a desencadenar una situación crítica. Se caracteriza por quistes ováricos grandes (tendentes a la ruptura), ascitis, muchas veces hidrotórax y aumento de peso. En casos raros se han asociado procesos de tromboembolismo arterial con tratamientos con gonadotrofinas, lo que también puede ocurrir con Puregon /hcg. 4.5 INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCION El uso conjunto de Puregon y citrato de clomifeno puede mejorar la respuesta folicular. Después de la desensibilización hipofisaria mediante un agonista de la GnRH, puede ser necesaria una dosis mayor de Puregon para producir una respuesta folicular adecuada. 4.6 EMBARAZO Y LACTANCIA Puregon no debe utilizarse durante el embarazo y la lactancia. 13

11 4.7 EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR VEHICULOS Y UTILIZAR MAQUINARIA Por lo que se conoce, este medicamento no influye en el estado de alerta ni en la capacidad de concentración. 4.8 REACCIONES ADVERSAS Se ha observado hiperestimulación ovárica no deseada en el 5% de los sujetos tratados con Puregon. Los síntomas característicos de estas situaciones se describen en "Advertencias y precauciones especiales de empleo", apartado 4.4. La utilización clínica de Puregon por vía intramuscular o subcutánea puede dar lugar a reacciones en el lugar de la inyección, como equimosis, dolor, enrojecimiento, hinchazón y picor, que son de carácter leve en la mayoría de los casos. No se han observado reacciones generalizadas. No se ha observado durante el tratamiento formación de anticuerpos frente a la folitropina beta o a las proteínas derivadas de la célula anfitriona. Se ha registrado un ligero aumento del riesgo de embarazo ectópico y gestaciones múltiples. En casos raros, se ha asociado la aparición de tromboembolismo arterial con el tratamiento con menotrofina/gonadotrofina coriónica humana. Lo que también puede ocurrir con el tratamiento con Puregon /hcg. 4.9 Sobredosificación No hay datos sobre la toxicidad aguda de Puregon en humanos, pero se ha demostrado que la toxicidad aguda de Puregon y de las preparaciones de gonadotrofinas urinarias en animales es muy baja. Sin embargo, una dosis demasiado alta de FSH puede conducir a hiperestimulación de los ovarios (ver Hiperestimulación ovárica no deseada, apartado 4.4). 5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS (Clasificación ATC: gonadotrofinas, G03G) 5.1 PROPIEDADES FARMACODINAMICAS Puregon contiene FSH recombinante, que se obtiene por tecnología del DNA recombinante, utilizando una línea celular de ovario de hámster chino transfectada con los genes de las subunidades de la FSH humana. La secuencia de aminoácidos principal es idéntica a la de la FSH humana natural. Se sabe que existen pequeñas diferencias en la cadena de carbohidratos. La FSH es indispensable para el crecimiento y maduración folicular normal y en la producción de esteroides gonadales. En la mujer, el nivel de FSH es determinante en el inicio y mantenimiento del desarrollo folicular y en consecuencia, en el tiempo y número de folículos que alcanzan la madurez. Por tanto, Puregon puede utilizarse para estimular el desarrollo folicular y la producción de esteroides en casos seleccionados de alteraciones de la función gonadal. Además, Puregon puede utilizarse para promover el desarrollo folicular múltiple en programas de reproducción asistida [por ejemplo, fertilización in vitro / transferencia de embriones (IVF/ET), transferencia intratubárica de gametos (GIFT) e inyección de semen intracitoplasmática (ICSI)].El tratamiento con Puregon generalmente es seguido por la administración de hcg para inducir la fase final de la maduración folicular, reanudación de la meiosis y ruptura del folículo. 5.2 PROPIEDADES FARMACOCINETICAS Después de la administración intramuscular o subcutánea de Puregon, se alcanzan concentraciones máximas de FSH en aproximadamente 12 horas. Debido a la liberación sostenida desde el lugar de la inyección y a la semivida de eliminación de aproximadamente 40 horas ( de 12 a 70 horas), los niveles de FSH permanecen altos durante horas. Debido a la relativamente larga semivida de eliminación, la administración repetida de la misma dosis conduce a concentraciones de FSH en plasma aproximadamente veces mayores que después de administración única, lo que contribuye a alcanzar concentraciones terapéuticas de FSH. 14

12 No existen diferencias farmacocinéticas significativas entre la administración subcutánea e intramuscular de Puregon. Ambas tienen una biodisponibilidad de aproximadamente 77%. La FSH recombinante es bioquímicamente muy similar a la FSH urinaria humana, y se distribuye, metaboliza y excreta de la misma manera. 5.3 DATOS PRECLINICOS DE SEGURIDAD La administración de Puregon en dosis única a ratas no indujo efectos toxicológicos significativos. En estudios de dosis repetidas en ratas (2 semanas) y perros (13 semanas), con una dosis de hasta 100 veces la dosis máxima en humanos, Puregon no indujo efectos toxicológicos significativos. Puregon no mostró potencial mutagénico en el test de Ames ni en el test de aberración cromosómica in vitro con linfocitos humanos. 6. DATOS FARMACEUTICOS 6.1 RELACION DE EXCIPIENTES El polvo para inyección contiene sacarosa, citrato de sodio y polisorbato 20. Puede ajustarse el ph con hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico. La ampolla de disolvente contiene cloruro de sodio (4.5 mg) y agua para inyección (1.0 ml). Todos los excipientes cumplen las especificaciones de calidad de la Farmacopea Europea (Ph. Eur.). 6.2 INCOMPATIBILIDADES No se han investigado incompatibilidades con otros medicamentos y por tanto se desaconseja mezclarlo con otras medicaciones. 6.3 PERIODO DE VALIDEZ El período de validez de Puregon son dos años en las condiciones especificadas en el apartado 6.4. Puregon puede utilizarse hasta la fecha de caducidad que se indica en la caja. 6.4 PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACION Conservar a menos de 30 C. Proteger de la luz. No congelar. Puregon debe guardarse fuera del alcance de los niños. 6.5 NATURALEZA Y CONTENIDO DEL ENVASE Las cajas de Puregon contienen: 1 vial de folitropina beta más 1 ampolla de disolvente o 3 viales de folitropina beta más 3 ampollas de disolvente o 5 viales de folitropina beta más 5 ampollas de disolvente o 10 viales de folitropina beta más 10 ampollas de disolvente. Los viales de Puregon contienen una torta liofilizada estéril (que corresponde a 75 U.I. de actividad FSH). Las ampollas de disolvente contienen 1 ml de solución salina 0.45%. 6.6 INSTRUCCIONES DE USO/MANIPULACION Puregon debe reconstituirse añadiendo el disolvente que se proporciona, con un movimiento suave de rotación, evitando agitar fuertemente. No utilizar la solución si contiene partículas o si no es transparente. El contenido de un vial también debe utilizarse inmediatamente después de la reconstitución. Desechar la solución restante después de su uso. 15

13 7. NOMBRE O RAZÓN SOCIAL Y DOMICILIO PERMANENTE O SEDE SOCIAL DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Organon (Ireland) Ltd, PO Box 2857, Dryham Road, Swords, Co. Dublín, Irlanda. 8. NUMERO DE AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACION/REVALIDACION 10. FECHA DE REVISION DEL TEXTO 16

14 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Puregon 100 I.U. 2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Puregon consiste en un polvo liofilizado con disolvente para reconstitución. El polvo para inyección contiene el principio activo hormona estimulante del folículo recombinante (FSH) (DCI propuesta folitropina beta). Un envase de Puregon contiene 100 U.I. de actividad FSH que corresponden a 10 microgramos de proteina (la actividad biológica especifica in vivo equivale a aproximadamente U.I./mg de proteina 8 ). Puregon se presenta en forma de esfera liofilizada o liosfera. 3. FORMA FARMACEUTICA Polvo para inyección. Antes de utilizar Puregon se reconstituye con el solvente para uso parenteral que se suministra. 4. DATOS CLINICOS 4.1 INDICACIONES TERAPEUTICAS Puregon está indicado para el tratamiento de la infertilidad femenina en las siguientes situaciones clínicas: Anovulación (incluyendo enfermedad ovárica poliquística, PCOD), en mujeres que no hayan respondido al tratamiento con citrato de clomifeno. Hiperestimulación ovárica controlada para inducir el desarrollo de folículos múltiples en programas de reproducción asistida [por ejemplo, fertilización in vitro / transferencia de embriones (IVF / ET), transferencia intratubárica de gametos (GIFT) e inyección de semen intracitoplasmática (ICSI)]. 4.2 POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION Generalidades Las recomendaciones posológicas que siguen a continuación están en concordancia con las que se aplican normalmente con la FSH urinaria. Esta posología también se utilizó en los estudios clínicos comparativos con Puregon y FSH urinaria. En estos estudios se demostró que Puregon es más eficaz que la FSH urinaria en cuanto a una menor dosis total y reducción del período de tratamiento que se necesita para conseguir condiciones preovulatorias. Por tanto, puede ser conveniente administrar una dosificación menor de Puregon que de FSH urinaria. Esta recomendación no sólo es importante para optimizar el desarrollo folicular, sino también para minimizar el riesgo de hiperestimulación ovárica indeseada. Con este propósito la gama de dosificaciones de Puregon incluye las dosis de 50 U.I. y 100 U.I. Posología Existen grandes variaciones inter e intraindividuales en la respuesta de los ovarios a las gonadotrofinas exógenas, por lo que se hace imposible establecer un esquema de dosificación uniforme. Por tanto, la dosis debe ajustarse individualmente dependiendo de la respuesta del ovario. Para ello se requiere ultrasonografía y monitorización de los niveles de estradiol. Después de la desensibilización hipofisaria inducida por un agonista de la GnRH, puede ser necesaria una dosis mayor de Puregon para conseguir una respuesta folicular adecuada. 8 determinado mediante el ensayo de la Ph. Eur. para actividad biológica in vivo de la FSH y en base al coeficiente de extinción molar a 277 nm (ε s : mg -1, cm -1 ) =

15 La experiencia clínica con Puregon se basa en datos de hasta tres ciclos de tratamiento en ambas indicaciones. La experiencia global con la fertilización in vitro (IVF) indica que en general, el índice de éxito con el tratamiento se mantiene estable en los cuatro primeros intentos y posteriormente declina gradualmente. Anovulación En general se recomienda un esquema de tratamiento secuencial, empezando normalmente con la administración diaria de 75 U.I. de actividad FSH, dosis que se mantiene durante al menos 7 días. Si no se detecta respuesta ovárica, la dosis diaria se incrementa gradualmente hasta que el crecimiento folicular y/o los niveles plasmáticos de estradiol indiquen una respuesta farmacodinámica adecuada. Se considera óptima una velocidad de aumento de los niveles de estradiol del % al día. Entonces, se mantiene esta dosis diaria hasta que se alcancen las condiciones de preovulación, es decir cuando se obtengan pruebas ultrasonográficas de un folículo dominante de al menos 18 mm de diámetro y/o cuando los niveles plasmáticos de estradiol sean de picogramos/ml ( pmol/ml). Normalmente, son suficientes 7 a 14 días de tratamiento para alcanzar este estado. Se interrumpe entonces la administración de Puregon y puede inducirse la ovulación administrando gonadotrofina coriónica humana (hcg). Si el número de folículos que responden es demasiado alto, o si los niveles de estradiol aumentan demasiado rápido, es decir más del doble diariamente durante 2 ó 3 días consecutivos, debe disminuirse la dosis diaria. Como los folículos de más de 14 mm pueden producir embarazos, los folículos múltiples preovulatorios que excedan de 14 mm presentan riesgo de gestaciones múltiples. En este caso, debe suspenderse la hcg y evitarse el embarazo para evitar gestaciones múltiples. Hiperestimulación ovárica controlada en programas de reproducción asistida Se pueden aplicar diversos protocolos de estimulación. Se recomienda una dosis inicial de U.I. durante los primeros 4 días, como mínimo. Posteriormente, la dosis puede ajustarse individualmente, en función de la respuesta del ovario. En los estudios clínicos se mostró que son suficientes dosis de mantenimiento de U.I. durante 6 a 12 días, aunque puede ser necesario prolongar el tratamiento. Puregon puede administrarse tanto solo como en combinación con un agonista de la GnRH para evitar la luteinización prematura. En este último caso, puede ser necesaria una dosis total de tratamiento mayor. La respuesta ovárica se controla por ultrasonografía y por los niveles plasmáticos de estradiol. Cuando la evaluación ultrasonográfica indica la presencia de al menos tres folículos de mm, y la respuesta al estradiol es buena (niveles plasmáticos de aproximadamente picogramos/ml ( pmol/l) para cada folículo con un diámetro mayor de 18 mm), se induce la fase final de la maduración folicular administrando hcg. La recuperación de los oocitos se realiza horas después. Forma de administración Puregon debe reconstituirse con el disolvente que se proporciona en el envase. Se debe administrar la solución reconstituida inmediatamente. Con el fin de evitar que las inyecciones sean dolorosas y minimizar las pérdidas en el lugar de la inyección, la solución de Puregon debe administrarse lentamente por vía intramuscular o subcutánea. Debe alternarse el lugar de la inyección por vía subcutánea para prevenir que se produzca lipoatrofia. Una vez administrada la inyección, desechar la solución sobrante. La inyección subcutánea de Puregon la puede realizar el mismo paciente u otra persona, siempre que el médico dé las instrucciones adecuadas. La autoadministración de Puregon sólo debe tener lugar en el caso de pacientes que se encuentren bien motivadas, que hayan sido formadas adecuadamente y que tengan acceso al consejo de un experto. 18

16 4.3 CONTRAINDICACIONES Tumores ováricos, de la mama, útero, hipófisis o hipotálamo. Embarazo o lactancia. Sangrado vaginal sin diagnosticar. Hipersensibilidad a cualquiera de los otros componentes de Puregon. Insuficiencia ovárica primaria. Quistes ováricos o aumento del tamaño de los ovarios, no relacionados con un síndrome del ovario poliquístico. Malformaciones de los órganos sexuales incompatibles con el embarazo. Fibromiomas uterinos incompatibles con el embarazo 4.4 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO Debe excluirse la presencia de endocrinopatías no gonadales no controladas (por ejemplo, alteraciones tiroideas, de las glándulas suprarrenales, o de la hipófisis). En los embarazos producidos por inducción de la ovulación con preparaciones gonadotróficas, existe un mayor riesgo de embarazo múltiple. No se han producido casos de hipersensibilidad al Puregon, pero la posibilidad de respuestas anafilácticas permanece. La primera inyección de Puregon se llevará a cabo únicamente bajo supervisión médica directa. Como las mujeres que se someten a reproducción asistida, particularmente fertilización in vitro, presentan anomalías tubáricas, puede aumentar la incidencia de embarazos ectópicos. Por tanto, es importante confirmar cuanto antes mediante ultrasonidos que el embarazo sea uterino. Los índices de embarazos fallidos en mujeres sometidas a reproducción asistida son más altos que los de la población normal. Hiperestimulación ovárica no deseada Durante el tratamiento de las pacientes femeninas, se debe realizar una evaluación ultrasonográfica del desarrollo folicular y determinar los niveles de estradiol antes del tratamiento y a intervalos regulares durante el mismo. Aparte del desarrollo de demasiados folículos, los niveles de estradiol podrían aumentar muy rápidamente, por ejemplo más del doble al día durante 2 ó 3 días seguidos, y posiblemente alcanzar valores excesivamente altos. El diagnóstico de hiperestimulación ovárica puede confirmarse mediante examen ultrasónico. Si se produce esta hiperestimulación ovárica indeseada (es decir, no como parte de una hiperestimulación ovárica controlada en programas de reproducción asistida), debe suspenderse la administración de Puregon. En este caso debe evitarse el embarazo y no se administrará hcg porque puede inducir, además de ovulación múltiple, el síndrome de hiperestimulación ovárica. Los síntomas clínicos y signos del síndrome de hiperestimulación ovárica moderada son dolor abdominal, náuseas, diarreas, y aumento de leve a moderado del tamaño de los ovarios y quistes ováricos. En casos raros se produce el síndrome de hiperestimulación ovárica grave, que puede llegar a desencadenar una situación crítica. Se caracteriza por quistes ováricos grandes (tendentes a la ruptura), ascitis, muchas veces hidrotórax y aumento de peso. En casos raros se han asociado procesos de tromboembolismo arterial con tratamientos con gonadotrofinas, lo que también puede ocurrir con Puregon /hcg. 4.5 INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCION El uso conjunto de Puregon y citrato de clomifeno puede mejorar la respuesta folicular. Después de la desensibilización hipofisaria mediante un agonista de la GnRH, puede ser necesaria una dosis mayor de Puregon para producir una respuesta folicular adecuada. 4.6 EMBARAZO Y LACTANCIA Puregon no debe utilizarse durante el embarazo y la lactancia. 19

17 4.7 EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR VEHICULOS Y UTILIZAR MAQUINARIA Por lo que se conoce, este medicamento no influye en el estado de alerta ni en la capacidad de concentración. 4.8 REACCIONES ADVERSAS Se ha observado hiperestimulación ovárica no deseada en el 5% de los sujetos tratados con Puregon. Los síntomas característicos de estas situaciones se describen en "Advertencias y precauciones especiales de empleo", apartado 4.4. La utilización clínica de Puregon por vía intramuscular o subcutánea puede dar lugar a reacciones en el lugar de la inyección, como equimosis, dolor, enrojecimiento, hinchazón y picor, que son de carácter leve en la mayoría de los casos. No se han observado reacciones generalizadas. No se ha observado durante el tratamiento formación de anticuerpos frente a la folitropina beta o a las proteínas derivadas de la célula anfitriona. Se ha registrado un ligero aumento del riesgo de embarazo ectópico y gestaciones múltiples. En casos raros, se ha asociado la aparición de tromboembolismo arterial con el tratamiento con menotrofina/gonadotrofina coriónica humana. Lo que también puede ocurrir con el tratamiento con Puregon /hcg. 4.9 Sobredosificación No hay datos sobre la toxicidad aguda de Puregon en humanos, pero se ha demostrado que la toxicidad aguda de Puregon y de las preparaciones de gonadotrofinas urinarias en animales es muy baja. Sin embargo, una dosis demasiado alta de FSH puede conducir a hiperestimulación de los ovarios (ver Hiperestimulación ovárica no deseada, apartado 4.4). 5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS (Clasificación ATC: gonadotrofinas, G03G) 5.1 PROPIEDADES FARMACODINAMICAS Puregon contiene FSH recombinante, que se obtiene por tecnología del DNA recombinante, utilizando una línea celular de ovario de hámster chino transfectada con los genes de las subunidades de la FSH humana. La secuencia de aminoácidos principal es idéntica a la de la FSH humana natural. Se sabe que existen pequeñas diferencias en la cadena de carbohidratos. La FSH es indispensable para el crecimiento y maduración folicular normal y en la producción de esteroides gonadales. En la mujer, el nivel de FSH es determinante en el inicio y mantenimiento del desarrollo folicular y en consecuencia, en el tiempo y número de folículos que alcanzan la madurez. Por tanto, Puregon puede utilizarse para estimular el desarrollo folicular y la producción de esteroides en casos seleccionados de alteraciones de la función gonadal. Además, Puregon puede utilizarse para promover el desarrollo folicular múltiple en programas de reproducción asistida [por ejemplo, fertilización in vitro / transferencia de embriones (IVF/ET), transferencia intratubárica de gametos (GIFT) e inyección de semen intracitoplasmática (ICSI)].El tratamiento con Puregon generalmente es seguido por la administración de hcg para inducir la fase final de la maduración folicular, reanudación de la meiosis y ruptura del folículo. 5.2 PROPIEDADES FARMACOCINETICAS Después de la administración intramuscular o subcutánea de Puregon, se alcanzan concentraciones máximas de FSH en aproximadamente 12 horas. Debido a la liberación sostenida desde el lugar de la inyección y a la semivida de eliminación de aproximadamente 40 horas ( de 12 a 70 horas), los niveles de FSH permanecen altos durante horas. Debido a la relativamente larga semivida de eliminación, la administración repetida de la misma dosis conduce a concentraciones de FSH en plasma aproximadamente veces mayores que después de administración única, lo que contribuye a alcanzar concentraciones terapéuticas de FSH. 20

18 No existen diferencias farmacocinéticas significativas entre la administración subcutánea e intramuscular de Puregon. Ambas tienen una biodisponibilidad de aproximadamente 77%. La FSH recombinante es bioquímicamente muy similar a la FSH urinaria humana, y se distribuye, metaboliza y excreta de la misma manera. 5.3 DATOS PRECLINICOS DE SEGURIDAD La administración de Puregon en dosis única a ratas no indujo efectos toxicológicos significativos. En estudios de dosis repetidas en ratas (2 semanas) y perros (13 semanas), con una dosis de hasta 100 veces la dosis máxima en humanos, Puregon no indujo efectos toxicológicos significativos. Puregon no mostró potencial mutagénico en el test de Ames ni en el test de aberración cromosómica in vitro con linfocitos humanos. 6. DATOS FARMACEUTICOS 6.1 RELACION DE EXCIPIENTES El polvo para inyección contiene sacarosa, citrato de sodio y polisorbato 20. Puede ajustarse el ph con hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico. La ampolla de disolvente contiene cloruro de sodio (4.5 mg) y agua para inyección (1.0 ml). Todos los excipientes cumplen las especificaciones de calidad de la Farmacopea Europea (Ph. Eur.). 6.2 INCOMPATIBILIDADES No se han investigado incompatibilidades con otros medicamentos y por tanto se desaconseja mezclarlo con otras medicaciones. 6.3 PERIODO DE VALIDEZ El período de validez de Puregon son dos años en las condiciones especificadas en el apartado 6.4. Puregon puede utilizarse hasta la fecha de caducidad que se indica en la caja. 6.4 PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACION Conservar a menos de 30 C. Proteger de la luz. No congelar. Puregon debe guardarse fuera del alcance de los niños. 6.5 NATURALEZA Y CONTENIDO DEL ENVASE Las cajas de Puregon contienen: 1 ampolla de folitropina beta más 1 ampolla de disolvente o 3 ampollas de folitropina beta más 3 ampollas de disolvente o 5 ampollas de folitropina beta más 5 ampollas de disolvente o 10 ampollas de folitropina beta más 10 ampollas de disolvente. Las ampollas de Puregon contienen una esfera liofilizada estéril (llamada liosfera) que corresponde a 100 U.I. de actividad FSH. Las ampollas de disolvente contienen 1 ml de solución salina 0.45%. 6.6 INSTRUCCIONES DE USO/MANIPULACION Puregon debe reconstituirse añadiendo el disolvente que se proporciona, con un movimiento suave de rotación, evitando agitar fuertemente. No utilizar la solución si contiene partículas o si no es transparente. Como una vez abierta una ampolla no puede volverse a cerrar de forma que se garantice posteriormente la esterilidad del contenido, la solución debe utilizarse inmediatamente después de la reconstitución. Desechar la solución restante después de su uso. 7. NOMBRE O RAZÓN SOCIAL Y DOMICILIO PERMANENTE O SEDE SOCIAL DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Organon (Ireland) Ltd, PO Box 2857, Dryham Road, Swords, Co. Dublín, Irlanda. 21

19 8. NUMERO DE AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACION/REVALIDACION 10. FECHA DE REVISION DEL TEXTO 22

20 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Puregon 150 U.I. 2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Puregon consiste en un polvo liofilizado con disolvente para reconstitución. El polvo para inyección contiene el principio activo hormona estimulante del folículo recombinante (FSH) (DCI propuesta folitropina beta). Un envase de Puregon contiene 150 U.I. de actividad FSH que corresponden a 15 microgramos de proteina (la actividad biológica especifica in vivo equivale a aproximadamente U.I./mg de proteina 9 ). Puregon se presenta en forma de esfera liofilizada o liosfera. 3. FORMA FARMACEUTICA Polvo para inyección. Antes de utilizar Puregon se reconstituye con el solvente para uso parenteral que se suministra. 4. DATOS CLINICOS 4.1 INDICACIONES TERAPEUTICAS Puregon está indicado para el tratamiento de la infertilidad femenina en las siguientes situaciones clínicas: Anovulación (incluyendo enfermedad ovárica poliquística, PCOD), en mujeres que no hayan respondido al tratamiento con citrato de clomifeno. Hiperestimulación ovárica controlada para inducir el desarrollo de folículos múltiples en programas de reproducción asistida [por ejemplo, fertilización in vitro / transferencia de embriones (IVF / ET), transferencia intratubárica de gametos (GIFT) e inyección de semen intracitoplasmática (ICSI)]. 4.2 POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION Generalidades Las recomendaciones posológicas que siguen a continuación están en concordancia con las que se aplican normalmente con la FSH urinaria. Esta posología también se utilizó en los estudios clínicos comparativos con Puregon y FSH urinaria. En estos estudios se demostró que Puregon es más eficaz que la FSH urinaria en cuanto a una menor dosis total y reducción del período de tratamiento que se necesita para conseguir condiciones preovulatorias. Por tanto, puede ser conveniente administrar una dosificación menor de Puregon que de FSH urinaria. Esta recomendación no sólo es importante para optimizar el desarrollo folicular, sino también para minimizar el riesgo de hiperestimulación ovárica indeseada. Con este propósito la gama de dosificaciones de Puregon incluye las dosis de 50 U.I. y 100 U.I. Posología Existen grandes variaciones inter e intraindividuales en la respuesta de los ovarios a las gonadotrofinas exógenas, por lo que se hace imposible establecer un esquema de dosificación uniforme. Por tanto, la dosis debe ajustarse individualmente dependiendo de la respuesta del ovario. Para ello se requiere ultrasonografía y monitorización de los niveles de estradiol. Después de la desensibilización hipofisaria inducida por un agonista de la GnRH, puede ser necesaria una dosis mayor de Puregon para conseguir una respuesta folicular adecuada. 9 determinado mediante el ensayo de la Ph. Eur. para actividad biológica in vivo de la FSH y en base al coeficiente de extinción molar a 277 nm (ε s : mg -1, cm -1 ) =