LEVETIRACETAM. KEPPRA (UCB Pharma)

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1 LEVETIRACETAM KEPPRA (UCB Pharma) GRUPO TERAPÉUTICO - Grupo anatómico: (N) SISTEMA NERVIOSO. - Grupo específico: N03AX. ANTIEPILÉPTICOS. Otros. INDICACIÓN AUTORIZADA Terapia concomitante en las crisis de epilepsia de inicio parcial con o sin generalización secundaria. ANTECEDENTES La epilepsia es un conjunto de alteraciones que tienen en común la aparición de alteraciones electroquímicas con carácter recurrente, las cuales conducen a movimientos involuntarios o experiencias sensitivas anómalas, acompañadas eventualmente por crisis convulsivas o pérdida del conocimiento. La prevalencia de la enfermedad oscila entre un 0,3% y un 1% de la población general, aunque aproximadamente un 5% de la población pueden experimentar a lo largo de su vida al menos una crisis convulsiva de tipo no febril. Las formas clínicas en que se pueden manifestar las crisis epilépticas varían extraordinariamente. Por este motivo, se ha intentado en numerosas ocasiones realizar clasificaciones que agrupasen de una forma más o menos racional tales presentaciones clínicas. A) Crisis parciales (locales o focales): De comienzo localizado en una parte de uno de los hemisferios cerebrales. Una crisis parcial puede terminar como tal o evolucionar hacia una crisis generalizada (generalización secundaria). Puede ser simples o complejas: - Simples: El paciente no pierde la consciencia durante la crisis epiléptica. - Con signos motores: Pueden afectar a cualquier parte del organismo. Los síntomas pueden ser locales o extenderse a áreas corticales vecinas, produciendo el movimiento secuencial de varias partes del cuerpo ("marcha epiléptica" o "crisis jacksoniana"). Tras experimentar la crisis, la zona afectada puede quedar paralizada durante varios minutos o incluso horas. - Con síntomas somatosensoriales: Se suelen manifestar como pinchazos o entumecimiento y pueden seguir una marcha similar a las crisis jacksonianas. Puede ser visuales (destellos luminosos, alucinaciones visuales), auditivas (incluyendo sonidos musicales), olfativas (generalmente en forma de olores desagradables), gustativas (frecuentemente, bajo la forma de sabor metálico). - Con síntomas vegetativos: Vómitos, palidez, sudación profusa, piloerección, dilatación de la pupila (midriasis), incontinencia urinaria o fecal, etc. - Con síntomas psíquicos: Suelen evolucionar a formas complejas (con pérdida de la consciencia) e incluyen alteraciones de las funciones superiores. Son frecuentes las alteraciones del lenguaje, la distorsión de la memoria y del sentido del tiempo. Los síntomas afectivos suelen manifestarse en forma extrema, tanto si son de tipo agradable como desagradable. Son frecuentes los episodios de miedo intenso y de depresión, que duran apenas unos minutos, aunque dado que aparecen de forma brusca, pueden provocar una fuga del paciente. - Complejas: Se produce una alteración de la consciencia desde el inicio de la crisis. Pueden comenzar como crisis parcial simple, progresando posteriormente a compleja. La alteración de la consciencia puede ser la única manifestación de la crisis epiléptica, o bien pueden venir acompañada de automatismos, consistentes en actividades motoras involuntarias más o menos coordinadas. Son típicos los automatismos alimentarios (masticación o deglución), los mímicos y los verbales. B) Crisis generalizadas: Tienen un origen bilateral y simétrico (ambos hemisferios), sin localización precisa del inicio.

2 - Ausencias (Petit mal): Implican una interrupción brusca de la actividad, con mirada extraviada y, en algunos casos, con rotación de los ojos (crisis oculógiras), que comúnmente duran menos de 30 segundos. Suelen finalizar repentinamente, sin dejar ningún tipo de secuela ni pérdida de la consciencia. En algunas ocasiones, las crisis de ausencia pueden ir acompañadas de sacudidas clónicas de los párpados o de los labios, así como de automatismos o de otros signos y síntomas vegetativos (cambios en los ritmos cardíaco y respiratorio, incontinencia urinaria, etc). - Crisis mioclónicas: Consisten en contracciones súbitas y breves, que pueden ser generalizadas o afectar sólo a cara, tronco y/o extremidades, o incluso a grupos musculares o músculos aislados. - Crisis clónicas: Suele tratarse de contracciones repetitivas muy bruscas. En ocasiones pueden ir enlazadas. - Crisis tónicas: Implican la contracción generalizada de la musculatura de los miembros, generalmente acompañada de rotación de los ojos o incluso del cuerpo hacia un lado. - Crisis tonicoclónicas (Grand mal): La crisis suele iniciarse con una pérdida brusca de la consciencia, produciéndose a continuación una contracción muscular tónica intensa, acompañada de dificultades respiratorias y un grito o quejido. El paciente suele caer al suelo, completamente rígido. Tras unos segundos, se inicia la fase clónica, con sacudidas repetidas, respiración estertórea, cianosis e hipersalivación. Finalmente, el paciente se relaja y la respiración se hace profunda, pudiendo permanecer el paciente inconsciente durante períodos que van desde unos segundos a varias horas. Al despertar, el paciente no suele recordar lo sucedido (amnesia) y experimentará dolor muscular difuso, cefalea e incluso agarrotamiento general. - Crisis atónicas: Se caracterizan por una pérdida brusca del tono corporal, que puede ser fragmentaria o generalizada, lo cual puede conducir desde la flexión de la cabeza y la caída del maxilar, hasta la caída súbita del paciente. La pérdida de la consciencia suele ser momentánea, recuperándose el paciente de forma rápida. De acuerdo con los tipos de crisis y su posible origen, se ha establecido un amplio abanico de síndromes epilépticos. Cada una de las formas de epilepsia o de síndromes epilépticos combina uno o más tipos de crisis epilépticas, con otros signos y síntomas. Algunos de los más comunes son la epilepsia benigna infantil con puntas centrotemporales (forma más común de epilepsia benigna infantil), la epilepsia mioclónica benigna de la infancia, la epilepsia ausencia infantil (típica de niños en edad escolar, especialmente entre los 6 y los 7 años de edad), la epilepsia ausencia juvenil (más infrecuente que la variedad infantil), la epilepsia con crisis generalizadas tonicoclónicas del despertar (aparece de forma casi exclusiva durante la primera media hora tras el despertar del paciente y supone entre el 20% y el 50% de todas las epilepsias con crisis convulsivas generalizadas tonicoclónicas), la epilepsia mioclónica juvenil (representa en torno al 6% de todas las epilepsias), el síndrome de West (un síndrome epiléptico infantil, con crisis espasmódicas, grave retraso mental y otras secuelas neurológicas) y el síndrome de Lennox-Gastaut (afecta al 3-10% de los niños con epilepsia y cursa con crisis muy frecuentes y de diverso tipo, siendo también frecuente el desarrollo de un estado de mal epiléptico o status epilepticus y se suele asociar a retraso mental). Un síndrome bastante especial es el estado de mal epiléptico (Status epilepticus) referido como cualquier crisis epiléptica que dure más de 30 minutos o la reiteración de crisis sin restablecimiento de la consciencia entre ellas. Salvo ciertas formas muy peculiares (y muy infrecuentes, por otro lado), la epilepsia no debe ser enfocada como una entidad patológica concreta en sí misma. De hecho, se tiende a considerar la epilepsia como un grupo de enfermedades cuya única característica en común es la aparición con carácter recurrente (repetitivo) de fenómenos electroquímicos anómalos en el sistema nervioso central. En general, todos los ataques epilépticos son debidos a una descarga anómala, de frecuencia muy elevada, en uno o varios pequeños grupos de neuronas, que pueden difundir a otras áreas o incluso generalizarse. Estas descargas son producidas por la activación sincrónica (al mismo tiempo) de estos pequeños grupos celulares, formados por neuronas intrínsecamente hiperexcitables (epileptógenas), capaces de desencadenar una

3 actividad sináptica excitatoria excesiva, a través de descargas de potenciales de acción de frecuencia muy alta. Las neuronas "epileptógenas" presentan despolarizaciones anormales, siendo lentas, muy amplias y prolongadas (más de 100 milisegundos), que son las responsables de la génesis de los potenciales de acción de alta frecuencia. Estas despolarizaciones son conocidas como PDS (del inglés, Paroxysmal Depolarization Shift). La dispersión de las descargas epilépticas está regulada por equilibrio de dos tipos de aminoácidos neurotransmisores de acción muy rápida, uno de tipo inhibitorio y otro de tipo excitatorio. El principal neurotransmisor inhibitorio es el GABA (ácido gammaaminobutírico), aunque existen otros, como la glicina y la taurina. Por contra, el ácido aspártico y, especialmente, el ácido glutámico actúan como mediadores en la transmisión excitatoria sináptica rápida. Se han descrito numerosos receptores celulares de aminoácidos neuroexcitatorios, casi todos en el sistema nervioso central. Cuatro de ellos han sido estudiados con cierto detalle. Reciben el nombre del sustrato específico al que se fijan: - NMDA: Acido N-Metil-D-Aspártico. - AMPA (también llamado QUIS/AMPA): Acido α-amino-3-hidroxi-4-isoxazolpropiónico y ácido quiscuálico. - KAIN: Acido kaínico. - AP4: Acido L-2-amino-4-fosfonobutanoico. De todos ellos, el más estudiado, a mucha diferencia, es el primero (NMDA). La activación de este receptor por el ácido glutámico es capaz de producir una intensa despolarización de la membrana, suficiente como para permitir la apertura de canales iónicos de calcio (Ca 2+ ) dependientes del voltaje. Esto conduce a una entrada (influjo) de calcio en el interior neuronal, lo cual, a su vez, conduce a la liberación de neurotransmisores excitatorios capaces de estimular otras neuronas. Una excesiva entrada de calcio puede acabar con la muerte neuronal. Asimismo, la activación de los receptores NMDA conduce a la formación de brotes axónicos en varias áreas cerebrales, como consecuencia de la estimulación de ciertos genes de "respuesta inmediata". La expresión de estos genes conduce a la síntesis de Factor de Crecimiento Neural, responsable último de la aparición de los brotes axónicos, que facilitan la expansión de las descargas epilépticas en posteriores ataques. Por su parte, el GABA es el más estudiado de aminoácidos neuroinhibitorios. Se han descrito dos tipos de receptores para el GABA: - GABA A : Se trata de un receptor postsináptico. Su estímulo por el GABA conduce a una hiperpolarización de la membrana neuronal, que impide a la neurona excitarse. Está acoplado a un canal iónico de cloruro (Cl - ), cuya apertura regula, tanto en tiempo como en amplitud. A este canal de cloruro están acopladas, en asociación al receptor del GABA, otras estructras receptoras de diversas sustancias, algunas de ellas fármacos (ignorándose hasta el momento cuál será el ligando endógeno). Entre ellas, se han descrito los receptores de benzodiazepinas y de barbitúricos, ambos diferenciables entre sí. Posiblemente, el receptor de barbitúricos lo sea también de otras productos con estructura ureídica o carbámica, aunque esto último está por confirmar. Otras sustancias que se fijan sobre receptores más o menos específicos acoplados a los canales de cloruro neuronales son la avermectina y la picrotoxina. La activación de estos receptores "adicionales" es capaz de amplificar la respuesta del canal de cloruro a la acción agonista del GABA sobre el receptor GABA A, magnificando la hiperpolarización de la membarana neuronal y con ello, su insensibilidad a los estímulos externos. - GABA B : Es un receptor presináptico. Actúa facilitando la liberación de GABA. Se conoce mucho menos acerca de la bioquímica de este receptor, aunque se sabe que sobre él actúa el baclofeno (un miorrelajante de acción central). Existen dos enfoques terapéuticos básicos frente a los cuadros epilépticos: - Impedir la génesis de la descarga epiléptica. - Impedir o dificultar la difusión de la descarga epiléptica. Hasta ahora no se ha encontrado ninguna forma farmacológica eficaz de prevenir la génesis de las descargas de las neuronas hiperxcitables epileptógenas. Sólo la neurocirugía

4 es capaz de solucionar algunos casos muy seleccionados, casi siempre restringidos a cuadros de epilepsia parcial. Si no puede impedirse farmacológicamente que las neuronas epilépticas se exciten, en cambio sí se puede impedir o, al menos, moderar la propagación de la descarga. Para ello se puede actuar a varios niveles: - Modular el funcionamiento de canales iónicos dependientes del voltaje, implicados en la producción y propagación del potencial de acción: - a) Canales de sodio (Na + ): El fármaco de referencia es la fenitoína, aunque otros muchos agentes antiepilépticos tienen efecto a este nivel, como carbamazepina, lamotrigina, ácido valproico o felbamato - b) Canales de calcio (Ca 2+ ): Etosuximida, ácido valproico. - Modular la neurotransmisión aminoacidérgica: - a) Favoreciendo la acción de los aminoácidos neuroinhibitorios, especialmente del GABA: - a 1 : Aporte exógeno de GABA: Progabida. - a 2 : Frenar la degradación del GABA endógeno: Vigabatrina, ácido valproico. - a 3 : Potenciar la respuesta del GABA sobre el canal de cloruro: Benzodiazepinas, barbitúricos. - A 4 : Inhibir la recaptación presináptica de GABA: Tiagabina. - b) Inhibiendo la acción de los aminoácidos neuroexcitatorios, especialmente del ácido glutámico: - b 1 : Reducir la liberación de ácido glutámico: Lamotrigina. - b 2 : Bloqueando los receptores NMDA del ácido glutámico: Felbamato. Un aspecto farmacológico importante es que, como se ha visto, una parte de los fármacos indicados son capaces de actuar a través de dos o más mecanismos a un tiempo. Se estima que entre un 30 y un 70% de los pacientes no presentan recaídas tras una primera crisis. Por tanto, como norma general, las crisis epilépticas aisladas no deben ser tratadas, salvo que el neurólogo identifique algún factor de riesgo específico. Sólo cuando se haya confirmado la existencia de dos crisis en menos de dos años se sugiere iniciar un tratamiento farmacológico preventivo. Aproximadamente un 80% de los casos de epilepsia se controlan con un solo medicamento. De acuerdo con esto, lo normal es comenzar un tratamiento con un solo medicamento. Si las crisis persisten con las dosis máximas del fármaco seleccionado, se cambia a otro considerado como de primera línea en el tipo de epilepsia considerado. Sólo cuando se plantee una resistencia generalizada es aceptable recurrir a la politerapia, aunque siempre valorando rigurosamente la posibilidad de interacciones, muy alta por otra parte. No existe un acuerdo unánime sobre la selección de fármacos antiepilépticos, pero son generalmente aceptadas las siguientes líneas terapéuticas: - Crisis generalizadas tonicoclónicas: 1º: Acido valproico, carbamazepina. 2º: Lamotrigina, fenobarbital, primidona. - Crisis generalizadas de ausencia: 1º: Acido valproico, etosuximida. 2º: Clonazepam, lamotrigina. - Crisis generalizadas mioclónicas: 1º: Acido valproico. 2º: Clonazepam, primidona. 3º: Lamotrigina, fenobarbital. - Crisis parciales: 1º: Acido valproico, carbamazepina. 2º: Vigabatrina, gabapentina, lamotrigina, fenitoína, fenobarbital, lamotrigina, tiagabina, topiramato, oxcarbazepina. Los síndromes epilépticos especialies, como el de Lennox- Gastaut, los fármacos preferidos son topiramato, felbamato, lamotrigina y vigabatrina; esta última también está indicada en el síndrome de West. Si la máxima dosis tolerable por el paciente del fármaco considerado como de primera elección en cada tipo de epilepsia no produce los resultados terapéuticos mínimamente desea-

5 do, se plantea la cuestión de sustituir el tratamiento o complementarlo con otro u otros fármacos antiepilépticos de segunda línea. La sustitución de uno por otro fármaco requiere, en cualquier caso, un período de coexistencia del tratamiento, hasta alcanzar la dosis óptima del segundo fármaco. Esto implica dos tipos de riesgos: - Interacciones clínicamente importantes durante la coexistencia del tratamiento. - Posibilidad de crisis epilépticas de rebote. Cada día gana más adeptos la alternativa de adicionar un nuevo fármaco al que actualmente se esté utilizando en el paciente, siempre y cuando se emplean agentes con mecanismos de acción antiepiléptica complemetarios. Esto está favorecido en general por el hecho de que la mayoría de los nuevos agentes antiepilépticos son sólo autorizados para su uso concomitante con otros, no en forma de monoterapia. ACCIÓN Y MECANISMO DEL LEVETIRACETAM Lo poco que se conoce acerca del mecanismo de acción antiepiléptico del levetiracetam es de carácter excluyente, más que concluyente: no parece derivar de ninguno de los mecanismos actualmente conocidos de interacción con la neurotransmisión excitatoria o inhibitoria. En concreto, el levetiracetam no ha mostrado ningún tipo de actividad, usando concentraciones de hasta 1700 mg/ml, en el desplazamiento de ligandos de diferentes receptores. En este sentido, el fármaco no parece afectar a sistemas de segundos mensajeros, canales iónicos, neurotransmisión ligada a los receptores de glutamato y sistemas enzimáticos implicados en la síntesis y metabolismo del GABA. El levetiracetam no ha mostrado actividad alguna en diversos modelos epilépticos experimentales, aunque se han obtenido resultados positivos frente a cuadros generalizados de forma secundaria a partir de ataques focales inducidos por pilocarpina y ácido kaínico, dos agentes con propiedades convulsivantes capaces de mimetizar las principales manifestaciones de la epilepsia humana parcial compleja con generalización secundaria. Algunos datos sugieren que el levetiracetam es capaz de prevenir selectivamente la hipersincronización del proceso de iniciación epileptiforme y de la propagación de la onda convulsivante, pero sin afectar a la excitabilidad neuronal. ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO El levetiracetam es un análogo molecular del piracetam, un antiguo medicamento de difícil encaje farmacológico que se incluye dentro de los denominados fármacos nootrópicos. A pesar de que la estructura sugiere una cierta relación estructural con el GABA, dado el anillo de pirrolidona (que no es más que una forma cíclica de GABA), lo cierto es que su mecanismo de acción no parece estar relacionado aparentemente con este neurotransmisor inhibitorio. EFICACIA CLÍNICA La eficacia clínica y la seguridad del levetiracetam ha sido constatada en varios estudios clínicos controlados con placebo. Con dosis de 1 a 3 g/día, el levetiracetam, administrado de forma concomitante con la terapia estándar, es capaz de reducir de forma significativa la frecuencia de crisis epilépticas parciales en un 20-45% de los pacientes con o sin generalización secundaria, refractarias a otros fármacos antiepilépticos. Asimismo, se han obtenido buenos resultados en pacientes tratados en monoterapia con levetiracetam, con respuestas clínicas que alcanzaron a cerca del 60% de los pacientes, eliminando por completo las crisis epilépticas en el 18%.

6 Aunque la dosis máxima recomendada es de 3 g/día, se han estudiado dosis superiores (4 g/día), pero éstas se relacionan con una mayor incidencia de efectos adversos y no resultan más efectivas que las autorizadas. En algunos estudios clínicos se ha constatado que la adición de levetiracetam al tratamiento antiepiléptico estándar parece tener un impacto positivo sobre los parámetros de calidad de vida de los pacientes, con especial relevancia a los específicamente relacionados con la percepción de la salud. El levetiracetam ha sido estudiado en algunas formas especiales de epilepsia, tal como la fotosensitiva. Los datos, aunque escasos, parece indicar una marcada capacidad para provocar la supresión o incluso la abolición completa de las respuestas paroxísticas del EEG evocadas. En cuando a los aspectos toxicológicos, éstos no parecen presentar un perfil especialmente preocupante, tanto por la frecuencia como por la potencial gravedad. Predominan fundamentalmente la astenia, la somnolencia y los mareos. ASPECTOS INNOVADORES El levetiracetam es un nuevo agente antiepiléptico que ha demostrado tener un buen nivel de eficacia y aceptable perfil toxicológico, en el tratamiento concomitante de pacientes con crisis parciales refractarias a otros tratamientos convencionales. Entre sus ventajas pueden citarse: - Su mecanismo de acción, sea cual sea, no parece coincidir con el otros antiepilépticos estándar, lo que le faculta para poder ser asociado a diversos tipos de anticonvulsivantes. - Su farmacocinética es muy lineal, lo que facilita notablemente el establecimiento de la posología óptima en cada caso. - El riesgo de interacciones es bajo, al menos en relación con los antiepilépticos de primera línea. Por el contrario, no es menos cierto que este nuevo agente presenta algunos inconvenientes o dudas que empañan en parte sus teóricas ventajas: - El desconocimiento de su mecanismo supone un arma de doble filo, ya que no facilita la realización de estudios clínicos de tratamientos asociados, al no permitir seleccionar cuáles son los fármacos más adecuados para este tipo de asociaciones. - Su experiencia clínica es limitada, lo que constituye un elemento de especial relevancia en este tipo de tratamientos. - Las indicaciones autorizadas para el levetiracetam son las mismas que tienen un buen número de medicamentos actualmente en el mercado. Por consiguiente, es preciso valorar como un cierto avance los buenos perfiles toxicológico y farmacocinético, pero sin que ello suponga una innovación trascendente, al menos con los datos farmacológicos y clínicos disponibles en este momento. El día 29 de septiembre de 2000 la Comisión Europea emitió una autorización de comercialización válida para toda la Comunidad Europea para Keppra, basada en el dictamen favorable y en el informe de evaluación realizado por el Comité de Especialidades Farmacéuticas (CPMP) emitidos el día 29 de junio de OTROS FÁRMACOS SIMILARES REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA 1 Fármaco Especialidad Laboratorio Año Vigabatrina Sabrilex Heochst Marion Roussell 1992 Lamotrigina Lamictal Glaxo Wellcome 1993 Gabapentina Neurontin Parke Davis 1995 Felbamato Taloxa Schering Plough 1996 Tiagabina Gabitril Novo Nordisk 1998 Topiramato Topamax Janssen Cilag 1998 Fosfenitoína Cereneu Parke Davis 2000 Oxcarbazepina Trileptal Novartis Sólo se recogen los últimos antiepilépticos comercializados en España

7 COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO Dosis diarias y coste (adultos) Levetiracetam Gabapentina Vigabatrina Tiagabina Topiramato Dosis diaria 1 g/12 h 600 mg/8 h 2 g/día 15 mg/8 h 200 mg/12 h Coste diario 7,14 4,28 2,39 5,52 5,79 Coste anual 2606, ,96 871, , ,20 VALORACIÓN LEVETIRACETAM KEPRA (UCB Farma) Grupo Terapéutico (ATC): N03AX. Otros antiepilépticos. Indicaciones autorizadas: Terapia concomitante en las crisis de epilepsia de inicio parcial con o sin generalización secundaria. VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar. INNOVACIÓN IMPORTANTE. Aportación sustancial a la terapéutica estándar. INNOVACIÓN EXCEPCIONAL. Cubre la ausencia de una alternativa terapéutica farmacológica (laguna terapéutica). Reduce la incidencia o la frecuencia de efectos adversos de la terapia farmacológica estándar. Supone una nueva vía farmacológica en la indicación autorizada. Mejora las características farmacocinéticas (menor incidencia de interacciones) BIBLIOGRAFÍA - Ben-Menachem E, Falter U. Efficacy and tolerability of levetiracetam 3000 mg/d in patients with refractory partial seizures: a multicenter, double-blind, responder-selected study evaluating monotherapy. European Levetiracetam Study Group. Epilepsia 2000; 41(10): Betts T, Waegemans T, Crawford P. A multicentre, double-blind, randomized, parallel group study to evaluate the tolerability and efficacy of two oral doses of levetiracetam, 2000 mg daily and 4000 mg daily, without titration in patients with refractory epilepsy. Seizure 2000; 9(2): Cereghino JJ, Biton V, Abou-Khalil B, et al. Levetiracetam for partial seizures: results of a double-blind, randomized clinical trial. Neurology 2000; 55(2): Committee for Proprietary Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Keppra. CPMP/1986/00. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. - Cramer JA, Arrigo C, Van Hammee G, Gauer LJ, Cereghino JJ. Effect of levetiracetam on epilepsyrelated quality of life. N132 Study Group. Epilepsia 2000; 41(7): Frucht SJ, Louis ED, Chuang C, Fahn S. A pilot tolerability and efficacy study of levetiracetam in patients with chronic myoclonus. Neurology 2001; 57(6): Grant R, Shorvon SD. Efficacy and tolerability of mg per day of levetiracetam as add-on therapy in patients with refractory epilepsy. Epilepsy Res 2000; 42(2-3): Kasteleijn-Nolst Trenite DG, Marescaux C, Stodieck S, et al. Photosensitive epilepsy: a model to study the effects of antiepileptic drugs. Evaluation of the piracetam analogue, levetiracetam. Epilepsy Res 1996; 25(3): Shorvon SD, Lowenthal A, Janz D, Bielen E, Loiseau P. Multicenter double-blind, randomized, placebocontrolled trial of levetiracetam as add-on therapy in patients with refractory partial seizures. European Levetiracetam Study Group. Epilepsia 2000; 41(9):