Informe de Vigilancia Tecnológica: Desarrollo de Vacunas contra la malaria

Transcripción

1 Instituto Colombiano para el Desarrollo de la Ciencia y la Tecnología Francisco José de Caldas Informe de Vigilancia Tecnológica: Desarrollo de Vacunas contra la malaria Bogotá, D.C., Abril de 2008

2 INSTITUTO COLOMBIANO PARA EL DESARROLLO DE LA CIENCIA Y LA TECNOLOGÍA FRANCISCO JOSÉ DE CALDAS COLCIENCIAS Informe de Vigilancia Tecnológica. DESARROLLO DE VACUNAS CONTRA LA MALARIA Autores: Claudia Tinjacá Asesora Programa de Ciencias Básicas Jenny Marcela Sánchez Torres Profesora Asistente Universidad Nacional de Colombia Andrés Mauricio León López Profesional División de Planeación Estratégica y Evaluación Diseño Portada: Mario Posada ISBN Colciencias. Bogotá D.C. Colombia. Kr 7B Bis # Tel. (57) Está publicación ha sido realizada por Colciencias, entidad del Estado cuyo objetivo es impulsar el desarrollo científico y tecnológico de Colombia. Las aseveraciones y opiniones expresadas en este documento son exclusiva responsabilidad de los autores y no necesariamente coinciden con las de la organización. Derechos reservados. Abril de 2008 Impreso por: Cargraphics Impreso y hecho en Colombia. Printed in Colombia

3 INSTITUTO COLOMBIANO PARA EL DESARROLLO DE LA CIENCIA Y LA TECNOLOGÍA FRANCISCO JOSÉ DE CALDAS COLCIENCIAS Director General Juan Francisco Miranda Subdirector de Programas de Desarrollo Científico y Tecnológico Hernando Alberto Sánchez Moreno Subdirector de Programas Estratégicos Alexis de Greiff Acevedo Profesor Asociado de la Universidad Nacional de Colombia Subdirector de Innovación y Desarrollo Empresarial Monica Salazar Acosta (E) Asesoría Técnica Claudia Patricia Tinjacá Asesora Programa Nacional Ciencias Básicas Jenny Marcela Sánchez Torres Profesora Asistente Universidad Nacional de Colombia División de Planeación Estratégica y Evaluación Andrés Mauricio León López

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5 TABLA DE CONTENIDO 1 INTRODUCCIÓN RESUMEN EJECUTIVO Y CONCLUSIONES RESUMEN EJECUTIVO CONCLUSIONES RELEVANTES MALARIA CARACTERIZACIÓN DE LA MALARIA CICLO DE VIDA DEL PARÁSITO: LUCHA MUNDIAL CONTRA LA MALARIA VIH, Tuberculosis y Malaria El Fondo Mundial de la ONU Entidades y países donantes África: Programa Reforzado Banco Mundial Logros principales hasta la fecha Entidades vinculadas y propósitos en el marco del programa Programa Global en Malaria Organización Mundial de la Salud Necesidad de Fondos Internacionales Reunión Internacional: Malaria Vaccine Technology Roadmap Red de excelencia BioMalPar CANDIDATOS A VACUNA EN MALARIA VACUNAS CONTRA LA ETAPA PRE-ERITROCÍTICA VACUNAS CONTRA LA ETAPA ERITROCÍTICA VACUNAS PARA EL BLOQUEO DE LA TRANSMISIÓN OTRAS APROXIMACIONES ENSAYOS CLÍNICOS DE LOS CANDIDATOS A VACUNA ANÁLISIS DE LA PRODUCCIÓN CIENTÍFICA EN VACUNAS CONTRA LA MALARIA PRIMERA ETAPA: CONTEXTO INTERNACIONAL: 1946 ABRIL DE PAÍSES E INSTITUCIONES LÍDERES PRINCIPALES TEMÁTICAS DE TRABAJO SEGUNDA ETAPA: TENDENCIAS ACTUALES EN MALARIA 2001 SEPTIEMBRE DE Publicaciones etapa I pre-eritrocítica Dinámica de publicación de artículos científicos Distribución geográfica de la investigación Relaciones entre especies del plasmodio y los desarrollos en vacunas Etapa I Principales autores e instituciones Publicaciones Etapa II eritrocítica - asexual Dinámica de publicación de artículos científicos Distribución geográfica de la investigación Relaciones entre especies del plasmodio y los desarrollos en vacunas Etapa II Principales autores e instituciones Publicaciones Etapa III eritrocítica - sexual Dinámica de Publicación de Artículos científicos Distribución geográfica de la investigación Relaciones entre especies del plasmodio y los desarrollos en vacunas Etapa III Principales autores e instituciones Publicaciones colombianas Dinámica de publicación de artículos científicos Principales instituciones colombianas Principales investigadores colombianos y sus instituciones Relaciones de investigación de las principales instituciones colombianas...75 Tabla de Contenido i

6 Tabla de Contenido Candidatos a vacunas y su relación con especies del plasmodio ANÁLISIS DE LA PRODUCCIÓN TECNOLÓGICA EN VACUNAS DE MALARIA DINÁMICA DE ASIGNACIÓN DE PATENTES PRINCIPALES INSTITUCIONES DE PATENTES PRINCIPALES INVENTORES DE PATENTES ÁREAS DE CONOCIMIENTO DE LAS PATENTES (CIP) OFICINAS INTERNACIONALES DONDE SE PATENTA ANÁLISIS DE CAPACIDADES NACIONALES EN MALARIA ANÁLISIS DE CAPACIDADES NACIONALES A PARTIR DE SCIENTI - COLOMBIA, SIGP Y PATENTES COLOMBIANAS EN OFICINAS INTERNACIONALES GRUPOS DE INVESTIGACIÓN PLATAFORMA SCIENTI Grupos de investigación relacionados con Malaria Instituciones de los grupos de investigación Cobertura nacional Género de los investigadores líderes Comunidad y masa crítica del país Apoyo a programas doctorales PROYECTOS FINANCIADOS POR COLCIENCIAS - SIGP Proyectos financiados por Colciencias en malaria Características generales de los proyectos PATENTES COLOMBIANAS EN MALARIA BIBLIOGRAFÍA ANEXO 1. METODOLOGÍA DEL INFORME ANEXO 2. ECUACIONES DE BÚSQUEDAS DE PRUEBA EN MALARIA ANEXO 3. COMPLEMENTO AL ANÁLISIS DE PATENTES ANEXO 4. PERFILES TECNOLÓGICOS PATENTES ETAPAS I, II Y III ANEXO 5. PERFILES EN INVESTIGACIÓN - CANDIDATOS A VACUNA ETAPAS I, II Y III ANEXO 6. PRINCIPALES AUTORES E INSTITUCIONES EN ISIWOS ANEXO 7. AUTORES COLOMBIANOS POR INSTITUCIÓN CON MÁS DE 2 PUBLICACIONES EN ISIWOS ANEXO 8. ANÁLISIS DE CAPACIDADES NACIONALES EN SCIENTI-SIGP ANEXO 9. PRINCIPALES INSTITUCIONES EN PRODUCCIÓN CIENTÍFICA A NIVEL INTERNACIONAL EN ISIWOS ANEXO 10. FICHA TÉCNICAS DE LAS HERRAMIENTAS DE BÚSQUEDA Y PROCESAMIENTO DE LA INFORMACIÓN ii

7 ÍNDICE DE TABLAS TABLA 1. PRINCIPALES INICIATIVAS MUNDIALES PARA EL CONTROL Y PREVENCIÓN DE LA MALARIA TABLA 2. PRINCIPALES INSTITUCIONES EN PRODUCCIÓN CIENTÍFICA EN VACUNAS DE MALARIA TABLA 3. PRINCIPALES CO-OCURRENCIA ENTRE DIFERENTES PROTEÍNAS DE LA ETAPA PRE-ERITROCÍTICA TABLA 4. PRINCIPALES CO-OCURRENCIA ENTRE DIFERENTES PROTEÍNAS DE LA ETAPA PRE-ERITROCÍTICA Y OTRAS FASES TABLA 5. PRINCIPALES INSTITUCIONES Y AUTORES DE LA ETAPA PRE-ERITROCÍTICA TABLA 6. PRINCIPALES CO-OCURRENCIA ENTRE DIFERENTES PROTEÍNAS DE LA ETAPA ERITROCÍTICA ASEXUAL TABLA 7. PRINCIPALES CO-OCURRENCIA ENTRE DIFERENTES PROTEÍNAS DE LA ETAPA ERITROCÍTICA ASEXUAL Y OTRAS FASES TABLA 8. PRINCIPALES INSTITUCIONES Y AUTORES DE LA ETAPA ERITROCÍTICA ASEXUAL TABLA 9. PRINCIPALES CO-OCURRENCIA ENTRE DIFERENTES PROTEÍNAS DE LA ETAPA ERITROCÍTICA SEXUAL Y OTRAS FASES TABLA 10. PRINCIPALES INSTITUCIONES Y AUTORES DE LA ETAPA ERITROCÍTICA SEXUAL TABLA 11. PRINCIPALES AUTORES COLOMBIANOS DE VACUNAS EN MALARIA TABLA 12. CANDIDATOS A VACUNAS QUE PREDOMINAN EN LAS PATENTES SOLICITADAS O ASIGNADAS TABLA 13. PRINCIPALES INSTITUCIONES Y AUTORES DE LA ETAPA ERITROCÍTICA SEXUAL TABLA 14. GRUPOS DE INVESTIGACIÓN EN MALARIA IDENTIFICADOS EN LA PLATAFORMA SCIENTI TABLA 15. RELACIONES ENTRE INSTITUCIONES COLOMBIANAS QUE SE IDENTIFICAN A PARTIR DE LA CO- AUTORÍA EN PUBLICACIONES CIENTÍFICAS ASOCIADAS A CANDIDATOS A VACUNA CONTRA MALARIA TABLA 16. NUMERO DE PAÍSES QUE REPORTARON CASOS DE MALARIA-ENDÉMICA, POR REGIÓN Y AÑO TABLA 17. SUBVENCIONES APROBADAS Y GIRADAS POR EL FM PARA LA MALARIA POR RONDA TABLA 18. DONACIONES REALIZADAS POR PAÍSES EN VIH, TUBERCULOSIS Y MALARIA TABLA 19. DONACIONES REALIZADAS POR ORGANIZACIONES EN VIH, TUBERCULOSIS Y MALARIA TABLA 20. ESTADO DE LOS PROYECTOS QUE INTEGRAN EL PROGRAMA REFORZADO TABLA 21. ESTRATEGIAS DEL MALARIA VACCINES TECNOLOGY ROADMAP TABLA 22. MIEMBROS Y AFILIADOS DE LA RED BIOMALPAR TABLA 23. ETAPA DEL CICLO DE VIDA DEL PARASITO TABLA 24. PRINCIPALES INSTITUCIONES CON MAYOR NÚMERO DE PUBLICACIONES EN VACUNAS TABLA 25. PRINCIPALES CATEGORÍAS DE ESTUDIO EN VACUNAS DE MALARIA TABLA 26. PRINCIPALES PAÍSES INVESTIGADORES EN CANDIDATOS A VACUNAS DE LA ETAPA I POR NÚMERO DE PUBLICACIONES TABLA 27. PRINCIPALES TEMÁTICAS ABORDADAS DE LA ETAPA I POR DISTRIBUCIÓN CONTINENTAL TABLA 28. PUBLICACIONES DE CANDIDATOS A VACUNAS DE LA ETAPA I Y SU RELACIÓN CON LOS CANDIDATOS DE OTRAS ETAPAS TABLA 29. PRINCIPALES INVESTIGADORES EN CANDIDATOS A VACUNAS DE LA ETAPA I POR NÚMERO DE PUBLICACIONES TABLA 30. PRINCIPALES PAÍSES INVESTIGADORES EN CANDIDATOS A VACUNAS DE LA ETAPA II POR NÚMERO DE PUBLICACIONES TABLA 31. PRINCIPALES TEMÁTICAS ABORDADAS DE LA ETAPA II POR DISTRIBUCIÓN CONTINENTAL TABLA 32. PUBLICACIONES DE CANDIDATOS A VACUNAS DE LA ETAPA II Y SU RELACIÓN CON LOS CANDIDATOS DE OTRAS ETAPAS TABLA 33. PRINCIPALES INVESTIGADORES EN CANDIDATOS A VACUNAS DE LA ETAPA II POR NÚMERO DE PUBLICACIONES TABLA 34. PRINCIPALES PAÍSES INVESTIGADORES EN CANDIDATOS A VACUNAS DE LA ETAPA III POR NÚMERO DE PUBLICACIONES TABLA 35. PRINCIPALES TEMÁTICAS ABORDADAS DE LA ETAPA III POR DISTRIBUCIÓN CONTINENTAL Tabla de Contenido iii

8 Tabla de Contenido TABLA 36. PUBLICACIONES DE CANDIDATOS A VACUNAS DE LA ETAPA III Y SU RELACIÓN CON LOS CANDIDATOS DE OTRAS ETAPAS TABLA 37. PRINCIPALES INVESTIGADORES EN CANDIDATOS A VACUNAS DE LA ETAPA III POR NÚMERO DE PUBLICACIONES TABLA 38. RELACIÓN DE CANDIDATOS A VACUNA INSTITUCIONES COLOMBIANAS TABLA 39. CANDIDATOS A VACUNAS INVESTIGADOS POR AUTORES COLOMBIANOS TABLA 40. PRINCIPALES COLABORACIONES REGISTRADAS ENTRE INSTITUCIONES NACIONALES Y EXTRANJERAS TABLA 41. PUBLICACIONES DE CANDIDATOS A VACUNAS Y SU RELACIÓN CON LOS CANDIDATOS DE OTRAS ETAPAS EN PUBLICACIONES COLOMBIANAS TABLA 42. TITULARES PRINCIPALES CON MAYOR NÚMERO DE PATENTES EN CANDIDATOS A VACUNAS DE MALARIA TABLA 43. INVENTORES PRINCIPALES CON MAYOR NÚMERO DE PATENTES EN CANDIDATOS A VACUNAS DE MALARIA TABLA 44. PRINCIPALES CÓDIGOS INTERNACIONALES DE PATENTES RELACIONADOS CON CANDIDATOS A VACUNAS EN MALARIA TABLA 45. DATOS INICIALES PARA EL ANÁLISIS DE LA INFORMACIÓN EN SCIENTI TABLA 46. GRUPOS DE INVESTIGACIÓN IDENTIFICADOS EN SCIENTI TABLA 47. PRODUCCIÓN DE LOS GRUPOS DE INVESTIGACIÓN IDENTIFICADOS EN SCIENTI TABLA 48. PRODUCCIÓN POR TIPO DE PRODUCTO DE LOS GRUPOS DE INVESTIGACIÓN IDENTIFICADOS EN SCIENTI TABLA 49. PROGRAMAS DOCTORADOS NACIONALES APOYADOS POR GRUPOS DE INVESTIGACIÓN EN MALARIA TABLA 50. DATOS INICIALES PARA EL ANÁLISIS DE LA INFORMACIÓN EN SIGP TABLA 51. PROYECTOS IDENTIFICADOS EN SIGP TABLA 52. ECUACIONES INÍCIALES DE BÚSQUEDAS APROXIMACIÓN A CANDIDATOS TABLA 53. ECUACIONES INÍCIALES DE BÚSQUEDAS PRIMERA ESTRATEGIA GENERAL TABLA 54. ECUACIONES INÍCIALES DE BÚSQUEDAS SEGUNDA ESTRATEGIA GENERAL TABLA 55. ECUACIÓN FINAL DE BÚSQUEDA TABLA 56. CÓDIGOS DE PATENTES A 7 DÍGITOS RELACIONADOS CON CANDIDATOS A VACUNAS EN MALARIA. 111 TABLA 57. DINÁMICA DE PATENTES POR CANDIDATO A VACUNA TABLA 58. PRINCIPALES TITULARES EN PATENTES POR CANDIDATO A VACUNA TABLA 59. PRINCIPALES COLABORACIONES ENTRE TITULARES DE PATENTES TABLA 60. PATENTES COLOMBIANAS EN MALARIA TABLA 61. PRINCIPALES RELACIONES ENTRE AUTORES EN GENERAL TOP TABLA 62. PRINCIPALES RELACIONES ENTRE INSTITUCIONES EN GENERAL TOP TABLA 63. PRINCIPALES RELACIONES ENTRE INSTITUCIONES DE LA ETAPA I TOP TABLA 64. PRINCIPALES RELACIONES ENTRE INSTITUCIONES DE LA ETAPA I TOP TABLA 65. PRINCIPALES RELACIONES ENTRE AUTORES DE LA ETAPA II TOP TABLA 66. PRINCIPALES RELACIONES ENTRE INSTITUCIONES DE LA ETAPA II TOP TABLA 67. PRINCIPALES RELACIONES ENTRE AUTORES DE LA ETAPA III TOP TABLA 68. PRINCIPALES RELACIONES ENTRE INSTITUCIONES DE LA ETAPA III TOP TABLA 69. AUTORES COLOMBIANOS REGISTRADOS EN ISIWOS CLASIFICADOS POR ENTIDAD TABLA 70. DATOS FINALES BASE PARA EL ANÁLISIS DE LA INFORMACIÓN EN SCIENTI Y SIGP TABLA 71. DATOS COMPLEMENTARIOS A LA INFORMACIÓN DE SCIENTI TABLA 72. PERFIL DE LAS 16 INSTITUCIONES CON MAYOR PRODUCCIÓN CIENTÍFICA EN ISIWOS iv

9 ÍNDICE DE FIGURAS FIGURA 1. PAÍSES CON PUBLICACIONES CIENTÍFICAS EN MALARIA ENTRE 1946 Y FIGURA 2. PAÍSES CON PUBLICACIONES CIENTÍFICAS EN VACUNAS CONTRA MALARIA ENTRE 2001 Y SETIEMBRE DE FIGURA 3. PAÍSES CON INSTITUCIONES QUE PATENTAN EN VACUNAS CONTRA MALARIA FIGURA 4. PRINCIPALES INSTITUCIONES EN COAUTORÍA DE ARTÍCULOS CIENTÍFICOS ENTRE 2001 Y SEPTIEMBRE DE FIGURA 5. DISTRIBUCIÓN GLOBAL DEL RIESGO DE TRANSMISIÓN DE MALARIA EN FIGURA 6. CICLO DE VIDA DEL PARÁSITO FIGURA 7. REPRESENTACIÓN GRÁFICA DE LAS SUBVENCIONES APROBADAS Y GIRADAS POR EL FM PARA LA MALARIA FIGURA 8. PROCESO DE PRUEBA DE VACUNAS FIGURA 9. DINÁMICA DE PUBLICACIÓN EN VACUNAS DE MALARIA EN ISIWOS: 1946 ABRIL DE FIGURA 10. PAÍSES CON MAYOR NÚMERO DE PUBLICACIONES EN VACUNAS DE MALARIA FIGURA 11. DINÁMICA DE PUBLICACIÓN (AÑOS) DE LOS CANDIDATOS A VACUNA CSP, TRAP, MVA-FPV Y RTS,S FIGURA 12. DINÁMICA DE PUBLICACIÓN (AÑOS) DE LOS CANDIDATOS A VACUNA LSA, SSP2 Y STARP FIGURA 13. PUBLICACIONES DE CANDIDATOS A VACUNAS DE LA ETAPA I POR DISTRIBUCIÓN CONTINENTAL FIGURA 14. PUBLICACIONES DE CANDIDATOS A VACUNAS DE LA ETAPA I POR TIPO DE PLASMODIO FIGURA 15. DINÁMICA DE PUBLICACIÓN DE LOS CANDIDATOS A VACUNA MSP, PFEMP1, SERA, DBL, AMA65 FIGURA 16. DINÁMICA DE PUBLICACIÓN DE LOS CANDIDATOS A VACUNA SPF66, RESA, GLRURP, EXP, DBP Y PV FIGURA 17. PUBLICACIONES DE CANDIDATOS A VACUNAS DE LA ETAPA II POR DISTRIBUCIÓN CONTINENTAL. 66 FIGURA 18. PUBLICACIONES DE CANDIDATOS A VACUNAS DE LA ETAPA II POR TIPO DE PLASMODIO FIGURA 19. DINÁMICA DE PUBLICACIÓN DE LOS CANDIDATOS A VACUNA PFS Y PVS FIGURA 20. PUBLICACIONES DE CANDIDATOS A VACUNAS DE LA ETAPA III POR DISTRIBUCIÓN CONTINENTAL. 71 FIGURA 21. DINÁMICA DE PUBLICACIÓN DE LOS CANDIDATOS A VACUNA INVESTIGADOS POR COLOMBIA FIGURA 22. DINÁMICA DE PATENTAMIENTO EN CANDIDATOS A VACUNAS DE MALARIA FIGURA 23. DISTRIBUCIÓN DE LAS PATENTES DE CANDIDATOS A VACUNAS POR OFICINA INTERNACIONAL FIGURA 24. DINÁMICA DE CREACIÓN DE GRUPOS DE INVESTIGACIÓN EN SCIENTI FIGURA 25. INSTITUCIONES CON MAYOR NÚMERO DE GRUPOS DE INVESTIGACIÓN RELACIONADOS CON MALARIA FIGURA 26. DEPARTAMENTOS CON MAYOR NÚMERO DE GRUPOS DE INVESTIGACIÓN RELACIONADOS CON MALARIA FIGURA 27. REFERENCIA GEOGRÁFICA DE LOS GRUPOS DE INVESTIGACIÓN RELACIONADOS CON LA MALARIA 87 FIGURA 28. DISTRIBUCIÓN DE GÉNERO EN LOS GRUPOS DE INVESTIGACIÓN RELACIONADOS CON MALARIA FIGURA 29. MASA CRÍTICA EN LOS GRUPOS DE INVESTIGACIÓN RELACIONADOS CON MALARIA FIGURA 30. REFERENCIA GEOGRÁFICA DE LOS PROYECTOS APROBADOS RELACIONADOS CON LA MALARIA FIGURA 31. PROGRAMAS QUE APROBARON PROYECTOS EN MALARIA ENTRE 2002 NOV EN SIGP FIGURA 32. PROCESO DE VIGILANCIA TECNOLÓGICA FIGURA 33. REVIEWS PUBLICADOS POR AÑO SOBRE DESARROLLOS EN VACCINES EN SCOPUS Tabla de Contenido v

10 ÍNDICE DE FICHAS Tabla de Contenido FICHA 1. DESCRIPCIÓN CIENCIOMÉTRICA DE LAS PATENTES COLOMBIANAS INTERNACIONALES EN MALARIA.. 92 FICHA 2. FICHA INICIAL DE VIGILANCIA TECNOLÓGICA DE VACUNAS EN MALARIA FICHA 3. PERFIL TECNOLÓGICO DEL DESARROLLO EN CSP FICHA 4. PERFIL TECNOLÓGICO DEL DESARROLLO EN TRAP FICHA 5. PERFIL TECNOLÓGICO DEL DESARROLLO EN MVA-FPV FICHA 6. PERFIL TECNOLÓGICO DEL DESARROLLO EN RTS,S FICHA 7. PERFIL TECNOLÓGICO DEL DESARROLLO EN LSA FICHA 8. PERFIL TECNOLÓGICO DEL DESARROLLO EN STARP FICHA 9. PERFIL TECNOLÓGICO DEL DESARROLLO EN SSP FICHA 10. PERFIL TECNOLÓGICO DEL DESARROLLO EN SALSA FICHA 11. PERFIL TECNOLÓGICO DEL DESARROLLO EN MSP FICHA 12. PERFIL TECNOLÓGICO DEL DESARROLLO EN AMA FICHA 13. PERFIL TECNOLÓGICO DEL DESARROLLO EN SPF FICHA 14. PERFIL TECNOLÓGICO DEL DESARROLLO EN RESA FICHA 15. PERFIL TECNOLÓGICO DEL DESARROLLO EN DBP FICHA 16. PERFIL TECNOLÓGICO DEL DESARROLLO EN PFEMP FICHA 17. PERFIL TECNOLÓGICO DEL DESARROLLO EN GLURP FICHA 18. PERFIL TECNOLÓGICO DEL DESARROLLO EN EXP FICHA 19. PERFIL TECNOLÓGICO DEL DESARROLLO EN PFS FICHA 20. PERFIL TECNOLÓGICO DEL DESARROLLO EN PVS FICHA 21. PERFIL CIENCIOMÉTRICO DEL DESARROLLO EN CSP FICHA 22. PERFIL CIENCIOMÉTRICO DEL DESARROLLO EN TRAP FICHA 23. PERFIL CIENCIOMÉTRICO DEL DESARROLLO EN MVA-FPV FICHA 24. PERFIL CIENCIOMÉTRICO DEL DESARROLLO EN RTS,S FICHA 25. PERFIL CIENCIOMÉTRICO DEL DESARROLLO EN LSA FICHA 26. PERFIL CIENCIOMÉTRICO DEL DESARROLLO EN STARP FICHA 27. PERFIL CIENCIOMÉTRICO DEL DESARROLLO EN SSP FICHA 28. PERFIL CIENCIOMÉTRICO DEL DESARROLLO EN MSP FICHA 29. PERFIL CIENCIOMÉTRICO DEL DESARROLLO EN SERA FICHA 30. PERFIL CIENCIOMÉTRICO DEL DESARROLLO EN AMA FICHA 31. PERFIL CIENCIOMÉTRICO DEL DESARROLLO EN SPF FICHA 32. PERFIL CIENCIOMÉTRICO DEL DESARROLLO EN RESA FICHA 33. PERFIL CIENCIOMÉTRICO DEL DESARROLLO EN DBL FICHA 34. PERFIL CIENCIOMÉTRICO DEL DESARROLLO EN DBP FICHA 35. PERFIL CIENCIOMÉTRICO DEL DESARROLLO EN PFEMP FICHA 36. PERFIL CIENCIOMÉTRICO DEL DESARROLLO EN GLURP FICHA 37. PERFIL CIENCIOMÉTRICO DEL DESARROLLO EN EXP FICHA 38. PERFIL CIENCIOMÉTRICO DEL DESARROLLO EN PV FICHA 39. PERFIL CIENCIOMÉTRICO DEL DESARROLLO EN PVS FICHA 40. PERFIL CIENCIOMÉTRICO DEL DESARROLLO EN PFS FICHA 41. PERFIL DE LA INVESTIGACIÓN EN MALARIA EN LA PLATAFORMA SCIENTI FICHA 42. PERFIL DE PROYECTOS EN MALARIA EN EL SIGP DE COLCIENCIAS FICHA 43. FICHA TÉCNICA DE HERRAMIENTAS DE CONSULTA Y ANÁLISIS DE INFORMACIÓN vi

11 Presentación El presente informe hace parte de la colección de ejercicios de Prospectiva, Vigilancia Tecnológica e Inteligencia Competitiva, especialmente diseñados para perfilar las agendas de investigación de los Programas Nacionales de Ciencia y Tecnología. Esta colección se enmarca dentro del trabajo del Programa Nacional de Prospectiva, puesto en marcha desde el año 2003 gracias a la cooperación y el financiamiento de Colciencias, el Servicio Nacional de Aprendizaje (SENA), el Ministerio de Comercio, Industria y Turismo y la Corporación Andina de Fomento, con el propósito de desarrollar capacidades nacionales de prospectiva y vigilancia tecnológica. Presentación Con este tipo de ejercicios es posible realizar un análisis sistemático y permanente con los objetivos de: a) establecer el estado del arte de la tecnología; b) buscar soluciones a problemas tecnológicos; c) identificar socios tecnológicos, tendencias tecnológicas y tecnologías adquiribles; d) elaborar perfiles tecnológicos; y, e) ayudar a los tomadores de decisiones de los Programas de Ciencia y Tecnología en la identificación de sectores emergentes. Los ejercicios facilitan comprender los movimientos del entorno para tomar mejores decisiones estratégicas, es decir, aquellas con altos impactos, altos costos y efectos irreversibles a corto, mediano y largo plazo. De esta manera, se pretende contribuir al reconocimiento de las tendencias internacionales y las capacidades nacionales en campos estratégicos, con miras a la búsqueda de caminos a recorrer por Colombia para aprovechar las oportunidades de la Sociedad de Conocimiento. El trabajo colaborativo reflejado en los presentes informes, es un esfuerzo de cooperación e innovación entre diversos actores para generar insumos calificados de información y conocimiento, a partir de las disciplinas de la prospectiva y de la vigilancia tecnológica e inteligencia competitiva. Para alcanzar los objetivos de los ejercicios se estableció una estructura de trabajo conformada por los Programas Nacionales de Ciencia y Tecnología, el equipo del Programa Nacional de Prospectiva, y los consultores internacionales. 1

12 Los Programas Nacionales de Ciencia y Tecnología se constituyen en el principal actor de los ejercicios, tanto los Jefes de Programa como sus asesores y profesionales, definieron los temas específicos de vigilancia, se encargaron de validar las ecuaciones de búsqueda y de extraer el valor agregado de los análisis previos entregados por los vigías y de señalar las implicaciones estratégicas para el Sistema Nacional de Ciencia y Tecnología. Colciencias, a través del Programa Nacional de Prospectiva Tecnológica e Industrial, se encargó de: a) definir la metodología y alcance de cada uno de los ejercicios; b) facilitar la formación de alto nivel para el desarrollo de capacidades en prospectiva y vigilancia tecnológica a través del Instituto PREST de la Universidad de Manchester, de Georgia Tech y de la firma Triz xxi; c) proveer la formación para la utilización de herramientas de software especializadas en prospectiva y vigilancia tecnológica, d) brindar la plataforma tecnológica necesaria para que los ejercicios pudieran utilizar las herramientas de software especializadas a través de la unidad de prospectiva y vigilancia tecnológica; e) financiar la presencia de los consultores internacionales; f) coordinar la interacción entre los diferentes actores; y g) realizar el seguimiento de los ejercicios. Presentación El Grupo Consultor, garante de la calidad de los ejercicios conforme a estándares internacionales, y soporte metodológico en vigilancia tecnológica e inteligencia competitiva, está integrado por los Doctores Fernando Palop y José Miguel Vicente, investigadores pertenecientes a Triz xxi y profesores asociados de la Universidad Politécnica de Valencia. Con base en su experiencia de más de quince años en España, Francia y América Latina, brindaron la tutoría necesaria para que los equipos de trabajo de los Programas Nacionales de Ciencia y Tecnología desarrollaran los ejercicios. La coordinación general, la articulación de cada uno de los actores de los ejercicios fue ideada y puesta en marcha por el Dr. Javier Medina, Jefe del Programa Nacional de Prospectiva, profesor titular de la Universidad del Valle. El apoyo y seguimiento metodológico para los ejercicios de vigilancia tecnológica e inteligencia competitiva estuvo a cargo de la Dra. Jenny Marcela Sánchez, Asesora del Programa Nacional de Prospectiva, profesora asistente de la Universidad Nacional de Colombia, con el apoyo de Alexis Aguilera, Lina Marcela Landínez, Andrés León, Mauricio Tobar y Rafael Rodríguez, quienes participaron como vigías, o analistas de información, especializados en el manejo de las herramientas. Se agradece de manera especial a todas las personas e instituciones que han hecho posible la realización de los ejercicios. A Colciencias, su Director General Francisco Miranda y sus exdirectores Felipe García, Maria del Rosario Guerra y Margarita Garrido; a sus subdirectores Alexis De Greiff, Carlos Arroyave y Hernando Sánchez y sus exsubdirectores Fernando García, Rafael Gutiérrez y Álvaro Turriago; a la División de Planeación Estratégica y Evaluación, su directora Mónica Salazar. A los Jefes de los Programas Nacionales de Ciencia y Tecnología Juan Plata, Martha Vives, Miguel Tobar, Irma Baquero, Paula Rojas, Maria Cristina Duran, Gabriel Zamudio, Dionisio Araujo, Ricardo Fierro, Clara Inés Vargas y exjefes Oscar Duarte, Gerardo Latorre, Sergio Castillo, Rosa Isabel Patiño y Fernando de la Hoz; a los asesores y profesionales de los Programas Nacionales Angélica Barrantes, Rocío Lozano, Claudia Tinjacá, Nidia Piragauta, Yesid Ojeda, Diego Zuluaga, Sara 2

13 Campos, Edison Suárez, Camilo Cárdenas, y Adriana Rosillo. A la Oficina de Sistemas, a todos los funcionarios de Colciencias que facilitaron la labor logística y administrativa, y en especial a Patricia León. Al SENA, su director Darío Montoya, y sus asesores Pablo Orozco y Verónica Gómez. A la Universidad del Valle, a su Rector Iván Ramos Calderón y a la Facultad de Ciencias de la Administración. A la Universidad Nacional de Colombia- Sede Bogotá, a su Rector Moisés Wasserman y a la Facultad de Ingeniería. También se agradece a los expertos internacionales Fernando Palop y José Miguel Vicente de Triz XXI y la Universidad Politécnica de Valencia; Ian Miles y Rafael Popper de la Universidad de Manchester; Alan Porter, Susan Cozzens y Web Myers de Georgia Tech, Antonio M. Gomes de Castro, Suzana Valle de Lima de EMBRAPA; Adelaide Antunes de la Universidad Federal de Rio de Janeiro y a los expertos nacionales Gonzalo Ordoñez de Georgia Tech, Beatriz Elena Molina de BioGerencia Virtual Ltda, Henry Dueñas (q.e.p.d.), Darío Fernando López de Qubit Cluster, José Andrés Díaz del Instituto Humboldt y Fernando Piñeros de Proexport quienes compartieron su conocimiento y dedicación para entrenar al equipo de trabajo y potenciar este esfuerzo colectivo. Presentación 3

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15 1 Introducción La malaria es una enfermedad que afecta a cerca del 40% de la población mundial y ocasiona entre dos y tres millones de muertes al año, causada por el parásito protozoario del género Plasmodium, que es transmitido al humano por las hembras de 50 especies de mosquitos del género Anopheles (White, N., 2004 y Ballou, W.R. et al., 2004). Cuatro especies del Plasmodium son los responsables de producir la enfermedad en humanos: Plasmodium falciparum responsable del mayor número de muertes-, P. vivax especie con la más amplia distribución geográfica-, P. ovale, y P. malarie. El ciclo de vida del parásito y las interacciones hospedero-patógeno de cada especie de Plasmodium (Figura 6) determinan la severidad y patogénesis de la enfermedad (Herrera, S. et al., 2007). Introducción De Acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (2005), durante los años 1980 s y 1990 s la carga de malaria se incrementó en África como resultado del desarrollo de resistencia del parásito a las drogas y de los vectores a los insecticidas disponibles hasta el momento, así como del deterioro de los servicios primarios de salud. Tuvo un incremento en intensidad en las subregiones mediterráneas del este y del sudoeste asiático después de la interrupción de los esfuerzos de erradicación, y re-emergió en varios países del Asia central. La emergencia y difusión de la resistencia del parásito a drogas efectivas de bajo costo representa un gran desafío para las regiones interesadas en el control de la enfermedad. La necesidad de prevenir la infección y el desarrollo de la enfermedad, así como de proveer el acceso al tratamiento inmediato a través del uso de nuevas combinaciones efectivas de drogas es cada día más urgente y ha sido objeto de apoyo a la investigación y al desarrollo tecnológico en varios países de todos los continentes. Para White N. (2004), la batalla para controlar esta enfermedad ha sido enfocada en diferentes frentes, que incluyen esfuerzos para implementar el diagnóstico mejorado y la quimioterapia profiláctica, así como el manejo integrado de los vectores a través del uso de insecticidas. Por otro lado, las nuevas drogas contra malaria, tales como los derivados químicos de Artemisina, son de 5

16 disponibilidad aun limitada y su costo elevado impide que puedan ser adoptadas por los países más pobres. Por consiguiente, el desarrollo de una vacuna segura contra la malaria, efectiva y al alcance de todos, se considera una prioridad para la salud pública mundial (Reed Z.H., et al. 2006). El progreso en el desarrollo de una vacuna contra la malaria ha sido lento, debido a la dificultad de identificar verdaderos candidatos a vacuna entre más de genes del parásito que codifican para antígenos protectores y que se expresan diferencialmente durante el ciclo de vida del parásito, muchos de ellos con alto grado de variabilidad. Más del 50% de los aproximadamente 75 candidatos a vacuna que se encuentran en desarrollo en la actualidad están basados en tres antígenos que fueron clonados 20 años atrás, la proteína del circumsporozoito (CSP), la proteína de superficie del merozoito (MSP) y el antígeno 1 de la membrana apical (AMA1). (Marc P.G., et al., 2007). El ejercicio de vigilancia científica y tecnológica que se presenta a continuación está centrado en el tema Desarrollo de vacunas contra la malaria, y en la búsqueda de un acercamiento a las principales tendencias y emergencias en el campo en los ámbitos internacional y local. Así mismo se propuso identificar quiénes y en dónde se llevan a cabo los principales esfuerzos y desarrollos en el tema, así como ubicar a Colombia, país en el cual el tema ha tenido especial relevancia desde el punto de vista científico y tecnológico, en dicho contexto. Introducción Tema Principal: Desarrollo de vacunas de malaria. Ámbito de Aplicación: Control de enfermedades infecciosas de impacto en la salud humana. Objeto: Lograr un acercamiento al tema Desarrollo de vacunas contra la malaria a través de la identificación de las principales tendencias, enfoques y logros en el campo y la determinación de quiénes lo hacen y en dónde, y si existen alianzas estratégicas entre grupos de investigación y desarrollo de diferentes países. Adicionalmente, se buscará ubicar a Colombia dentro del contexto de esfuerzos de investigación y desarrollo en la materia que se realizan en el mundo. Elementos específicos a estudiar a la fecha: Establecer la dinámica de la producción científica por países en malaria durante el período comprendido entre los años 1946 y Elaborar un mapa de la distribución de los esfuerzos de los países y continentes con base en los niveles de producción científica y tecnológica en el campo. Determinar las tendencias en el desarrollo de vacunas contra la malaria a partir del análisis de la producción científica de los últimos 7 años en el campo. Identificar los enfoques que se aplican en la actualidad al desarrollo de vacunas contra malaria a partir de la identificación de las publicaciones y los autores más citados en los últimos 7 años y el acercamiento a los artículos y a las instituciones y laboratorios en donde desarrollan sus actividades. Establecer el comportamiento de la producción en función de los diferentes enfoques identificados. 6

17 Identificar desarrollos en el campo de vacunas contra malaria con alto potencial de aplicación, en las bases de datos de patentes internacionales. Establecer posibles vínculos de cooperación científica y tecnológica entre países. Identificar redes de investigación. Localizar a Colombia en el contexto internacional de esfuerzos enfocados al desarrollo de vacunas contra la malaria. Metodología 1 Para el desarrollo de este informe de vigilancia sobre Desarrollo de vacunas contra la malaria se utilizó el ciclo de vigilancia tecnológica e inteligencia competitiva que ha sido adaptado para Colciencias a través de un protocolo establecido por consenso con los Jefes y Asesores de los Programas de Nacionales de Ciencia y Tecnología, el cual tiene básicamente, cuatro grandes fases: una de definición de la temática, otra de recolección, análisis y validación de la información, otra fase de elaboración de conclusiones con base en los resultados y análisis realizados, y una última fase de difusión. La metodología mencionada anteriormente se desarrolló a través del diligenciamiento de la ficha de definición de necesidades de vigilancia tecnológica, la cual plantea la especificación del tema principal de vigilancia, los subtemas, los objetivos específicos y los términos clave para las búsquedas. Así mismo, esta ficha describe las fuentes de consulta y los autores relevantes a tener en cuenta para realizar las búsquedas. El elemento central de la investigación se centró en la realización de un estado del arte a partir de la búsqueda de información científica en donde se utiliza la base de datos científica Web of Knowledge en el producto Web of Science - de aquí en adelante ISIWoS - y sobre la búsqueda y análisis de patentes. Para este último, se han empleado bases de datos internacionales sobre patentes 2 tales como la base de datos estadounidense -USPTO-, la europea ESPACENET, la internacional -WIPO- y los Abstract de la Japonesa, con el fin de conocer las invenciones, los inventores, las empresas patentadoras y la dinámica del tema en cuanto a patentes. Introducción Además, este trabajo ha sido complementado con la búsqueda de información no estructurada accesible en Internet, a través de motores de búsqueda y meta-buscadores. Particular interés se ha puesto en identificar información general, iniciativas de trabajo y programas de acción en el desarrollo de vacunas contra la malaria La información obtenida se clasificó de acuerdo con los objetivos del informe. La información relevante recuperada de las bases de datos estructuradas fue incorporada a software especializado para ser indexada y procesada y generar distintas representaciones gráficas de tendencias de evolución, ranking de posición, correlaciones entre palabras clave y entidades, etc. A partir de estos 1 Para mayor detalle consulte el Anexo 1 2 Las consultas a las bases internacionales de patentes se efectuaron a través de la herramienta GoldFire Researcher, referenciadas en el Anexo 1 7

18 datos elaborados, se estudia su significado e implicaciones y se extraen conclusiones que sirvan como elemento de juicio para decisiones estratégicas a futuro de Colciencias Adicional a ello, se configuró el panorama de capacidades nacionales en el tema mediante dos elementos. Estos elementos son: 1) la capacidad de investigación a través de los grupos de investigación registrados y de los proyectos aprobados en Colciencias, y 2) la actividad inventiva a través del análisis de patentes de investigadores y/o instituciones-empresas colombianas en oficinas internacionales. Para determinar los grupos y líneas de investigación relacionados con la investigación en malaria se consultaron las Plataformas ScienTI y DocLaC; para determinar los proyectos financiados por Colciencias en este campo se consultó la Base de Datos del Sistema de Integrado de Gestión de Proyectos-SIGP. Es necesario tener en cuenta algunas aclaraciones. Los informes de vigilancia tecnológica son una 'fotografía ' en un cierto momento de una línea de trabajo que se ha desarrollado en el tiempo y los análisis, resultados y tendencias mostradas corresponden a un estadio parcial y en constante evolución, por lo que no se consideran ninguna obra ni libro ni monografía del tema en cuestión. Introducción Asimismo, en el caso de la producción incluida en las Plataformas ScienTI 3 y DocLaC 4, sólo se ha revisado la declaración de líneas de investigación en los temas de interés para este estudio. Falta aún la revisión exhaustiva de los resultados de investigación e innovación reportados como parte de la producción de grupos e investigadores colombianos. Adicionalmente, aunque se podría considerar que la revisión de la producción nacional publicaciones- es primordial en un trabajo de este tipo, se ha priorizado un enfoque internacional que busca situar la posición de nuestro país en el contexto mundial de investigación competitiva, con el fin de obtener mejores prácticas y visibilidad internacional. Cabe aclarar que en posteriores estudios es posible incluir información de publicaciones en Colombia, aspecto que no ha sido objeto del presente estudio. Es importante señalar que el desarrollo del informe ha tenido que salvar algunas limitaciones en el acceso y análisis de la información, derivadas de las licencias de uso empleadas en el proceso. Tal es el caso de la Base de Datos de ISIWoS, que tuvo los siguientes espacios de análisis: 1) Información de tipo general referente a la dinámica de publicación, las instituciones y los autores más relevantes entre 1946 y abril de , y 2) Información específica en la ventana de tiempo de consulta desde el 2001 hasta el 4 de septiembre de Finalmente, la información obtenida del Sistema Integrado de Gestión de Proyectos-SIGP sólo pudo ser consultada en el período 2002 a noviembre de 2006, por lo que los proyectos financiados que refleja la información obtenida son sólo una parte representativa de lo que Colciencias ha apoyado en proyectos de investigación. 3 Red Internacional de Sistemas de Información en Ciencia y Tecnología. Sistema de Información en el cual se registran los grupos y los investigadores nacionales. Esta red es una iniciativa de varios países latinoamericanos 4 DocLAC es una herramienta que hace parte de la plataforma ScienTI-Colombia de Colciencias donde se registran los programas de formación doctoral. 5 Información aportada por TRIZ XXI dada la restricción de la licencia de Colciencias descrita en pie de página 6. 6 Licencia de Colciencias en el transcurso del

19 Equipo de trabajo Colciencias Claudia Tinjacá Asesora del Programa Nacional de Ciencias Básicas Jenny Marcela Sánchez Torres Profesora Asistente Gestión e Innovación Tecnológica. Facultad de Ingeniería, Departamento de Sistemas e Industrial. Universidad Nacional de Colombia. Sede Bogotá, D.C Andrés Mauricio León López - Profesional División de Planeación Estratégica y Evaluación. Experto Consultado Myriam Arévalo Herrera.- Investigadora adscrita a la Universidad del Valle, experta en el tema TRIZ XXI Fernando Palop. Codirector Triz XXI. Profesor Asociado Universidad Politécnica de Valencia. José Miguel Vicente Codirector Triz XXI. Profesor Asociado Universidad Politécnica de Valencia Introducción 9

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21 2 Resumen ejecutivo y conclusiones Descriptores: Malaria, Plasmodium falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malarie, P.knowlesi, P. berghei, desarrollo de vacunas, candidatos a vacuna, ciclo de vida del plasmodio, vacunas sintéticas, vacunas recombinantes, vacunas de ADN, vacunas de esporozoitos atenuados, antígenos, respuesta inmune, ensayos preclínicos y clínicos. PfCSP, MVA- ME CS/TRAP, RTS,S, TRAP / SSP- 2, LSA-1, LSA-3, SALSA, STARP, PvCSP, MSP-1, MSP-2, MSP-3, Pv200, DBP-RII, AMA-1, RESA, GLURP, MSP-3, EXP, PfEMP1, Spf66, Pfs25, Pfs28, Pfs230, Pfs48, Pv25 y Pvs Resumen ejecutivo La malaria es una enfermedad que afecta al humano y, que por su impacto en la salud pública, ha sido objeto de un interés creciente en el ámbito internacional. A lo largo de más de cinco (5) décadas, varios países han venido adelantando esfuerzos orientados al estudio de los aspectos biológicos, moleculares e inmunológicos involucrados en los procesos de interacción Plasmodiumhospedero humano y Plasmodium-vector no humano, buscando identificar blancos moleculares susceptibles de su empleo en el desarrollo de estrategias para la prevención, diagnóstico y tratamiento de la enfermedad. Resumen Ejecutivo y Conclusiones En una primera aproximación a la identificación del potencial en el campo de estudio de la malaria, en este trabajo se propuso lograr un acercamiento a las principales tendencias, enfoques y logros alcanzados a octubre de 2007, en el desarrollo de vacunas contra esta enfermedad. Asimismo se buscó identificar los autores, instituciones y países que se destacan por la producción científica y tecnológica en el tema y las posibles alianzas estratégicas existentes entre éstos, establecidas en función de la coautoría en artículos científicos y patentes. Finalmente, se trató de localizar a Colombia en el contexto de esfuerzos internacionales orientados al desarrollo de vacunas contra la malaria. Mediante el ciclo de vigilancia tecnológica e inteligencia competitiva adaptado para Colciencias, en cinco (5) fases que abarcan la definición de la temática, la recolección de datos, el análisis y 11

22 validación de la información, la elaboración de conclusiones y la difusión de resultados, se busco proveer a Colciencias y al Sistema Nacional de Ciencia y Tecnología de un primer documento de vigilancia científica y tecnológica en vacunas contra la malaria. Este documento corresponde a un estado del arte en la materia, elaborado a octubre de 2007, a partir de la información disponible en ISIWoS, las bases de datos internacionales de patentes USPTO, ESPACENET, WIPO y de Japón, las plataformas de Colciencias ScienTI, DocLac y SIGP, e Internet. El documento ha sido validado por un experto, tanto en la etapa inicial de identificación de los descriptores claves para las búsquedas de información como en la etapa final previa a su publicación. Resumen Ejecutivo y Conclusiones A partir de la información consultada se pudo establecer que el desarrollo de nuevas estrategias para el control de la malaria ha adquirido mayor relevancia en los últimos años, en virtud del incremento de su aparición en Africa, y como resultado de la baja efectividad de las estrategias para control disponibles hasta el momento. Por consiguiente, hoy en día se adelantan programas de cooperación multilateral, cuyo fin es lograr contribuir a la erradicación de la enfermedad en el mediano plazo, a través del fomento y apoyo financiero a actividades de investigación y desarrollo tecnológico en el campo de desarrollo de vacunas contra malaria, entre otros. En este contexto, surgió el mapa de ruta para el desarrollo de tecnología en vacunas contra la malaria, cuya meta es haber desarrollado y licenciado una vacuna contra malaria al 2025, con una eficacia protectora mayor del 80% por un período de 4 años. La información sobre producción científica y tecnológica registrada en ISIWoS, entre 1946 y octubre de 2007, y en las bases de datos internacionales de patentes, permitió establecer que el desarrollo de vacunas contra malaria ha sido y continúa siendo un campo de trabajo muy activo, cuyo abordaje involucra a países afectados y no afectados por la enfermedad en la búsqueda de los mejores candidatos a vacuna contra la misma. Colombia ocupa un lugar destacado entre los países que adelantan actividades de investigación y desarrollo tecnológico en vacunas contra malaria, gracias al trabajo de un conjunto de grupos de investigación que han alcanzado un nivel significativo de consolidación. Por consiguiente, el desarrollo de vacunas contra malaria se perfila como uno de los temas de investigación y desarrollo tecnológico estratégicos para alcanzar las metas planteadas en los Objetivos de Desarrollo del Milenio en el caso de Colombia (PNUD, 2007). 2.2 Conclusiones relevantes r INTERESES DE INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO EN EL CAMPO La malaria es una enfermedad de gran incidencia en los países tropicales, causada por diferentes especies del parásito protozoario del género Plasmodium, de las cuales las más virulentas y capaces de inducir la enfermedad en humanos son P. falciparum y P. vivax. Por tratarse de una enfermedad que ocasiona un número significativo de muertes al año (entre dos y 12

23 tres millones), ésta ha sido objeto de especial interés para los gobiernos de países afectados directa o indirectamente, la comunidad científica internacional, las organizaciones multilaterales interesadas en la promoción de la salud, tales como la OMS y la UNESCO, algunas empresas farmacéuticas multinacionales y otras empresas no relacionadas directamente con el tema, que a través de sus aportes han contribuido al avance de la investigación y al desarrollo tecnológico orientado al control y erradicación de la enfermedad. En la medida que las vacunas han demostrado ser la estrategia más efectiva para el control y erradicación de las enfermedades infecciosas, varios grupos de investigación en el mundo dedican esfuerzos a desarrollar vacunas para el control y erradicación de la malaria. Sin embargo, dada la falta de conocimiento básico sobre la biología celular y molecular del parásito y de los mecanismos inmunológicos de protección, así como la carencia de modelos animales predictivos y de adyuvantes para uso en humanos que permitan hacer nuevas formulaciones, el progreso en el campo ha sido lento (Tongren et al, 2004; Marc P.G., et al., 2007) En el mundo se adelantan varios esfuerzos conjuntos para el control de la enfermedad, que involucran la participación de por lo menos 114 países del mundo, entre los que se destacan: Tabla 1. Principales iniciativas mundiales para el control y prevención de la malaria ESFUERZO Programa Reforzado del Banco Mundial Fondo mundial de la ONU- VIH, Tuberculosis y Malaria DESCRIPCION Puesto en marcha en Africa en septiembre de 2005, con una inversión de recursos financieros de US$500 millones, este programa ha apoyado la ejecución de 12 proyectos en 10 países, durante los últimos 20 meses. Al mismo se encuentran vinculados: la iniciativa presidencial de los Estados Unidos para el control del paludismo, la ExxonMobil, la Federación de Rusia, el Fondo Mundial, la Organización Mundial de la Salud, la UNICEF, la Fundación Bill y Melinda Gates y otras organiaciones no gubernamentales. Este fue creado en el 2002 para financiar el cambio radical en la respuesta mundial a las tres enfermedades, a través del suministro de recursos financieros a los países en desarrollo. En los últimos cinco (5) años ha comprometido más de US$ millones, y de éstos US$3.690 millones han sido dedicados a la investigación e implementación de estrategias para la lucha contra la malaria, a través de subvenciones para el apoyo de 117 programas de intervención en 79 países Este fondo se nutre de las donaciones realizadas por al menos 42 países de todos los continentes y algunas fundaciones interesadas en eliminar la brecha existente entre la necesidad de financiamiento y el gasto actual, tales como la Fundación Bill y Melinda Gates y la UNITAID de Estados Unidos, y la Debt2Health de Alemania, entre otras. Resumen Ejecutivo y Conclusiones 13

24 ESFUERZO Continuación. DESCRIPCION Resumen Ejecutivo y Conclusiones MalariaVeccine Technology Roadmap Red de Excelencia BioMalPar El Comité Asesor en Vacunas contra la Malaria de la Organización Mundial de la Salud OMS -, hizo un llamado a trabajar en un esfuerzo colaborativo internacional para el desarrollo de vacunas contra la malaria, denominado MalariaVeccine Technology Roadmap. Este esfuerzo es auspiciado por la Fundación Hill y Melinda Gates, la PATH Malaria Vaccine Initiative (MVI) y la Wellcome Trust, bajo la coordinación de un grupo de trabajo conformado por representantes de estas instituciones, y la participación del grupo de fundadores de la vacuna contra la malaria. En su contexto el esfuerzo presenta como: Meta Estratégica: En el 2025, haber desarrollado y licenciado una vacuna contra la malaria, con una eficacia protectora mayor del 80% contra la enfermedad clínica y que dure más de 4 años. Hito: En el 2015, haber desarrollado y licenciado una vacuna contra la malaria de primera generación que tenga una eficacia protectora mayor del 50% frente a la enfermedad severa y la muerte y que dure más de un año. La red BioMalPar (Biology and Pathology of Malaria Parasite) es una red soportada por la Comisión Europea como parte del sexto programa marco, cuya principal actividad es integrar las capacidades europeas fragmentadas y la mayor experticia en el campo de la malaria en una única red coherente de excelencia. Esta red europea (NoE) involucra los principales centros europeos líderes en el trabajo sobre la biología celular y molecular de la malaria, incluyendo 17 institutos de investigación o universidades de 7 países europeos, así como 3 colaboradores de regiones endémicas de malaria, Mali, Sudán y Uganda. Los problemas científicos de la red han sido organizados en los siguientes 4 grupos de intereses: Desarrollo y regulación génica Biología celular funcional y metabolismo Biología celular y molecular de la patogénesis de la malaria Respuesta inmune y mecanismos de defensa en el hospedero y el vector Esfuerzos puntuales de algunos países que reportaron a la OMS el aporte de fondos para el control de la malaria entre 1995 y Este panorama ubica al desarrollo de vacunas Otros Esfuerzos contra la malaria como campo estratégico a nivel mundial y como fuente de posibilidades para el logro efectivo de la erradicación de esta enfermedad Fuente: Colciencias, Con base en la síntesis de los documentos citados en la bibliografía ETAPAS Y ENFOQUES DEL PROCESO DE DESARROLLO DE VACUNAS CONTRA LA MALARIA Los esfuerzos encaminados al desarrollo de vacunas contra la malaria reflejan un proceso que involucra la identificación de blancos antígenicos en cada uno de los estadíos del desarrollo del parásito, a partir del estudio de la biología celular y molecular de la interacción hospedero - patógeno; el desarrollo de vacunas multiestadío y/o multiantígeno para resolver los problemas de variación antigénica, inducción de inmunogenicidad contra poblaciones heterogéneas y evasión de la respuesta inmune por el parásito; la producción de esporozoitos modificados por knock out; y el uso de herramientas de la genómica y la proteómica para la identificación de nuevos antígenos. (Tongren J.E. et al, 2004; Herrera, S. 2005; Marc P.G., et al., 2007). 14

25 Para obordar los desarrollos en el campo, se han identificado cuatro (4) enfoques que buscan interferir el proceso de invasión del parásito en diferentes etapas de su ciclo de vida y que son los siguientes: a- bloqueo de la invasión del hígado por los esporozoitos y el desarrollo de esquizontes (etapa asexual preeritrocítica); b- bloqueo de la invasión del eritrocito (etapa asexual eritrocítica); y c- bloqueo de la transmisión del parásito del humano al mosquito por interferencia del proceso de fertilización (etapa sexual eritrocítica) y/o de unión del mismo a las células del huésped mosquito; y c- bloqueo de dos o más etapas del ciclo de vida del parásito al mismo tiempo. En los tres primeros contextos se han identificado por lo menos 25 antígenos con potencial inmunogénico, que han sido sometidos a pruebas en ensayos preclínicos y clínicos. El estudio de la literatura científica permite establecer que los desarrollos en el campo se relacionan primordialmente con los candidatos a vacuna derivados de las proteínas y antígenos CSP, TRAP, LSA 1 y 3, SALSA, STARP y EXP1 de la etapa asexual pre-eritrocítica, Spf66, MSP 1,2 y 3, AMA-1, GLURP, RESA, SERA, EBA y DBP de la etapa asexual eritrocítica y Pfs25/28 o Pvs25/28 de la fase sexual eritrocítica del ciclo de vida del parásito (Tongren J.E. et al, 2004; Herrera, S. 2005; Marc P.G., et al., 2007). Estos antígenos han sido objeto de ensayos preclínicos, solos o en formulaciones que involucran diferentes antígenos de la misma etapa - vacunas multiantígeno- o de etapas distintas vacunas multiestadio- del ciclo de vida del parásito, desarrolladas por síntesis química, ingeniería genética empleando vectores virales atenuados y bacterias o como vacunas de ADN. Otras aproximaciones involucran la producción masiva de esporozoitos atenuados por irradiación y el uso de glóbulos rojos infectados con el parásito como inmunógenos en humanos, así como la aplicación de vacunas anti-gpi (Menard R., 2005; Patente WO ,2001). En la etapa de evaluación clínica se encuentran 15 candidatos derivados de la proteína CSP, 24 candidatos derivados de P. falciparm y cuatro (4) candidatos derivados de P. vivax, varios de éstos producto de la tecnología de ADN recombinante y péptidos sintéticos, que pueden para el caso de P. falciparum incorporar otros antígenos de Plasmodium spp. y determinantes antigénicos de virus como MVA y FPV; cinco (5) candidatos derivados de MSP-1 expresados en bacterias; cuatro (4) candidatos derivados de AMA-1 expresados en bacterias, en formulaciones con diferentes adyuvantes; un péptido sintético derivado de MSP-3; un péptido sintético derivado de la CSP; un péptido sintético derivado de GLURP; un candidato derivado del dominio n- Resumen Ejecutivo y Conclusiones 15

26 términal de 47 Kd de la proteína SERA (SE36); un péptidos sintético derivado de LSA-3 y una proteína recombinante expresada en L. lactis; un candidato que combina CSP y LSA-1/MVA; un candidato que combina los antígenos RESA, MSP-1 y MSP2; un candidato que combina los antígenos MSP-3 y GLURP; un candidato que combina las proteínas anteriores expresadas en L. lactis; un candidato que combina MSP-1 y AMA-1 en un péptido quimérico expresado en Pichia pastoris; un candidato derivado de PvS25 expresado en levadura; tres (3) péptidos sintéticos derivado de PvCS y dos (2) candidatos a vacunas multiestadio, la vacuna recombinante FMP-1, RTS,S, MSP-1 3D7, CSP y Mimetopes liberados en virosomas de CSP y AMA-1 una vacuna DNA-TRAP/MVA multiepitope. (Ballau W.R. et al. 2004; OMS, 2006b) Resumen Ejecutivo y Conclusiones DATOS DERIVADOS DEL ANÁLISIS DE LA PRODUCCIÓN CIENTÍFICA REGISTRADA EN ISIWoS Producción científica mundial registrada durante el período Si bien la mayor tendencia al crecimiento se registra a partir de 1990, la producción científica mundial registrada en ISIWoS (3.125 artículos) refleja un interés creciente por la investigación en vacunas contra la malaria a partir de países de todos los continentes (Figura 1) se encuentran involucrados con el tema, y de éstos, 50 son responsables del 90% del total de artículos registrados. Estados Unidos e Inglaterra sobresalen con aproximadamente el 30% y 12% de la producción registrada en la base de datos anterior, respectivamente; les siguen Suiza, Australia y Francia con una producción cercana al 6% y Colombia ocupa el sexto (6 ) lugar con una producción cercana al 4%. Colombia, Brasil, Venezuela, México, Panamá y Argentina son los países sobresalientes de América Latina, en su orden. 16

27 Figura 1. Países con publicaciones científicas en malaria entre 1946 y 2007 Fuente: Colciencias, cálculos basados en la Información de la BdD: ISIWoS - Cobertura: /04/2007 En los primeros 16 puestos de la lista de instituciones se ubican las que aparecen a continuación, que se caracterizan por tener una producción científica por encima de 50 artículos durante el período de tiempo observado (60 años): Resumen Ejecutivo y Conclusiones Tabla 2. Principales instituciones en producción científica en vacunas de malaria 7 Institución País NIAID Nacional Institute of Allergy and Enfermedades Infecciosas Estados Unidos USN United States Navy - Estados Unidos Walter Reed Army Institute of Research WRAIR - Clinical Trials Center CTC. Estados Unidos Instituto Pasteur Francia Universidad de Oxford Inglaterra Swiss Tropical Institute Suiza Universidad de Maryland - Center for Vaccine Development (CVD) Estados Unidos Universidad de Nueva York Estados Unidos Centres for Disease Control and Prevention Estados Unidos Queensland Institute of Medical Research Estados Unidos University of London School of Hygiene and Medicina Tropical Inglaterra Fuente: Colciencias, cálculos basados en la Información de la BdD: ISIWoS - Cobertura: /09/ El perfil de las actividades en malaria de estas instituciones se encuentran detalladas en el Anexo 9 17

28 En los puestos 17, 20 y 35 se ubican 3 instituciones de países latinoamericanos, como son la Universidad Nacional de Colombia, la Universidad de Sao Paulo y la Universidad del Valle. PRODUCCIÓN CIENTÍFICA POR ETAPAS DEL CICLO DE VIDA DEL PARASITO Resumen Ejecutivo y Conclusiones En la Figura 2 se presentan el mapa de países involucrados en estudios para el desarrollo de vacunas contra malaria, durante el período , dentro de tres categorías de producción. En la primera, que identifica a los países con una producción superior a 300 artículos, se encuentra Estados Unidos; en la segunda, que corresponde a los países con una producción superior a 30 e inferior a 300 artículos, se encuentran Inglaterra, Australia, Francia, Colombia, Holanda, Kenia, Suiza, Alemania, Japón, India, Dinamarca, Brasil, Escocia, Bélgica, Suecia y Tailandia; y en la tercera se encuentran 25 países de todos los continentes, cuya producción científica es superior a 5 e inferior a 30 artículos. Figura 2. Países con publicaciones científicas en vacunas contra malaria entre 2001 y setiembre de 2007 Fuente: Colciencias, cálculos basados en la Información de la BdD: ISIWoS - Cobertura: /09/

29 Artículos asociados a proteínas de la Etapa I: Pre-eritrocítica Durante el período comprendido entre el 2001 y el 2007, asociados a candidatos a vacuna derivados de las proteínas CSP (incluyendo a RTS,S), LSA, SSP2 y STARP de la etapa preeritrocítica se encontraron registrados 279 artículos científicos. Se evidencia una tendencia creciente en el tiempo de publicaciones científicas que involucran a algunos de estos candidatos. Se observa predominio de los trabajos que involucran a la proteína CSP o derivados de la misma y TRAP. Se pudo establecer la co-ocurrencia entre diferentes proteínas de la etapa pre-eritrocítica o derivados de las mismas en los trabajos que sustentan la producción científica registrada en ISIWoS, de acuerdo con las siguientes relaciones: Tabla 3. Principales co-ocurrencia entre diferentes proteínas de la etapa pre-eritrocítica Antígenos Frecuencia de la co-ocurrencia CSP - TRAP 35 CSP RTS,S 25 CSP - LSA 15 TRAP MVA/FPV 15 CSP - SERA 14 CSP MVA/FPV 14 CSP SSP2 12 Otros 8 Fuente: Colciencias, cálculos basados en la Información de la BdD: ISIWoS - Cobertura: /09/2007 Se pudo establecer la co-ocurrencia entre diferentes proteínas de la etapa pre-eritrocítica, o derivados de las mismas, y antígenos de otras etapas del ciclo de vida del parásito, de acuerdo con las siguientes relaciones: Resumen Ejecutivo y Conclusiones 8 TRAP LSA (7), TRAP - SSP2 (5), TRAP- SERA (4), LSA SERA (3), LSA SSP2 (3), TRAP RTS,S (1), STARP LSA (1) y STARP SPP2 (1) 19

30 Resumen Ejecutivo y Conclusiones Tabla 4. Principales co-ocurrencia entre diferentes proteínas de la etapa pre-eritrocítica y otras fases Antígenos Etapas del ciclo de vida del Frecuencia de la coocurrencia parásito CSP - MSP Etapas I y II 32 CSP RESA Etapas I y II 27 CSP - GLURP Etapas I y II 22 SERA - Pfs Etapas I, II y III 13 CSP AMA Etapas I y II 9 LSA - MSP Etapas I y II 8 CSP- SPF66 Etapas I y II 7 RESA SERA Etapas I y II 7 TRAP - MSP Etapas I y II 6 CSP - EXP Etapas I y II 6 TRAP - AMA Etapas I y II 5 CSP - DBL Etapas I y II 5 SSP2 MSP Etapas I y II 4 RTS, S SPF66 Etapas I y II 4 SERA Pvs25/28 Etapas I, II y III 4 CSP - DBP Etapas I y II 3 CSP- Pv200 Etapas I y II 3 LSA - AMA Etapas I y II 2 LSA - RESA Etapas I y II 2 SSP2 RESA Etapas I y II 2 CSP - Pvs Etapas I y II 2 STARP PFEMP1 Etapas I y II 1 SERA Pv200 Etapas I y II 1 Fuente: Colciencias, cálculos basados en la Información de la BdD: ISIWoS - Cobertura: /09/2007 En este caso se destacan los esfuerzos para el desarrollo de candidatos a vacunas multiestadío contra malaria, basados en el uso de CSP - MSP, CSP - RESA, CSP - GLURP, SERA - Pfs25/28, y CSP - AMA, en los últimos 6 años. Por otro lado, se resalta el hecho de que el 90% de los trabajos involucran combinaciones de antígenos de las Etapas I y II del ciclo de vida del parásito. La investigación asociada a candidatos a vacuna de la etapa pre-eritrocítica es desarrollada por países de todos los continentes; sin embargo, se destacan Europa, con países como Inglaterra, Bélgica, Suiza, Holanda, Francia, Alemania, España e Italia, y Norte América, con Estados Unidos, con el 62% de la producción científica sobre candidatos a vacuna de la etapa preeritrocítica, registrada en ISIWoS entre 2001 y Africa y Asia ocupan los puestos tercero y cuarto, mientras Latinoamérica, con la participación de Colombia, Brasil, Venezuela y México, ocupa el quinto puesto con aproximadamente el 6% de la producción registrada en ISIWoS. 20

31 Colombia ocupa el décimo puesto entre todos los países que registran trabajos empleando candidatos a vacuna de la etapa pre-eritrocítica. Con respecto a las especies del parásito, cabe resaltar que la mayoría de los desarrollos se sustentan en proteínas de P. falciparum y se registran otras cuatro (4) especies, P. vivax, P. berghei, P. yoelli y P. ovale que, si bien han sido objeto de un número menor de publicaciones, sustentan el 38% de la producción total asociada a especies del parásito 187 publicaciones-. En cuanto a instituciones 9 y autores se destacan: Tabla 5. Principales instituciones y autores de la etapa pre-eritrocítica. Instituciones Universidad de Oxford Walter Reed Army Medical Center con sus sedes en Estados Unidos y Bélgica Compañía GlaxoSmithKline con sus sedes en Estados Unidos y Bélgica FDA de Estados Unidos, la Universidad de Nueva York, Laboratorios MRC con su sede en Gambia Universidad de Laussane en Suiza Autores AVS Hill, SC Gilbert, S Keating y J Schneider de la Universidad de Oxford DG Heppner, KE Kester, DE Lanar y G Voss del Walter Reed Army Medical Center en Estados Unidos N Tornieporth del Walter Reed Army Medical Center en Bélgica J Cohen de GlaxoSmithKline Biologicals de Bélgica WR Ballou de GlaxoSmithKline Biologicals en Estados Unidos SL Hoffman de SANARIA Inc., Maryland's Biotechnology Corridor V Nussenzweig de la Universidad de Nueva York M Pinder de MRC (Medical Research Council) Laboratorios in Gambia G Corradin de la Universidad de Laussane Resumen Ejecutivo y Conclusiones Fuente: Colciencias, cálculos basados en la Información de la BdD: ISIWoS - Cobertura: /09/2007 Artículos asociados a proteínas de la Etapa II: Eritrocítica asexual Durante el período comprendido entre el 2001 y el 2007, asociados a candidatos a vacuna derivados de las proteínas MSP, PFEMP1, SERA, DBL, SPf66, RESA, GLURP, EXP, DBL, AMA y Pv200 de la etapa eritrocítica asexual se encontraron registrados 495 artículos científicos. Se 9 En estas instituciones se concentra el 33% de la producción científica registrada en ISIWoS, asociada a candidatos a vacuna de la fase pre-eritrocítica. 21

32 evidencia una tendencia más o menos constante de publicaciones científicas que involucran a estos candidatos. Se observa predominio de los trabajos asociados a las proteínas MSP, PFEMP1, SERA y DBL, o derivados, así como al polipéptido multiantigénico SPf66. Se pudo establecer la co-ocurrencia entre diferentes proteínas de la etapa eritrocítica asexual o derivados de las mismas en los trabajos que sustentan la producción científica registrada en ISIWoS, de acuerdo con las siguientes relaciones: Resumen Ejecutivo y Conclusiones Tabla 6. Principales co-ocurrencia entre diferentes proteínas de la etapa eritrocítica asexual Antígenos Frecuencia de la co-ocurrencia MSP - AMA 40 DBL PFEMP1 32 MSP - SERA 27 MSP - GLURP 19 MSP - RESA 13 DBL - DBP 12 SERA - AMA 11 Otros 10 Fuente: Colciencias, cálculos basados en la Información de la BdD: ISIWoS - Cobertura: /09/2007 Los resultados permiten resaltar los esfuerzos realizados en los últimos seis (6) años para el desarrollo de vacunas contra malaria, basados en el uso combinado de las proteínas o derivados MSP - AMA, DBL - PFEMP1, MSP - SERA, MSP - GLURP, MSP - RESA, DBL - DBP y SERA - AMA de la etapa eritrocítica asexual. Se pudo establecer la co-ocurrencia entre diferentes proteínas de la etapa eritrocítica o derivados de las mismas y antígenos de otras etapas del ciclo de vida del parásito, de acuerdo con las siguientes relaciones: 10 SERA PFEMP1 (9), RESA - SERA (7), DBL - MSP (5), Spf66 - MSP (4), DBP - MSP (4), EXP PFEMP1 (3), AMA - DBL (2), AMA Spf66 (2), Spf66 - SERA (2), SPf66 - AMA (2), GLURP - EXP (2) y Pv200 SERA (1). 22

33 Tabla 7. Principales co-ocurrencia entre diferentes proteínas de la etapa eritrocítica asexual y otras fases Antígenos Etapas del ciclo de Frecuencia de la coocurrencia vida del parásito MSP - CSP Etapas I y II 32 SERA - CSP Etapas I y II 17 SERA Pfs25/28/230 Etapas I y III 13 AMA - CSP Etapas I y II 9 SPf66 - CSP Etapas I y II 7 EXP - CSP Etapas I y II 6 PfEMP1 Pfs25/28/230 Etapas I y III 5 AMA - TRAP Etapas I y II 5 DBL - CSP Etapas I y II 5 Spf66 RTS,S Etapas I y II 4 RESA - CSP Etapas I y II 4 EXP Pfs25/28/230 Etapas I y III 3 DBP - CSP Etapas I y II 3 GLURP - CSP Etapas I y II 3 AMA Pfs25/28/230 Etapas I y III 2 AMA - LSA Etapas I y II 2 RESA - LSA Etapas I y II 2 RESA SSP2 Etapas I y II 2 Pv200 - CSP Etapas I y II 2 Pv200 - SERA Etapas I y II 1 Fuente: Colciencias, cálculos basados en la Información de la BdD: ISIWoS - Cobertura: /09/2007 En este caso se destacan los esfuerzos para el desarrollo de candidatos a vacunas multiestadío contra malaria, basados en el uso de MSP- CSP, SERA CSP, SERA Pfs25/28, AMA CSP y SPf66 - CSP, en los últimos seis (6) años. Por otro lado, se resalta el hecho de que solo el 20% de los trabajos se relacionan con combinaciones de antígenos de las Etapas I y III del ciclo de vida del parásito. La investigación asociada a candidatos a vacuna de la etapa eritocítica asexual es desarrollada por países de todos los continentes; sin embargo, en este caso también se destacan Europa, con países como Inglaterra, Francia, Alemania, Suiza, Dinamarca, Holanda, Suecia y Escocia, y Norte América, con Estados Unidos, con casi el 80% de la producción científica total. Latinoamérica, con la participación de países como Colombia y Brasil, sigue ocupando el quinto puesto con aproximadamente el 16% de la producción registrada en ISIWoS, mientras Africa y Asia se posicionan en los puestos tercero y cuarto. Latinoamérica se destaca por los desarrollos basados en SPf66, cuyo principal promotor ha sido Colombia. Este país ocupa el quinto puesto entre los 62 países dedicados al desarrollo de Resumen Ejecutivo y Conclusiones 23

34 vacunas basadas en antígenos de la etapa erotrocítica asexual del ciclo de vida del parásito que se registran en ISIWoS. Con respecto a las especies del parásito, cabe resaltar que la mayoría de los desarrollos se sustentan en proteínas de P. falciparum (77%) y P. vivax (13%) y se registran otras 4 especies (P. chabaudi, P. yoelli, P. berghei y P. ovale) que, si bien han sido objeto de un número menor de publicaciones, sustentan el 10% de la producción científica total asociada a especies de Plasmodium 492 publicaciones-. En cuanto a instituciones 11 y autores se destacan: Resumen Ejecutivo y Conclusiones Tabla 8. Principales instituciones y autores de la etapa eritrocítica asexual. Instituciones Universidad Nacional de Colombia, Walter and Eliza Hall Universidad de Copenague, Instituto Karolinska, Universidad de Sao Paulo, Fundación Instituto de Inmunología de Colombia FIDIC -, Universidad de Notre Dame, NIAID de Estados Unidos, Walter Reed Army Medical Center en Estados Unidos, Universidad de Osaka Universidad del Valle de Colombia Autores ME Patarroyo, H Curtidor, M Ocampo, A Puentes R Vera y R López de la Fundación Instituto de Inmunología de Colombia FIDIC / Universidad Nacional de Colombia AF Cowman y BS Crabb del Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research TG Theander, L Hviid y ATR Jensen de la Universidad de Copenague M Wahlgren y QJ Chen del Instituto Karolinska MU Ferreira de la Universidad de Sao Paulo F Guzmán de la Fundación Instituto de Inmunología de Colombia FIDIC / Universidad Nacional de Colombia LH Millar y A Saul del NIAID JH Adams de la Universidad de Notre Dame DG Heppner del Walter Reed Army Medical Center en Estados Unidos T Horii de la Universidad de Osaka S Herrera de la Universidad del Valle Fuente: Colciencias, cálculos basados en la Información de la BdD: ISIWoS - Cobertura: /09/2007 Artículos asociados a proteínas de la Etapa III: Eritrocítica sexual Durante el período comprendido entre el 2001 y el 2007, asociados a candidatos a vacuna derivados de las proteínas Pfs25, Pfs28, Pfs230, Pfs48, Pvs25 y Pvs28 de la etapa eritrocítica sexual, se encontraron registrados 62 artículos científicos. En este caso también se evidencia una tendencia más o menos constante de publicaciones científicas que involucran a algunos de 11 En estas instituciones se concentra el 40% de la producción científica registrada en ISIWoS, asociada a candidatos a vacuna de la fase eritrocítica asexual. 24

35 estos candidatos, con una producción promedio de siete (7) publicaciones por año. Se observa predominio de los trabajos que involucran a la proteínas derivadas de P. falciparum (80%). Se pudo establecer la co-ocurrencia entre diferentes proteínas de la etapa eritrocítica sexual o derivados de las mismas y antígenos de la misma u otras etapas del ciclo de vida del parásito, de acuerdo con las siguientes relaciones: Tabla 9. Principales co-ocurrencia entre diferentes proteínas de la etapa eritrocítica sexual y otras fases Antígenos Etapas del ciclo de vida del parásito Frecuencia de la co-ocurrencia Pfs25/28/230 - SERA Etapas I, II y III 13 Pvs25/28 - Pfs25/28/230 Etapa III 9 Pvs25/28 - SERA Etapas I, II y III 4 Pvs25/28 - Pv200 Etapas 2 y 3 3 Pvs25/28 - CSP Etapas I y II 2 Pvs25/28 - MSP Etapas 2 y 3 1 Fuente: Colciencias, cálculos basados en la Información de la BdD: ISIWoS - Cobertura: /09/2007 En este caso se destacan los esfuerzos para el desarrollo de candidatos a vacunas multiestadío contra malaria, basados en el uso de Pfs25/28/230 SERA y los desarrollos empleando Pvs25/28 - Pfs25/28/230. La investigación asociada a candidatos a vacuna de la etapa eritocítica sexual es desarrollada por países de todos los continentes; sin embargo, en este caso encabeza la lista Norte América, con Estados Unidos y casi el 35% de la producción científica, y le siguen Europa, con Holanda, Inglaterra, Escocia, Francia, y Asia, con Japón, Tailandia, China, India, Omán y Korea del Sur, con el con el 25% y el 21% respectivamente. Latinoamérica ocupa el quinto puesto con aproximadamente el 5% de la producción registrada en ISIWoS. Latinoamérica se destaca por los desarrollos basados en antígenos de ambas especies del plasmodio, cuyo principal promotor ha sido Colombia. Este país ocupa el puesto 16 entre los 30 países dedicados al desarrollo de vacunas basadas en antígenos de la Etapa III del ciclo de vida del parásito, que se registran en ISIWoS. En cuanto a instituciones 12 y autores se destacan: Resumen Ejecutivo y Conclusiones 12 En estas instituciones se concentra el 61% de la producción científica registrada en ISIWoS, asociada a candidatos a vacuna de la fase eritrocítica sexual. 25

36 Tabla 10. Principales instituciones y autores de la etapa eritrocítica sexual. Instituciones Autores RW Sauerwein, W Eling, W Roeffen, R Sauerwein, K Universidad de Nijmegen en Holanda, Teelen y GJ van Gemert de la Universidad de Universidad Ehime de Japón, Nijmegen Universidad de Loyola en Estados Unidos, M Torii y T Tsuboi de la Universidad de Ehime London School of Hygiene and Medicina Tropical, S Eksi y KC Williamson de la Universidad de Loyola con sede en Holanda JT Bousema del London School of Hygiene and NIAID de Estados Unidos Medicina Tropical A Saul y AW Stowers del NIAID Fuente: Colciencias, cálculos basados en la Información de la BdD: ISIWoS - Cobertura: /09/2007 Resumen Ejecutivo y Conclusiones Producción científica de autores e instituciones colombianas que se registra en ISIWoS Durante el período observado, Colombia registra 57 artículos científicos (el 75% entre los años 2002 y 2005) en los que han participado investigadores de cinco (5) instituciones, la Universidad Nacional de Colombia, la Fundación Instituto de Inmunología de Colombia, la Universidad del Valle, el Hospital San Juan de Dios y la Universidad de Antioquia. Aproximadamente un 80% de la producción científica corresponde a las dos primeras instituciones, con trabajos que se relacionan con candidatos a vacuna basados en MSP, SERA y SPf66. La Universidad del Valle registra siete (7) publicaciones entre el 2001 y el 2007, relacionadas con candidatos a vacuna basados en MSP, LSA, Pv200, SERA, CSP, Pvs25 y Pfs28 de la etapa eritrocítica sexual, y el Hospital San Juan de Dios y la Universidad de Antioquia aparecen como instituciones responsables de 2 y 3 publicaciones respectivamente, asociadas a SPf66, MSP y GLURP. 55 investigadores colombianos aparecen en ISIWoS vinculados a estas cinco (5) instituciones. Por ser autores de un número de publicaciones mayor o igual que dos (2), se destacan entre ellos: Tabla 11. Principales autores colombianos de vacunas en malaria. Autores F Guzmán, ME Patarroyo, M Vanegas y R Rodríguez de la Fundación Instituto de Inmunología de Colombia FIDIC A Puentes, H Curtidor, R Vera, R López y LM Salazar de la Universidad Nacional de Colombia S Herrera y M Arévalo-Herrera de la Universidad del Valle S Blair y A Maestre de la Universidad de Antioquia Fuente: Colciencias, cálculos basados en la Información de la BdD: ISIWoS - Cobertura: /09/

37 PRODUCCIÓN TECNOLÓGICA El análisis de patentes registradas en USPTO, ESPACENET, WIPO y Abstract de Japón, entre 1972 y octubre de 2007, permitió identificar 412 patentes asignadas, asociadas a candidatos a vacuna contra la malaria. Estas patentes se relacionan con desarrollos basados en el uso de las siguientes proteínas o péptidos derivados: MSP, AMA, RTS,S, LSA, TRAP, Pfs25/28/230, CSP, GLURP, STARP, SALSA, EXP, PFEMP1, -MVA/FPV, RESA; SSP2, Spf66 Pvs25/28, DBP. Por otro lado, se pudieron diferenciar dos períodos de tiempo de acuerdo con el promedio anual de patentamiento en el campo (Tabla 12) Tabla 12. Candidatos a vacunas que predominan en las patentes solicitadas o asignadas. Promedio Año Período Años Máximo Candidatos que predominan Anual máximo CSP, RESA, Pfs25/28/ Oct MSP, AMA, LSA, RTS,S, TRAP, GLURP, STARP y Pfs25/28/230 Fuente: Colciencias, basado en la Información de las BdD s Internacionales de Patentes, Software de Análisis GoldFire Researcher ; Fecha 19/10/2007 El segundo período, comprendido entre el enero de 2002 y octubre de 2007, con un promedio anual de 56.7 patentes y un máximo de 76 patentes en 2006, se desarrolla 10 años después de la etapa en la cual se registra el inicio del crecimiento del número de publicaciones científicas (Figura 9). Este período refleja un gran salto hacia el patentamiento de candidatos a vacuna contra la malaria en los últimos cinco (5) años, claramente sustentado en los trabajos de investigación desarrollados años atrás y registrados en ISIWoS a partir de 1946, para identificar y evaluar preclínica y clínicamente candidatos potenciales. Se destaca el interés evidente por el desarrollo de candidatos a vacuna basados en las proteínas MSP, CSP, AMA, LSA, TRAP, GLURP, STARP y Pfs25/28/230, así como en el polipéptido derivado de la proteína CSP de P. falciparum, expresado en Saccharomyces cervisiae, conocido como RTS,S. Entre los titulares de patentes en vacunas contra malaria sobresalen 12, con el 55% de patentes solicitadas o asignadas, de un total de 146 titulares registrados en las bases de datos de patentes consultadas. Son ellos, Glaxo Group Limited del Reino Unido, el gobierno de los Estados Unidos de América, el Instituto Pasteur de Francia, la Universidad de Nueva York, Resumen Ejecutivo y Conclusiones 27

38 Oxxon Pharmaccines-Therapeutics Limited del Reino Unido, el Walter Reed Army Institute of Research de Estados Unidos, el Seattle Biomedical Research Institute de Estados Unidos, ISIS Innovation Limited de Oxford, Reino Unido, el Centre National de la Recherche Scientifique de Francia, la Ruprecht-Karls-Universitat Heildelberg, Alemania, APOVIA, INC. de Estados Unidos y Crucell Holland B.V. de Leiden, Holanda. Por otro lado, se destacan 18 inventores a saber: NMJ Garçon, PM Momin y JD Cohen de Bélgica, P Druihle de Francia, S Gilbert, J Schneider, AVS Hill, GL Smith, T Blanchard, T hanke y A McMichael del Reino Unido, M Plabansky de Australia, y DL Doolan, DE Lanar, S Hoffman, E Angov, S Kappe y JA Lyon de Estados Unidos de América. Resumen Ejecutivo y Conclusiones Tabla 13. Principales instituciones y autores de la etapa eritrocítica sexual. Instituciones Autores RW Sauerwein, W Eling, W Roeffen, R Sauerwein, K Teelen y GJ van Gemert de la Universidad de Nijmegen en Holanda, Universidad de Nijmegen Universidad Ehime de Japón, M Torii y T Tsuboi de la Universidad de Ehime Universidad de Loyola en Estados Unidos, S Eksi y KC Williamson de la Universidad de London School of Hygiene and Medicina Loyola Tropical, con sede en Holanda JT Bousema del London School of Hygiene and NIAID de Estados Unidos Medicina Tropical A Saul y AW Stowers del NIAID Fuente: Colciencias, basado en la Información de las BdD s Internacionales de Patentes, Software de Análisis GoldFire Researcher ; Fecha 19/10/2007 Todo lo anterior lleva a concluir que los mayores esfuerzos de patentamiento en el campo de vacunas contra la malaria se llevan a cabo en países de Europa como Inglaterra y, Francia, y de Norte América como Estados Unidos (Figura 3) 28

39 Figura 3. Países con instituciones que patentan en vacunas contra malaria Fuente: Colciencias, basado en la Información de las BdD s Internacionales de Patentes, Software de Análisis GoldFire Researcher ; Fecha 19/10/2007 Por último, los códigos de patentes más relevantes, asociados a los desarrollos en vacunas contra malaria son: A61K Preparaciones de uso médico, dental o para el aseo A61K 039: Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 039/39 ó 002 ó 15 ó 015 ó 12: Caracterizados por los aditivos inmunoestimulantes; antígenos de protozoos; eoviridae; antígenos de Plasmodium; antígenos de coccidia. A61K : Preparaciones medicinales que contienen material genético que se introduce en las células del cuerpo vivo para tratar enfermedades genéticas (Terapia Génica). C07K Péptidos C07K 014: Péptidos con más de 20 aminoácidos; gastrinas; somatostatinas, melanotropinas; sus derivados. C07K 014/445: Plasmodium C12N Microorganismos o enzimas; composiciones que los contienen C12N 015: Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética; vectores, P ej. Plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación C12N 015/30: Genes que codifican proteínas de protozoos; Plasmodium Resumen Ejecutivo y Conclusiones 29

40 Resumen Ejecutivo y Conclusiones Las patentes que aparecen bajo estos códigos representan el 50% del total de patentes asignadas relacionadas con el tema objeto de análisis e identifican intereses claros de los desarrolladores en el campo. El 36% de los inventores han patentado preparaciones de uso médico que contienen antígenos o material genético de Plasmodium, con aditivos inmunoestimulantes variables; el 5% ha patentado candidatos basados en péptidos de más de 20 aminoácidos de Plasmodium, y el 8% ha desarrollado candidatos basados en productos de genes específicos de Plasmodium, producidos por la tecnología de ADN recombinante. 13 Es importante resaltar que tres de los desarrollos patentados que se registran en las bases de datos internacionales aparecen a nombre de un inventor colombiano, Manuel E. Patarroyo, bajo los códigos A 61K 039/0 y C07K 007/10. Los dos primeros han sido objeto de 8 y 10 citaciones desde 1987, respectivamente, y se relacionan con un candidato a vacuna contra la malaria basado en una proteína copolimérica obtenida por síntesis química a partir de diferentes determinantes antigénicos de Plasmodium. Finalmente, se quiere destacar el hecho de que 238 de las 412 patentes identificadas se registraron en la Oficina de Patentes de los Estados Unidos, 108 en la Oficina Internacional de Patentes (WIPO) y el resto en la Oficina Europea de Patentes (ESPACENET). CAPACIDADES NACIONALES PARA LA INVESTIGACIÓN EN VACUNAS CONTRA MALARIA Plataforma ScienTI En la plataforma ScienTI, a septiembre de 2006, adscritos a los Programas Nacionales de Ciencia y Tecnologías de la Salud (60%) y Ciencias Básicas (40%) se encuentran registrados 15 grupos de investigación, 13 de los cuales fueron creados en entre 1989 y Estos grupos de investigación que declaran entre sus líneas de trabajo estudios en malaria, vacunas contra malaria, y estudios sobre Plasmodium y vectores de malaria, entre otros, son todos reconocidos por Colciencias, 12 clasificados en la categoría A, 2 en la categoría B y uno es reconocido no clasificado. 13 Otros códigos son: AO1H, A01K, A01N, A61B, A61M, C07H, C12P, C12Q, C40B, G01N, G06F. Se encuentran detallados en el Anexo 3. 30

41 Tabla 14. Grupos de investigación en malaria identificados en la plataforma ScienTI Grupo Institución Sede Biología Celular Universidad Nacional Distrito Capital Biología Molecular Teórica y Evolutiva Universidad Nacional Distrito Capital Bioquímica INS & LIBBIQ UN Universidad Nacional / Instituto Nacional de Salud Distrito Capital Fundación Instituto de Inmunología - FIDIC Fundación Instituto de Inmunología - FIDIC Distrito Capital Grupo de Entomología Instituto Nacional de Salud Distrito Capital Grupo de Investigaciones en Entomología, Biología Celular y Genética Universidad de la Salle Distrito Capital Infecciones y Salud en el Trópico Universidad Nacional Distrito Capital Unidad de Microscopía y Análisis de Imágenes Instituto Nacional de Salud Distrito Capital Genética y Bioquímica de Microorganismos Corporación para Investigaciones Biológicas Medellín Grupo Malaria Universidad de Antioquia Medellín Instituto Colombiano de Medicina Tropical - Instituto Colombiano de Medicina Tropical ICDMT - ICDMT Medellín Instituto de Inmunología del Valle Universidad del Valle Cali Grupo de Investigación Clínica Fundación Valle de Lilí Cali Grupo de Investigaciones en Enfermedades Tropicales Fundación Universidad del Norte Barranquilla Investigaciones Biomédicas Universidad de Sucre Sincelejo Fuente: Colciencias, cálculos basados en información de la BdD ScienTI a septiembre de 2006 Estos grupos tienen sus sedes en instituciones universitarias (40%) o Institutos / Centros de Investigación (60%) que se localizan en Bogotá (8), Medellín (3), Cali (2), Barranquilla (1), y Sincelejo (1). Esta distribución geográfica de los grupos refleja una concentración de la investigación en el campo en el Distrito Capital, lugar en el que a la vez sobresalen instituciones como la Universidad Nacional de Colombia (26%) y el Instituto Nacional de Salud (20%). El número de investigadores registrados en la plataforma ScienTI que abordan temas de investigación sobre la malaria es 228, valor que equivale al 1.64% del número total de investigadores registrados en dicha plataforma, adscritos a los Programas Nacionales de Ciencia y Tecnologías de la Salud y Ciencias Básicas. De éstos, 84 acreditan títulos de posdoctorado y/o doctorado, 74 tienen título de maestría y 16 son especialistas. Con relación a la producción científica, los grupos identificados poseen un total de 556 proyectos registrados y 2473 productos, de los cuales 849 son artículos científicos, 48 capítulos de libros, una norma basada en resultados de investigación, dos libros de investigación, 61 productos de literatura gris, 24 productos de asesorías y/o consultorías, 518 productos de divulgación, un proceso tecnológico patentado o registrado, 148 trabajos de grados y 821 otros. Resumen Ejecutivo y Conclusiones 31

42 La oferta educativa relacionada con investigaciones en malaria cuenta con cuatro grupos de investigación que apoyan cinco programas doctorales 14 - Doctorado interfacultades en salud pública, Ciencias biomédicas, Doctorado en ciencias quimica, Doctorado en ciencias biomedicas y Ciencias biomedicas. Estos programas pertenecen a la Universidad Nacional de Colombia (3), la Universidad del Valle (1) y la Universidad de antioquia (1). Sistema Integrado de Gestión de Proyectos - SIGP Resumen Ejecutivo y Conclusiones En el SIGP se han identificado un total de 10 proyectos entre los años 2002 a noviembre de 2006, ejecutados por instituciones ubicadas en Antioquia (66%) -, Bogotá D.C., Bolívar y Valle (11% cada uno). La mayoría de los proyectos han sido ejecutados por Universidades 87% de los proyectos e Institutos 13% de los proyectos restantes -. En el ámbito de universidades se destaca la Universidad de Antioquia ha sido la ejecutora más activa. Otras entidades ejecutoras son el Instituto Colombiano de Medicina Tropical Antonio Roldan Betancur, el Instituto Nacional de Salud, la Universidad de Cartagena y la Universidad del Valle Como entidades beneficiarias de estos proyectos se encuentran las Universidades con el 50%, los Institutos y las entidades de gobierno 19% cada una -, las empresas y los centros de investigación 6% restante cada una -. Patentes Internacionales En total se identificaron en las oficinas de patentes internacionales USPTO, ESPACENET, WIPO y Abstract Japonesa - ocho (8) en malaria relacionadas con inventores o titulares colombianos. La totalidad de ellas fueron publicadas entre 1998 y 2002, de las cuales cinco fueron patentadas en la USPTO, una en la WIPO y el restante en SPACENET. En relación con los investigadores y titulares, se denota que ninguna de las patentes son de empresas, organizaciones o instituciones colombianas, por lo que los inventores colombianos patentan en instituciones tales como Edelmira Cabezas del Scripps Research 14 Mayor detalle en la Tabla 44 32

43 Institute o Alberto Moreno en la Universidad de Nueva York. El investigador Manuel Patarroyo es el único investigador colombiano que ha patentado a nombre propio en malaria. La principal área de conocimiento de acuerdo al Código Internacional de Patentes y relacionada con las investigaciones de colombianos en malaria es el A61K Preparaciones de uso médico, dental o para el aseo-, más específicamente los código A61K 038/10 Preparaciones medicinales que contienen péptidos: Péptidos que tienen de 12 a 20 aminoácidos-, y A61K 039/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos)-. REDES DE TRABAJO QUE SE DESTACAN Contexto Internacional La co-ocurrencia de autores en las publicaciones científicas registradas en ISIWoS permite establecer la existencia de relaciones entre instituciones del mundo que abordan el tema de vacunas contra malaria (Figura 4). Tomando como referencia las 25 instituciones que más se destacan en el mundo, fue posible identificar por lo menos dos conjuntos de alianzas estratégicas fuertes, que involucran a más de dos instituciones con más de 17 artículos y una producción científica superior a los tres (3) artículos científicos en co-autoría: o Walter Reed Army Medical Center, Universidad de Oxford, London School of Higiene and Tropical Medicin, GlaxoSmithKline, MRC Lab, Universidad de Nijmegen o FDA de los Estados Unidos,, Universidad de Maryland, Universidad Jonhs Hopkins e Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) de los Estados Unidos. Resumen Ejecutivo y Conclusiones 33

44 Figura 4. Principales instituciones en coautoría de artículos científicos entre 2001 y septiembre de 2007 Resumen Ejecutivo y Conclusiones Fuente: Colciencias, cálculos basados en la Información de la BdD: ISIWoS - Cobertura: /09/2007 ç Contexto colombiano La co-ocurrencia de las cinco instituciones colombianas asociadas a la producción científica registrada en ISIWoS en las publicaciones, o de las mismas con otras instituciones en Colombia o el exterior, permitió establecer las relaciones que aparecen en la Tabla 15 y que reflejan trabajo colaborativo entre los investigadores adscritos a ellas. 34

45 Tabla 15. Relaciones entre instituciones colombianas que se identifican a partir de la co-autoría en publicaciones científicas asociadas a candidatos a vacuna contra malaria Institución 1 Institución 2 Candidato Universidad Nacional de Colombia Universidad del Valle Fundación Instituto de Inmunología de Colombia - FIDIC Malaria Vaccine and Drug Development Center (Cali) NúmPub coautoría MSP 24 MSP Pvs25/28 Pfs25/28/230 Hospital San Juan de Dios Universidad de la Laguna (España) SPf66 2 Universidad Nacional de Universidad del País Vasco Colombia (España) SPf66 2 Universidad del Valle Universidad de Laussane (Suiza) CSP, MSP, SERA 2 Universidad Nacional de Colombia Swiss Tropical Institute CSP, MSP 2 Fundación Instituto de Inmunología de Colombia - FIDIC Swiss Tropical Institute CSP, MSP, SPf66 2 Fuente: Colciencias, basado en la Información de las BdD s Internacionales de Patentes, Software de Análisis GoldFire Researcher ; Fecha 19/10/2007 Se destaca la relación entre investigadores colombianos con pares en España y Suiza, así como la constitución de por lo menos una red de trabajo en la que podrían estar participando la Universidad Nacional de Colombia, la Fundación Instituto de Inmunología de Colombia - FIDIC y el Instituto Tropical de Suiza (Swiss Tropical Institute). IMPLICACIONES PARA COLOMBIA 3 Resumen Ejecutivo y Conclusiones Considerando que: Colombia es un país afectado por la malaria (PNUD, 2007). La malaria es una enfermedad que ha despertado el interés de un gran número de países de todos los continentes, dado su impacto en la salud pública. Hoy se destinan recursos financieros multilaterales para el desarrollo de programas internacionales de investigación y desarrollo tecnológico, cuya finalidad es reducir el impacto de esta enfermedad en países afectados y no afectados. 35

46 A la fecha existe el mapa de ruta al 2025 para el desarrollo de una vacuna efectiva para el control de la malaria, cuya elaboración vinculó a más de 230 personas representantes de más de 100 organizaciones en 35 países. Colombia, a través del International Malaria Vaccine and Drug Testing Center, participó en la elaboración del mapa de ruta (OMS, 2006a) La dinámica de publicaciones científicas en vacunas contra malaria en los últimos 7 años, a nivel mundial, ubica a Colombia como país de grandes aportes a los desarrollos en el campo. En Colombia existe una capacidad consolidada de investigadores y grupos de investigación, que se constituye en un buen soporte a la investigación y al desarrollo tecnológico en vacunas contra malaria. Resumen Ejecutivo y Conclusiones El desarrollo de vacunas contra malaria se perfila como uno de los temas de investigación y desarrollo tecnológico estratégicos para alcanzar las metas planteadas para Colombia en los Objetivos de Desarrollo del Milenio (PNUD, 2007). 36

47 3 Malaria 3.1 Caracterización de la malaria La malaria es una de las enfermedades tropicales de más impacto en salud pública con un alto índice de morbi-mortalidad en cerca de 90 países ubicados en las zonas tropicales y subtropicales alrededor del mundo (Figura 5). En el 2004 se identificaban millones de personas en riesgo de contraer la infección. En el 2005 se registraron entre 350 y 500 millones de casos clínicos anualmente y 2 a 3 millones de muertes principalmente en niños menores de 5 años y mujeres embarazadas. Esta enfermedad afecta, también, inmigrantes y fuerza laboral, lo que disminuye la actividad socioeconómica y productividad de las regiones que la padecen. De acuerdo con Guerra et al (2006), la infección es causada por picadura de las hembras del mosquito Anopheles infectado con parasitos del genero Plasmodium, de los cuales cuatro especies afectan al hombre en su orden de importancia Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malarie y Plasmodium ovale, donde el P. falciparum y P. vivax son las especies que producen una alta morbilidad y mortalidad. Malaria Plasmodium falciparum, la especie más patógena y responsable de los casos mortales provoca alrededor del 80 % de los casos y aproximadamente el 90% de las muertes. P. vivax es una forma del parásito benigna que causa fiebres intermitentes con intervalos de tres días, causa por la que antiguamente se conocían como tercianas. P.ovale no mata pero puede provocar recaídas a los 4 ó 5 años después de la primera infección, mientras P. malariae las puede provocar a los 20 años, y existen otras especies como P. knowlesi y P. semiovale que pueden causar también malaria. 37

48 Figura 5. Distribución global del riesgo de transmisión de malaria en 2003 Malaria Fuente: World Malaria Report Tabla 16. Numero de países que reportaron casos de malaria-endémica, por región y año Fuente: World Malaria Report

49 3.2 Ciclo de vid v ida del parásito 15 : La hembra del Anopheles infectada es portadora de los esporozoitos del Plasmodium en sus glándulas salivares. Al picar a una persona, los esporozoitos son inoculados a la persona a través de la saliva del mosquito, y se desplazan al hígado, donde se multiplican rápidamente dentro de las células hepáticas (hepatocitos), mediante una división asexual múltiple, trasformándose en merozoitos que entran en el torrente sanguíneo para infectar los glóbulos rojos. Allí se multiplican dando lugar a unas formas iniciales típicamente anulares denominadas trofozoitos que, a su vez, experimentan procesos de división asexual múltiple (merotes), y finalmente producen un número variable de merozoitos según la especie de Plasmodium, que son capaces de provocar la ruptura del eritrocito. Algunos merozoitos se transforman en unas células circulares relativamente grandes conocidas como gametófitos femeninos y masculinos, que dejan de multiplicarse asexualmente y tienen forma de boomerang, y que también ocasionan la ruptura del eritrocito. La hembra no infectada de Anopheles podrá picar a un enfermo y adquirir los gametocitos para dar lugar a la iniciación de un nuevo ciclo sexual de Plasmodium, con la unión de los gametos en su intestino, la formación de un huevo móvil que dará origen a un ooquiste que, a su vez, al dividirse dará lugar a la producción de esporozoitos listos para infectar nuevamente al llegar a las glándulas salivales del mosquito. En los humanos, las manifestaciones clínicas se deben a la ruptura de glóbulos rojos que liberan merozoitos al torrente circulatorio y éstos, a su vez, son capaces de liberar sustancias que estimulan al hipotálamo y ocasionan repentinas crisis febriles muy intensas cada dos o tres días, al completarse el ciclo eritrocitico o asexual de Plasmodium. Estas se intercalan con períodos de aparente normalidad en un proceso que deja paulatinamente al organismo exhausto, que en el caso de los niños pequeños implica una gran probabilidad de un desenlace fatal en ausencia de tratamiento. Las mujeres gestantes son especialmente atractivas para los mosquitos y la malaria en ellas es especialmente nefasta dada a sensibilidad del feto, que no tiene un sistema inmunitario desarrollado, a la infección. Malaria El parásito evade el sistema inmunitario al permanecer oculto intracelularmente en los hepatocitos y eritrocitos, aunque muchos eritrocitos parasitados son eliminados en el bazo. Para evitar esto último, el parásito produce ciertas proteínas que se expresan en la superficie del eritrocito y causan su adherencia al endotelio vascular, especialmente en Plasmodium falciparum, y este es el factor principal de las complicaciones hemorrágicas de la malaria. Dichas proteínas son además altamente variables y, por lo tanto, el sistema inmunitario no puede reconocerlos de forma efectiva, de modo que cuando elabora un número de anticuerpos suficiente (al cabo de dos semanas o más) estos serán inútiles dado que el antígeno ha cambiado. 15 Wikipedia (2007) 39

50 Figura 6. Ciclo de Vida del Parásito Malaria Fuente: Tongren J.E. et al (2004) Para el control de la enfermedad se consideró inicialmente el tratamiento a través del uso de drogas y el control masivo de vectores como las estrategias más adecuadas para erradicar la malaria; sin embargo, éstas han tenido poca efectividad debido a la capacidad del parásito y de los mosquitos de desarrollar resistencia a los medicamentos antimalaricos y a los insecticidas. Las nuevas estrategias que se vienen implementando como el diagnóstico, tratamientos oportunos y control integrado de vectores con la utilización de toldillos impregnados con insecticidas a través del programa Hacer retroceder la malaria han logrado tener algún impacto positivo. Sin embargo, la gran organización institucional y los altos costos que estas medidas implican hacen pensar en la necesidad de unir esfuerzos para diseñar nuevas estrategias costo-efectivas para su control (White, 2004). En este contexto cobra especial relevancia el desarrollo de vacunas contra la malaria como estrategia para la prevención de la enfermedad. 40

51 3.3 Lucha mundial contra la malaria Dado que la malaria es un problema que afecta a un gran porcentaje de los países en el ámbito internacional, diversos intereses internacionales se han generado para combatir la enfermedad a través de programas y fondos que buscan atacar a la enfermedad en diversas etapas y que involucran la investigación de la biología del parásito y el desarrollo de estrategias para el tratamiento de los infectados y la prevención de la enfermedad -. En este contexto, se destacan iniciativas de instituciones internacionales como la Agencia de los Estados Unidos para el Desarrollo Internacional (USAID), la Organización de Naciones Unidas (ONU), el Banco Mundial (BM), la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Fundación Bill y Melinda Gates a través del Programa Malaria Vaccine Initiative MVI, dado su objeto, alcance y fondos asignados. Cabe destacar que paralelamente, la Unión Europea planea efectuar aportes cercanos a los 19 millones de euros, entre el 2007 y el 2010, con el fin de contribuir a los esfuerzos globales para controlar la malaria (EMVI, 2007) VIH, Tuberculosis y Malaria El Fondo Mundial de la ONU El Fondo Mundial 16 (FM) se creó en 2002 para financiar un cambio radical en la respuesta mundial a frente al VIH, la Tuberculosis y la Malaria, suministrando a los países en desarrollo los recursos financieros necesarios. En cinco años, el Fondo Mundial (FM) ha comprometido millones de dólares en más de 460 programas. En cuanto a la Malaria, el FM ha aprobado subvenciones por un valor total aproximado de millones de dólares para un período de cinco años, en los cuales se definen diversas rondas de asignación de recursos, y para 117 programas para financiar intervenciones en 79 países (Tabla 17). Malaria Tabla 17. Subvenciones aprobadas y giradas por el FM para la Malaria por ronda Ronda Fecha de realización de la ronda Ene-02 Ene-03 Nov-03 Ene-04 Sept-05 Nov-06 Nov-07 Cantidad de la Subvención Aprobada 129,39 408,40 252,56 496,09 204,66 174,90 - Cantidad Girada 100,84 324,73 199,60 369,42 150,58 51,74 - Monto máximo aprobado 197,94 432,78 305,46 632,99 204,66 202,63 472,93 Monto máximo aprobado para 5 años 197,94 451,60 329,82 839,55 407,90 402, ,83 Países con Planes Aprobados Fuente: Fondo Mundial (2007) Así mismo, los programas aprobados en cada ronda tienen un máximo de subvención asignado (monto máximo aprobado), así como un monto de subvención a cinco (5) años, que corresponde a la duración máxima de los programas, sujeto a resultados. Con este monto, la asignación para la lucha contra la malaria del FM es de millones de dólares (Figura 7). 16 El propósito del Fondo Mundial es recaudar, gestionar y desembolsar recursos para la lucha contra el SIDA, la tuberculosis y la malaria. No ejecuta programas directamente, sino que confía en el conocimiento de expertos locales ( 41

52 Figura 7. Representación gráfica de las subvenciones aprobadas y giradas por el FM para la Malaria 17 Fuente: Fondo Mundial (2007) Malaria Entidades y países donantes Como principal medio de financiamiento, el FM depende de donaciones y promesas de donación programadas por países y organizaciones interesadas en eliminar la distancia existente entre la necesidad de financiamiento y el gasto actual en VIH, Tuberculosis y Malaria. A la fecha las donaciones para las tres enfermedades se acercan a los US$9.225 millones, de los cuales el 95% se hace a través de países, mientras que a nivel de donaciones acumuladas a 2010 las cifras son cercanas a los US$ millones. De éstos US$752 millones se harán a través de otras organizaciones como la fundación Bill & Melinda Gates, que donará cerca del 80% de este valor 18. En las Tabla 18 y 17 se detallan las donaciones realizadas y comprometidas por países y organizaciones. Tabla 18. Donaciones realizadas por países en VIH, Tuberculosis y Malaria DONANTES (Países) MONTO DONADO DESCRIPCION DE LAS DONACIONES EQUIVALENTE EN DOLARES PERÍODO DE LA DONACION TOTAL APORTADO A LA FECHA EN DOLARES Australia AUD Bélgica EUR Brasil USD , Camerún USD , 2007 USD Canada CAD China USD Dinamarca DKK Comisión Europea EUR Finlandia EUR El FM no distingue las destinaciones por enfermedad, sin embargo la malaria a la fecha ha obtenido el 28% de los recursos, lo que supondría donaciones acumuladas por encima de los US$ 5000 millones a

53 DONANTES (Países) MONTO DONADO DESCRIPCION DE LAS DONACIONES EQUIVALENTE EN DOLARES PERÍODO DE LA DONACION TOTAL APORTADO A LA FECHA EN DOLARES Continuación Francia EUR Alemania EUR Grecia EUR Hungría USD Islandia ISK USD , India USD Irlanda EUR Italia USD EUR Japón USD Korea (Republica de) USD Liechtenstein USD , CHF , Luxemburgo EUR México USD , Holanda EUR Nueva Zelandia NZD Nigeria USD , Noruega NOK Polonia USD Portugal USD Rumania EUR Rusia USD Arabia Saudita USD , Singapur USD Eslovenia SIT EUR Suráfrica USD ZAR , España USD , EUR Gen.Catalunya/ España EUR Suecia SEK Suiza USD CHF Tailandia USD Uganda USD Inglaterra GBP Estados Unidos USD Otros países various Total Fuente: Fondo Mundial (2007) Malaria 43

54 Tabla 19. Donaciones realizadas por organizaciones en VIH, Tuberculosis y Malaria DONANTES MONTO DONADO DESCRIPCION DE LAS DONACIONES EQUIVALENTE EN DOLARES PERÍODO DE LA DONACION TOTAL APORTADO A LA FECHA EN DOLARES OTROS Fundación Bill & Melinda , USD Gates Foundación Communitas USD Debt2Health - Alemania EUR Como constribución restringida de:indonesia EUR UNITAID USD CPEF (Idol Gives Back) USD Fundación de las Naciones Unidas y sus donantes: Campaña Hottokenai USD (G-CAP Coalición Japón) Otros donantes USD various Total Malaria Gran Total (Tabla 18 + Tabla 19) Fuente: Fondo Mundial (2007) África: Programa Reforzado Banco Mundial El programa reforzado de lucha contra el paludismo del Banco Mundial busca incorporar recursos a los programas actuales de lucha contra la malaria. Puesto en marcha para África en septiembre de 2005, su ejecución está prevista para un período multi-anual y su fase intensiva inicial de tres años de duración se encuentra ejecución julio/05 a junio/08- comprometiendo US$500 millones para 20 naciones Logros principales hasta la fecha De acuerdo con información del Banco Mundial, en los primeros 20 meses de ejecución del programa reforzado se han aprobado 12 proyectos (Tabla 20), incluidos proyectos en 10 países con un impacto poblacional aproximado de 180 millones de personas, de las cuales el 17,5% son niños menores de cinco años y cerca del 4,2% son mujeres embarazadas. 44

55 Tabla 20. Estado de los proyectos que integran el Programa reforzado Aprobados por el Directorio Monto (US$) Fecha de examen por el Directorio Eritrea 2 millones Jun. de 2005 República Democrática del Congo 30 millones (donación) Ago. de 2005 Zambia 20 millones Nov. de 2005 Nigeria 10 millones Ene. de 2006 Burkina Faso 12 millones Abr. de 2006 Etiopía (fondo fiduciario para los ODM) 20 millones (donación) Mayo de 2006 Benin 31 millones (donación) Jun. de 2006 Cuenca del río Senegal (regional) 42 millones Jun. de 2006 Malawi 5 millones Jul. de 2006 Senegal 5 millones Nov. de 2006 Nigeria 180 millones Dic. de 2006 República Democrática del Congo 13 millones (donación) Mar. de 2007 TOTAL A LA FECHA 370 millones Nota: Proyectos en tramitación, ejercicios de 2007 y 2008 (montos sujetos a modificación) Tanzanía 25 millones Abr. de 2007 Ghana 10 millones Jun. de 2007 Mozambique 10 millones Dic. de 2007 Kenia 14,4 millones Por definir Sudán (meridional) (fondo fiduciario de varios donantes) 16,5 millones Por definir TOTAL EJERCICIOS DE ,9 millones Fuente: Banco Mundial, Entidades vinculadas y propósitos en el marco del programa ExxonMobil: Respaldar actividades de seguimiento y evaluación en el marco del programa Federación de Rusia: Respaldar el programa reforzado de lucha contra el paludismo en países seleccionados. Fondo Mundial: Identificar desafíos clave y esferas de colaboración con el propósito de superar importantes obstáculos a la ejecución exitosa de los programas de lucha contra la malaria. Fundación Bill y Melinda Gates (US$4 millones): Analizar elementos relacionados con la arquitectura y ejecución de subvenciones económicas destinadas a terapias combinadas con artemisinina a escala mundial. Iniciativa del Presidente de los Estados Unidos para el control del paludismo (US$ millones en cinco años): Esfuerzo del Gobierno de los Estados Unidos, liderado por la Agencia para el Desarrollo Internacional (Estados UnidosID). OMS: Otorgar apoyo técnico a los países. En diciembre de 2006, la OMS y el programa reforzado firmaron una declaración en la que se dejaba constancia de que los programas reforzados del Banco se ajustaban a las directrices técnicas de la OMS. Organizaciones no gubernamentales: Ejecutar los programas y actividades de extensión comunitaria. UNICEF: Brindar apoyo destinado a promover la supervivencia de los niños y el control del paludismo en países seleccionados. Malaria 45

56 3.3.3 Programa Global en Malaria Organización Mundial de la Salud 19 El Programa Global en Malaria de la Organización Mundial de la Salud OMS- es responsable de la política de malaria y la formulación de estrategia, el apoyo de operaciones y desarrollo de capacidad, y la coordinación de la OMS para la lucha contra la malaria, así como de establecer y promover, con base en pruebas y el acuerdo general experto, las políticas de la OMS y las normas y directrices para la prevención y el control de la malaria, incluyendo la supervisión y la evaluación. La OMS genera reportes con respecto a la malaria a nivel de: 1) Diagnóstico y tratamiento de la enfermedad incluye vacunas, medios de prevención y control-; 2) Epidemiología y tratamiento de emergencias; 3) Mujeres embarazadas e infantes; 4) Control de vectores; 5) Capacidades y desarrollos en cuanto a material y personal entrenado; 6) Vigilancia, supervisión y evaluación; 7) Investigación; y 8) Viajeros a territorios afectados. En cuanto al manejo de recursos, la OMS asesora y promueve que las distintas iniciativas nacionales e internacionales se ajusten a las políticas establecidas para el tratamiento de la malaria. Tal es el caso del Banco Mundial y el Fondo Mundial de la ONU. Malaria Necesidad de Fondos Internacionales Con relación a los fondos, la OMS estima que el plan mínimo de intervenciones necesario para controlar efectivamente el paludismo cuesta aproximadamente US$2300 millones anuales para los 70 países que tienen la mayor carga de paludismo. Adicionalmente estima que serán necesarios, además, US$700 millones para apoyar a los países con menor carga de paludismo 20. De acuerdo con el Reporte Anual de Malaria (2005), los datos disponibles indican que los fondos nacionales de cada país son la principal fuente de financiación de los programas de control en los países que padecen el paludismo 71% del total en África, un 80% en Asia y un 96% en América durante el período 2002 a Sin embargo, la demanda de fondos suele ser más alta en los países más pobres, y la inversión nacional no compensa la diferencia entre las necesidades y la disponibilidad. Por consiguiente, en el futuro cercano será necesaria una asistencia más importante y continuada de donantes Reunión Internacional: Malaria Vaccine Technology Roadmap 21 En la búsqueda de direccionar los esfuerzos y retos de los científicos que adelantan desarrollos en este campo, el Comité Asesor en Vacunas contra la Malaria de la Organización Mundial de la Salud OMS -, coordinado por la Iniciativa de la OMS para la investigación en Vacunas, hizo un llamado a trabajar en un esfuerzo colaborativo internacional para el desarrollo de vacunas contra la malaria, a raíz del cual surgió el proceso para la consolidación del MalariaVaccine Technology Roadmap. Este tuvo lugar con el auspicio de la Fundación Bill y Melinda Gates, la PATH Malaria Vaccine US$2.000 millones para África y US$1.000 millones para otras regiones

57 Initiative (MVI) y la Wellcome Trust, bajo la coordinación de un grupo de trabajo conformado por representantes de estas instituciones, y la participación del grupo de fundadores de la vacuna contra la malaria, que incluye entre otros a la Fundación Bill y Melinda Gates, la Asociación para Ensayos Clínicos de Europa y los Países en Desarrollo, la Iniciativa Europea en Vacunas contra la Malaria, la Unión Europea, la Iniciativa en Vacunas contra la Malaria de la organización PATH, la Agencia de los Estados Unidos para el Desarrollo Internacional, el Instituto Nacional de los Estados Unidos de Alergía y Enfermedades Infecciosas, la Wellcome Trust y la Iniciativa de la Organización Mundial de la Salud para la investigación en Vacunas, y de la comunidad de vacunas contra la malaria, que involucra a científicos de los sectores público y privado articulados en la investigación y desarrollo en torno al tema, a las organizaciones financiadoras de estos esfuerzos, a expertos que desarrollan políticas en vacunas contra la malaria y a formuladores de políticas nacionales y globales en diferentes sistemas de salud. El Malaria Vaccine Technoogy Roadmap está estructurado alrededor de lo siguiente: Tabla 21. Estrategias del Malaria Vaccines Tecnology Roadmap Meta Estratégica En el 2025, haber desarrollado y licenciado una vacuna contra la malaria, con una eficacia protectora mayor del 80% contra la enfermedad clínica y que dure más de cuatro (4) años. Prioridades En investigación: En cuanto al desarrollo de la vacuna Capacidades Políticas y comercialización Hito En el 2015, haber desarrollado y licenciado una vacuna contra la malaria de primera generación, que tenga una eficacia protectora mayor del 50% frente a la enfermedad severa y la muerte, y que dure más de un año. Desarrollar una bateria común de ensayos inmunológicos con procedimientos estandarizados y reactivos que permitan comparaciones de las respuestas inmunes a vacunas. Estandarizar el diseño y evaluación de ensayos clínicos que permitan comparar datos y determinar correlaciones de protección. Emplear enfoques basados en el estado del arte, incluyendo genómica funcional, la caracterización de funciones de proteínas en la interfase de las interacciones hospederopatógeno e identificar nuevos candidatos potenciales antigénicos. Desarrollar herramientas compartidas de información basada en Web para reforzar las conexiones entre el laboratorio y la clínica. Establecer un enfoque sistemático para la priorización de candidatos a subunidades de vacuna, usando criterios preclínicos aceptados. Perseguir enfoques de vacunas multiantígeno, multiestado y de parásito completo atenuado. Establecer capacidades para formulaciones completamente accesibles y desarrollo de procesos de escalamiento. Contruir y reforzar capacidades para ensayos clínicos de acuerdo con las buenas prácticas clínicas en Africa y otras regiones endémicas de malaria, para acomodarlas al número creciente de ensayos requeridos para el desarrollo de la vacuna contra la malaria. Establecer y mantener diálogos a nivel de países para facilitar la formulación de política en vacunas contra la malaria. Asegurar el financiamiento sostenible para las futuras adquisiciones de vacunas. Desarrollar nuevas estrategias regulatorias para garantizar la aprobación mientras se asegura la seguridad. Fuente: Organización Mundial de la Salud (2006a) Malaria 47

58 3.3.5 Red de excelencia BioMalPar 22 La red BioMalPar (Biology and Pathology of Malaria Parasite) es una red respaldada por la Comisión Europea conformada como parte del sexto programa marco y vigente en la actualidad -, cuya principal actividad es integrar las capacidades europeas fragmentadas y la mayor experticia en el campo de la malaria en una única red coherente de excelencia. Esta red europea (NoE), involucra a los principales centros europeos líderes en el trabajo sobre la biología celular y molecular de la malaria que incluye a 17 institutos de investigación o universidades de siete (7) países europeos, así como tres (3) colaboradores de regiones endémicas de malaria, Mali, Sudán y Uganda. Alrededor de esta red se encuentra una gran comunidad científica que busca organizarse en torno a un área de investigación coherente a través de actividades de intercambio de personal, recursos e infraestructura compartidos, y actividades de investigación conjunta. El principal propósito de la red es descifrar los mecanismos de patogénesis y vías específicas cruciales del parásito, con la consecuente apertura de nuevas avenidas en el análisis de la interacción hospedero vector, a partir de la cuales surjan nuevas tecnologías y moléculas que sean blancos novedosos para la aplicación de estrategias de intervención. En este contexto, los problemas científicos de la red han sido organizados en los siguientes cuatro (4) grupos de intereses: Malaria Desarrollo y regulación génica Biología celular funcional y metabolismo Biología celular y molecular de la patogénesis de la malaria Respuesta inmune y mecanismos de defensa en el hospedero y el vector Los miembros y afiliados a esta red aparecen en el siguiente cuadro: Tabla 22. Miembros y afiliados de la red BioMalPar. Miembros Instituto Pasteur, Instituto Nacional para la Investigación Médica de Londres, Universidad de Leiden, Universidad de Nijmengen, Centro de Investigación Biomédica de Primates- Rijswijk, Universidad de Oxford (UK, Kenia, Vietnam y Tailiandia), CNRS Montpellier, Universidad de Hedelberg, Institutop Karolinska, Universidad de Estocolmo, Instituto Superior de Sanidad de Roma, Universidad la Sapiencia de Roma, Imperial Collage de Londres, Instituto Sanger de la Wellcome Trust en Cambridge, Laboratorio de Biología Molecular Europeo en Heidelberg, CNRS de Estrasburgo, FORTH-IMBB Heraclion, Universidad de Bamako en Mali, Universidad de Khartoum en Sudán, Universidad de Ginebra, Universidad de Ibadan en Nigeria, Centro Internacional de Ingeniería Genética y Biotecnología ICGEB - en India, Centro de Biotecnología de la Universidad de Yaounde I en Camerún. Fuente: Biomalpar (2007) Afiliados Universidad de Heidelberg, Universidad de Glasgow, Universidad de Marburg, Universidad de la Escuela Médica de Torino, Hospital de la Universidad de Copenhague, Escuela de Higeien y Medicina Tropical de Londres, Universidad de Lisboa, Instituto Bernhardt Noche de Hamburgo, Escuela de Medicina Tropical de Liverpool

59 4 Candidatos a vacuna en malaria 23 Las vacunas han demostrado ser una medida efectiva para la erradicación y control de enfermedades infecciosas. En el caso de malaria varios grupos de investigación en el ámbito mundial dedican sus esfuerzos al desarrollo de vacunas capaces de inducir protección completa frente a la infección. Sin embargo, el progreso ha sido lento debido a la complejidad de ciclo de vida del parásito, a su capacidad de expresar muchas proteínas y antígenos altamente variables en los diferentes estadios de desarrollo, a la falta de conocimiento de la biología celular y molecular del parásito y de los mecanismos inmunológicos de protección, y a la carencia de modelos animales predictivos y confiables, y de adjuvantes para uso en humanos que permitan hacer nuevas formulaciones. Malaria Para el diseño y desarrollo de vacunas contra malaria se han considerado las siguientes aproximaciones: Identificación de blancos antigénicos en cada uno de los estadios de desarrollo del parásito, capaces de inducir anticuerpos que neutralicen y bloqueen las formas invasivas de las etapas pre-eritrocítica, eritrocítica y sexuales del parásito. Desarrollo de vacunas multiestadio. Varios grupos del mundo se encuentran desarrollando vacunas multi-estadio y multi-antígeno buscando resolver los problemas de la variación antigénica, de la inducción de inmunogencidad contra poblaciones heterogéneas y de evasión de la respuesta inmune del parásito. Producción de vacunas contra esporozoitos modificados a través de la técnica de knock out, trabajos que se han iniciado recientemente con resultados promisorios. Uso de herramientas de alta eficiencia de la genómica y la proteómica en la identificación de nuevos antígenos que puedan ser usados en una vacuna especie-específica multiestadio que induzca una inmunidad protectora y además pueda ser fácil de producir a gran escala. 23 El capítulo Cuatro (4) se fundamenta en las publicaciones de Ballou, W.R. et al. (2004), Reed, Z.H. et al. (2006), Herrera, S. et al. (2007) y Marc P.G. et al. (2007) referenciadas en bibliografía 49

60 La Tabla 23, elaborada con base en la literatura científica, presenta un resumen de los candidatos a vacuna que han sido objeto de investigación en el mundo, para la producción de vacunas contra la malaria: Tabla 23. Etapa del ciclo de vida del parasito Malaria ETAPA DEL CICLO DE VIDA DEL PARASITO Pre-eritrocítica Eritrocítica - Asexual Eritrocítica-sexual Candidato Descripción Función Candidato Descripción Función Candidato Descripción Función Proteína PfCSP recombinante y Proteína mayor Antígenos de sintetica derivada de MSP-1, 2, 3 de superficie de Pfs25 la etapa sexual la superficie del los merozoitos circumsporozoito MVA- ME CS/TRAP RTS,S TRAP / SSP-2 LSA-1 LSA-3 SALSA STARP PvCSP Proteína recombinante derivada de CS, TRAP y promotores de expresión modificados del virus de la Vaccinia Ankara Proteina recombinante derivada de CS y el antígeno de la hepatitis B Proteína relacionada con trombospondinas de la superficie y los micronemas Antígenos expresado en esporozoito y formas hapáticas Antígenos expresado en esporozoito y formas hapáticas Antígenos expresado en esporozoito y formas hapáticas Antígenos expresado en esporozoito y formas hapáticas Peptidos sinteticos derivados de la proteina CS de P. vivax Bloquear la invasión de esporozoitos al hígado y desarrollo de esquizontes Pv200 DBP-RII AMA-1 RESA GLURP MSP-3 EXP PfEMP1 Spf66 Equivalente de MSP-1 en P. Vivax Duffy Binding Protein- Fragmento funcional RII expresada por el merozoito Antígeno de la membrana apical-1 Ring-infected erythrocyte surface antigen Proteína rica en glutamato Proteina de superficie del merozoito Proteína exportada Antígeno de superficie del eritrocito Vacuna sintética multiestadío multiepítopoe Bloquear la invasión al eritrocito Pfs28 Pfs230 Pfs48 Pv25 Pvs28 MuStDO y MuStDo-5: Vacunas multiestado y multiantígeno derivadas de CS, EXP-1, LSA-1/3 y TRAP DNA vaccines MVA/FPV: Vacunas de DNA empleando diferentes antígenos y promotores de virus Antígenos de la etapa sexual Antígenos de la etapa sexual Antígenos de la etapa sexual Antígenos de la etapa sexual Antígenos de la etapa sexual Fuente: Colciencias, adaptado de Ballou, W.R. et al. (2004), Reed, Z.H. et al. (2006) y Herrera, S. et al. (2007) Bloqueo de la transmisión del parásito del humano al mosquito por interferencia del proceso de fertilización y/o de unión del mismo a las células huésped del mosquito 50

61 Los mayores esfuerzos para el desarrollo de una vacuna contra la malaria han estado dirigidos al P. falciparum, dado que esta especie es responsable de cerca del 80% de los casos clínicos que se producen a escala mundial y, virtualmente, de la totalidad de los tres (3) millones de muertes que la enfermedad produce cada año solamente en África. Sin embargo, la coexistencia de los dos parásitos en la mayoría de las regiones endémicas de Asia, América Latina y demás regiones del planeta, endémicas para P.vivax, ameritan el desarrollo simultáneo de vacunas contra las dos (2) especies, lo cual evitaría potenciales problemas epidemiológicos derivados de un reemplazo del P.falciparum por P.vivax en las comunidades (Marc P.G., et al., 2007). 4.1 Vacunas contra la etapa pre-eritrocítica eritrocítica CSP, TRAP, LSA, SALSA, STARP y esporozoitos atenuados Desarrolladas para bloquear la invasión de esporozoitos al hígado y el desarrollo de esquizontes hepáticos, evitan por lo tanto los síntomas de la infección. Se ha demostrado que la inmunidad humoral a través de anticuerpos específicos logra impedir la invasión del esporozoito al hígado y que la respuesta mediada por células es importante para bloquear el desarrollo de formas hepáticas. En esta etapa, tanto en P. falciparum como en P. vivax, se han identificado en el esporozoito la proteína del circumsporozoito (CSP), que se encuentra en la superficie, y la proteína relacionada con las trombospondinas (TRAP), que se encuentra tanto en la superficie como en los micronemas. Ambas proteínas juegan un papel importante en el proceso de invasión al hepatocito. Para la etapa hepática hasta el momento solamente se han identificado los antígenos Liver Stage Antigens, LSA-1 y LSA-3 y los antigenos SALSA y STARP de P. falciparum. Sus homólogos en P. vivax no han sido reportados. Malaria Todos estos antígenos utilizados como proteínas recombinantes, péptidos sintéticos, o vacunas ADN, han sido probados en estudios pre-clínicos en múltiples formulaciones y en diferentes modelos animales, a partir de los cuales se ha demostrado que son capaces de inducir una alta inmunogenicidad y algún grado de protección; sin embargo, ninguno ha demostrado inducir una respuesta protectora estéril como la de los esporozitos irradiados. Por el momento la única vacuna que logra una inmunidad protectora estéril es el uso de esporozoitos atenuados por irradiación, que por inconvenientes logísticos en su producción no es posible utilizarla todavía. Sin embargo, la Fundación Bill & Melinda Gates está apoyando financieramente ($US29.3 millones) a la compañía Sanaria Inc (Dr SL. Hoffman) en Estados Unidos para el desarrollo, producción y comercialización de una vacuna purificada y congelada a partir de esporozoitos irradiados de P. falciparum para uso inyectable en humanos obtenidos de mosquitos infectados cultivados bajo condiciones estériles (MVI, 2007) En forma paralela, los estudios de antigenicidad con sueros o células de individuos expuestos a malaria han demostrado que estas proteínas son reconocidas y que tienen grandes potenciales como candidatos a vacuna. Esto ha permitido que algunos de estos candidatos, ya sea de forma 51

62 individual o como vacunas multiantigenos, hayan sido probados en ensayos clínicos de Etapa I, II y III. RTS,S/AS02 La RTS,S/AS02 es una de las vacunas más avanzadas contra P. falciparum; que comprende secuencias de aminoácidos de la región repetitiva y del extremo carboxi-terminal de la proteína CS de P. falciparum, fusionadas al antígeno S de superficie del virus de la hepatitis B, expresada como proteína recombinante en el sistema de levadura y formulada con el adjuvante ASO2. Esta formulación ha sido probada en ensayos clínicos de Etapa III, con niveles de eficacia entre el 20% y 50%, según el número de dosis. Vacunas múltiantigénicas derivados de la proteína CS Malaria Las vacunas multiantigénicas derivados de la proteína CS de P. falciparum, formulada en adyuvante de Montanide ISA 720 y probada en ensayos de fase I/II, demostró ser segura y capaz de inducir la respuesta inmune celular, con la producción de citoquinas como IL-2 e IFN-γ y anticuerpos, pero no fue lo suficientemente protectora frente a la infección de P. falciparum. Adicionalmente, el uso de otras estrategias de inmunización mediante epitopes de la proteína CS y TRAP, en un sistema recombinante que emplea promotores de expresión modificados del virus de la Vaccinia Ankara (MVA- ME CS/TRAP), ha demostrado inducir una respuesta inmune celular y humoral con un efecto parcialmente protector. Si bien el desarrollo de vacunas contra P. vivax ha sido limitado, en parte por la imposibilidad de cultivar el parasito in vitro, y por la menor importancia dada por la poca prevalencia y severidad comparada con los casos de infecciones por P. falciparum, se han logrado avances importantes con vacunas basadas en péptidos sintéticos y proteínas recombinantes derivados de la proteína del circumesporozoito de P. vivax (PvCSP). Éstas han sido evaluadas y caracterizadas inmunológicamente en estudios pre-clínicos en roedores y monos, y en dos ensayos clínicos de fase I con fragmentos de la proteína, demostrando ser muy seguros, bien tolerados y altamente inmunogénicos. Recientemente, se estandarizó el modelo de reto con esporozoitos de P. vivax en humanos, que constituye un avance crucial para probar la eficacia protectora de vacunas preeritrociticas Vacunas de ADN y vacunas con proteínas recombinantes Involucran vacunas basadas en antígenos derivados de la proteína CS en vectores virales atenuados MVA- Modified Vaccinia Ankara y FPV-Folw poxvirus- que, sí bien han sido consideradas seguras y apropiadas para llevar estudios en gran escala en humanos, no han mostrado la efectividad como inmunógenos y la eficacia protectora esperados. MuStDO y MuStDo-5 Otras vacunas como las vacunas multi-estado o multi-antígeno (MuStDO y MuStDo-5) que se basan en fragmentos de ADN que codifica epitopes T y B derivados de las proteína CS de P. falciparum y 52

63 otros antígenos como las proteínas LSA-1 y 3, la proteína exportadora (EXP1) y la Trombospondin Related Adhesion Protein (TRAP) del esporozoito, también han mostrado una débil inmunogenicidad en primates y ausencia de protección determinada en ensayos pre-clínicos y clínicos de fase I. Los mejores resultados en este tipo de vacunas se han logrado al emplear la combinación de candidatos a vacunas de DNA (TRAP) multiantigénica en el sistema MVA, que ha permitido disminuir la mortalidad relacionada con la enfermedad, aunque no se ha observado protección contra la misma. El uso de la combinación FPV-TRAP / MVA-TRAP ha logrado inducir la respuesta inmune en niños con esquemas de vacunación donde se combinan primovacunación con epitopes de la proteína TRAP en FPV, seguidas por inmunizaciones que usan como vector el sistema del MVA, por lo que se espera que la reactividad cruzada entre ambos vectores virales conlleve a un incremento en la inmunidad. Actualmente se desarrollan ensayos clínicos en Kenia para determinar la eficacia de esta combinación y de esta estrategia de vacunación. 4.2 Vacunas contra la etapa eritrocítica. Desarrolladas con el propósito de proteger a la población contra la forma severa de la malaria, a través de la inhibición del desarrollo del ciclo de invasión del parásito a los glóbulos rojos. La primera vacuna desarrollada contra las formas sanguíneas de P. falciparum fue la Spf66, una vacuna peptídica multi-estadio, multi-epítope, sintética formulada en Alum como adyuvante. Esta vacuna fue probada en ensayos clínicos fase II/III y demostró tener una baja eficacia protectora. Actualmente, se plantea la posibilidad de mejorar su eficacia mediante el empleo de adyuvantes más potentes para su formulación que logren incrementar su efecto protector Se considera que las vacunas más avanzadas contra los estadios asexuales son las vacunas que se basan en el uso de las proteínas de superficie del merozoito 1 (MSP-1), 2 (MSP-2) y 3 (MSP-3), el antígeno de la membrana apical 1 (AMA-1) y la proteína rica en glutamato (GLURP). De estas proteínas se han empleado varias combinaciones con diferentes estrategias de producción y formulación en diferentes adyuvantes, las cuales han producido diferentes patrones de respuesta inmune e inducido protección parcial en diferentes ensayos pre-clínicos y clínicos. Malaria Por ejemplo, en estudios realizados en los que se combinaron las proteínas MSP-1 y MSP-2 con el antígeno de superficie del eritrocito infectado en el estado de anillo, RESA (Ring Erhytrocytic Superfice Antigen), en una formulación con el adyuvante Montanide-720, se demostró que esta combinación llevó a una reducción del 62% en la parasitemia, determinada en ensayos clínicos de fases I /IIb que se llevaron a cabo en niños de edades entre cinco (5) y nueve (9) años de Papua Nueva Guinea. Esta reducción puede ser mayor dependiendo de la variante antigénica de la proteína MSP-2 que se emplee en la formulación; por consiguiente, se adelantan estudios para ver el efecto de dos de sus variantes de las cepas 3D7 y la FC27 de P. falciparum. 53

64 MSP-1 y AMA-1 La combinación de secuencias de aminoácidos derivada de la región C-terminal de 42 kda y de 19kDa de la proteína MSP-1 de P. falciparum, producida a través de la tecnología de ADN recombinante en el sistema de expresión de Baculovirus, E.coli o levadura, ha mostrado inmunogenicidad en ratones y protección frente a la infección letal de P. falciparum en primates. Las formulaciones realizadas con el fragmento de 19 kda han demostrado una baja inmunogenicidad y algunos efectos colaterales, en tanto que vacunaciones realizadas con el fragmento de 42 kda formulado en adyuvante ASO2 ha demostrado ser seguro y altamente inmunogénico en humanos. Estos estudios se encuentran en ensayos clínicos fase II para determinar eficacia protectora en niños de Kenia. Un subfragmento recombinante derivado de la proteína MSP-1 de P. vivax producido en E. coli (Pv200L) ha demostrado ser altamente inmunogénico en ratones y primates, y capaz de proveer protección parcial frente a infecciones experimentales post-inmunización con formas sanguíneas de P. vivax en monos Aotus. Malaria Por otro lado, los anticuerpos producidos contra la proteína AMA-1 formulada en adyuvante ASO2 logran inhibir la invasión de glóbulos rojos en ensayos in vitro, y pueden inducir protección especieespecífica contra malaria en roedores y modelos primates no humanos. Sin embargo, el carácter altamente polimórfico del antígeno AMA-1 es objeto de estudios. También se han hecho formulaciones con MSP-1 y AMA-1 en un antígeno de fusión que combina la región C-terminal de AMA-1 y el fragmento de 19 kda de MPS-1 de P. falciparum producido en Pichia pastoris (Vacuna PfCP-2.9), con adyuvante Montanide ISA 720. Su aplicación ha demostrado buena inmunogenicidad en ratones y primates no humanos. Adicionalmente, los ensayos clínicos en fase I llevados a cabo en China permitieron establecer que la vacuna es segura e inmunogénica. Otra combinación estudiada ha sido PfCP- y el antígeno PfEBA-175 que tuvo actividad inhibitoria del crecimiento del parásito in vitro. MSP-3, GLURP y SERA MSP-3 (Proteína de superficie del merozoito 3) constituye un blanco para generar anticuerpos protectores en humanos y ha permitido el desarrollo de un péptido sintético en un constructo que contiene epítopes de células T y B afines a anticuerpos que interactúan con monocitos. En ensayos clínicos fase I se demostró la seguridad de esta vacuna y su capacidad de inducir anticuerpos de larga duración que exhiben actividad ADCI Antibody Dependent Cell Citotoxicity - tanto in vitro como in vivo, en el modelo murino. Otra vacuna sintética que exhibe esta misma capacidad es la basada en la proteína GLURP. Por otro lado, varios constructos basados en el antígeno SERA han sido probados y se ha demostrado que se reduce la parasitemia de manera dosis dependiente a través de la inhibición mediada por el complemento y ADCI. Su eficacia protectora ha sido demostrada en Aotus y Saimiri, y actualmente, ésta es objeto de ensayos clínicos en fase I en Japón. 54

65 MPS-4, 5, 8 y 9, EBA 175, DBP y PfEMP1 MPS-4, 5, 8 y 9 son antígenos de superficie del merozoito, que contienen uno o más dominios similares al factor de crecimiento epidermal (EGF) presente en MPS-1. MSP-5 no tiene la variación de secuencia típica de la mayoría de la MSPs de aislados de Plasmodium falciparum en diferentes localidades geográficas. El antígeno de unión al eritrocito (EBA-175), que se une a Glicoforina A y su ortólogo en P. vivax, el antígeno de unión al receptor del eritrocito el grupo sanguíneo Duffy o Duffy Binding Antigen (DBP) se emplean en la actualidad en el desarrollo de candidatos a vacunas recombinantes expresados en E. coli o Pichia pastoris o como vacunas de ADN. El antígeno de la proteína 1 del eritrocito (PfEMP1), altamente variable, se ha identificado como ligando que permite la unión del eritrocito infectado al receptor Chondroitin sulfato. Sí bien estos candidatos han sido objeto del desarrollo de una vacuna contra estadios asexuales, los cuales han demostrado ser altamente inmunogénica en modelos animales al igual que otros candidatos, no se ha demostrado una protección completa contra la infección experimental con formas sanguíneas del parásito. 4.3 Vacunas para el bloqueo de la transmisión Este tipo de vacunas tiene como propósito bloquear la transmisión por medio de anticuerpos dirigidos contra antígenos de los estadios sexuales del parásito como gametocitos, gametos y ooquinetos, para prevenir el desarrollo del parasito en el mosquito. Se han identificado varios antígenos con potencial uso como blanco de vacunas, pero los esfuerzos hasta el momento se han centrado en los antígenos de superficie del ooquineto de P. falciparum Pfs25/28 y sus homólogos de P. vivax Pvs25/28. La proteína Pvs25 ha demostrado ser segura y moderadamente inmunogénica en humanos. Actualmente, en proceso de desarrollo como proteínas recombinantes o vacunas de ADN, se encuentran las proteínas Pfs48/45 y Pfs230 presentes en los gametocitos. La ventaja de una vacuna basada en el bloqueo de la transmisión es que no presenta alto polimorfismo, si bien enfrenta la dificultad en el desafío de conducir ensayos en Etapa III para evaluar su impacto sobre la transmisión de la malaria en el campo. Malaria 4.4 Otras aproximaciones Varios grupos del mundo se encuentran desarrollando vacunas multi-estado y multi-antígeno, buscando direccionar los problemas de variación antigénica, de inducción de inmunogencidad en poblaciones heterogéneas y de escape inmunológico del parásito (Patarroyo ME et al., 2008a; Patarrollo ME y Patarroyo MA; 2008b). El riesgo de interferencia entre componentes y el incremento de la reactogenicidad de la formulación son objeto de especial atención. Otras aproximaciones incluyen la producción masiva en el laboratorio de esporozoitos atenuados por irradiación, el uso de glóbulos rojos infectados con P. falciparum y vacunas anti-gpi (Glicosil Fosfatidil Inositol). 55

66 4.5 Ensayos clínicos de los candidatos a vacuna Las vacunas deben ser completamente probadas para determinar su efectividad y seguridad en humanos. Esta tarea se lleva a cabo a través de la aplicación de un proceso sistemático de ensayos preclínicos y clínicos, que involucra las siguientes etapas, fase preclínica, fase clínica I, fase clínica II y fase clínica III. Figura 8. Proceso de prueba de vacunas Malaria Fuente: University of Washingtong - HTPU (2007): La fase preclínica se desarrolla con el propósito de establecer la capacidad del candidato a vacuna de inducir respuesta inmune y protección específica en modelos animales, así como de proteger frente al efecto del patógeno. Con resultados favorables de los ensayos preclínicos, el candidato es sometido a la fase I de ensayos clínicos, cuya finalidad es establecer la seguridad y capacidad de inducir una buena respuesta inmune en un grupo pequeño de voluntarios humanos (40-50 voluntarios), antes de entrar a los ensayos de fase II y III, que involucran números mayores de voluntarios ( en la fase II y en la fase III). El objetivo de los ensayos de fase II y III es determinar mejores dosis, seguridad, eficiencia y eficacia protectora del candidato a vacuna. 56

67 5 Análisis de la producción científica en vacunas contra la malaria A continuación se presenta la dinámica de evolución en el tiempo de la producción científica en relación con vacunas contra la malaria. Para el análisis se ha separado el universo de información disponible en tres etapas. La primera etapa corresponde al contexto internacional, caso en el cual se ha empleado información científica de la base ISIWoS desde 1946 hasta abril de La segunda etapa involucra artículos científicos relacionados con la actividad reciente en el tema de vacunas contra la malaria, identificados a partir de la base ISIWoS desde 2001 hasta septiembre de Finalmente, con información recuperada en la tercera etapa, se profundiza en la producción científica y tecnológica de Colombia. 5.1 Primera etapa: Contexto internacional nternacional: 1946 abril de 2007 La dinámica de las publicaciones internacionales en vacunas de malaria permite identificar tres etapas de desarrollo como se observa en la Figura 9. La primera, involucra el período comprendido entre los años y 1982, la segunda de corresponde al período y la tercera abarca de 1990 hasta abril de El primer período se caracteriza por un proceso de incubación en el nivel de publicaciones y un promedio de 5,6 artículos anuales. El segundo período se caracteriza por una dinámica moderada-creciente en el número de publicaciones 25 y un promedio de 21,4 artículos anuales con un máximo de 36 artículos en A partir del año 1991 se puede observar una segunda etapa de despegue, en la cual se aprecia un aumento significativo 26 en el número de publicaciones y del promedio de las mismas 169,3 artículos año -, hasta lograr su pico máximo en el año 2005 con 276 artículos. Producción Científica 24 El primer año de publicación identificado es 1946, sin embargo no se identifican nuevas publicaciones sino hasta el año de 1974, por tanto este año no se ha incluido en los análisis. 25 Tasa de crecimiento anual de 6 publicaciones. Para el cálculo se toman los años de 1984 como inicial y 1988 como final. 26 Tasa de crecimiento anual de 13,8 publicaciones. Para el cálculo se toman los años de 1991 como inicial y 2006 como final. 57

68 Figura 9. Dinámica de publicación en vacunas de malaria en ISIWoS: 1946 abril de AÑOS Fuente: Colciencias, cálculos basados en la Información de la BdD: ISIWoS - Cobertura: /04/2007 Producción Científica 5.2 Países e instituciones líderes Los países líderes se definen como aquellos que sobresalen respecto al número de publicaciones producidas en el marco del conjunto de países encontrados; para este caso, se toman como población de interés aquellos que cuentan con al menos cinco (5) artículos, lo que representa un total de 50 países en el período de 1946 a abril de A su vez, de esta población se resaltan aquellos países que registran más de 50 artículos, son 22 países que representan una producción equivalente al 90,35% de las publicaciones encontradas en el ámbito internacional. Estados Unidos es el país líder con una producción que alcanza los 1337 artículos, equivalente al 30% de las publicaciones realizadas por la población de interés y al 33,1% de los países con más de 50 artículos. Los demás países dentro de este grupo se consideran países seguidores dada la diferencia existente con el país anterior. Se destacan (Figura 10) Inglaterra con 472 artículos, Suiza, Australia y Francia con una media de 266 artículos. Colombia se ubica en la sexta posición con 145 publicaciones como el país latinoamericano con mayor número de publicaciones registradas en ISIWoS. Otros países latinoamericanos son Brasil, que con 123 publicaciones ocupa el puesto N 8, Venezuela puesto 30 con 12 artículos-, México puesto 33 con ocho artículos, Panamá -y Argentina con siete (puesto 34) y seis (puesto 35) artículos, respectivamente. 58

69 Figura 10. Países con mayor número de publicaciones en vacunas de malaria. Fuente: Colciencias, cálculos basados en la Información de la BdD: ISIWoS - Cobertura: /04/2007 Las instituciones más destacadas se presentan en la Tabla 24. Tales instituciones son en su mayoría Institutos de Investigación, Centros de Investigación y Universidades, principalmente de Estados Unidos e Inglaterra. Es importante resaltar la presencia de la Universidad Nacional de Colombia posición 17- como la institución más destacada de Latinoamérica, seguida por la Universidad de Sao Paulo puesto 20- y la Universidad del Valle puesto 35-. Tabla 24. Principales instituciones con mayor número de publicaciones en vacunas. Posición Nombre de la institución Registros Posición Nombre de la institución Registros 1 NIAID Univ London Sch Hyg & Trop Med 89 2 USN Natl Inst Med Res 88 3 Walter Reed Army Inst Res Univ Edinburgh 75 4 Inst Pasteur Walter Reed Army Med Ctr 74 5 Univ Oxford Johns Hopkins Univ 69 6 Swiss Trop Inst MRC Labs 66 7 Univ Maryland 96 Instituciones Latinoamericanas 8 NYU Univ Nacl Colombia 64 9 Ctr Dis Control & Prevent Univ Sao Paulo Queensland Inst Med Res Univ Valle 27 Fuente: Colciencias, cálculos basados en la Información de la BdD: ISIWoS - Cobertura: /04/2007 Producción Científica 5.3 Principales temáticas de trabajo Asociadas al desarrollo de vacunas contra la malaria se identifican más de 12 categorías de estudio, entre las que se destacan: Inmunología con 1088 registros, Parasitología con 553, Enfermedades Infecciosas con 434 registros, Bioquímica y la Biología Molecular con 391 registros, Entorno Público y Salud ocupacional con 372 registros, Medicina Tropical con 372 registros y Medicina Experimental e Investigación en Medicina con 360 registros. 59

70 Tabla 25. Principales categorías de estudio en vacunas de malaria. Categoría de Estudio Registros Inmunología 1088 Parasitología 553 Enfermedades Infecciosas 434 Bioquímica y Biología Molecular 391 Salud Pública, Entorno y Ocupacional 374 Medicina Tropical 372 Medicina, Invest. & Experimentación 360 Ciencias Veterinarias 255 Ciencias Multidisciplinarias 219 Medicina, General & Interna 203 Microbiología 131 Biología Celular 105 Fuente: Colciencias, cálculos basados en la Información de la BdD: ISIWoS - Cobertura: /04/2007 Producción Científica 5.4 Segunda etapa: Tendencias actuales en malaria 2001 septiembre de 2007 Esta etapa contempla el análisis de la dinámica de publicación de resultados asociados a los desarrollos de vacunas empleando antígenos de diferentes etapas del ciclo de vida del parásito: Etapas pre-eritrocítica, eritrocítica-asexual y eritrocítica-sexual Publicaciones etapa I pre-eritrocítica eritrocítica En esta etapa se tuvieron en cuenta las publicaciones que involucran a las proteínas CSP, TRAP 27, RTS.S, LSA, SSP2 y STARP (279 registros en ISIWoS). De la Ficha 21 a la Ficha 27 del Anexo 5 se presenta el detalle de la información encontrada respecto a cada candidato a vacuna. El número total de registros analizados en este caso es Dinámica de publicación de artículos a científicos Para facilitar la mirada de la dinámica de publicaciones registradas en cada caso se ha decidido organizar la información en dos grupos (Figura 11 y Figura 12). El primero (categoría A) corresponde a resultados de trabajos en relación con los cuales se registra un número de publicaciones científicas mayor o igual que 30 - asociados a los candidatos a vacunas basados en las proteínas CSP, TRAP, MVA-FPV y RTS.S. El segundo grupo (categoría B) corresponde a desarrollos con menor número de artículos publicados menos de 30 - que se relacionan con las proteínas LSA, SSP2 y STARP. 27 Sola, o combinada con MVA-FPV 60

71 Figura 11. Dinámica de publicación (años) de los candidatos a vacuna CSP, TRAP, MVA-FPV y RTS,S Figura 12. Dinámica de publicación (años) de los candidatos a vacuna LSA, SSP2 y STARP. Fuente: Colciencias, cálculos basados en la Información de la BdD: ISIWoS - Cobertura: /09/2007 Los candidatos CSP, TRAP, MVA-FPV y RTS,S pertenecientes a la categoría A, presentan una dinámica creciente entre los años 2001 a 2004, con un descenso en el 2005, y el restablecimiento de las condiciones alcanzadas en el 2004 en el Por su parte, los candidatos pertenecientes a la categoría B - LSA, SSP2 y STARP- reflejan una dinámica variable, en términos generales decreciente, con un número de publicaciones que oscila entre seis (6) y uno (1) Distribución geográfica de la investigación La distribución continental de las publicaciones científicas en el período de tiempo analizado en el caso de vacunas de la etapa pre-eritrocíticas (Figura 13), permite establecer el predominio de Europa con 149 artículos, de los cuales 65 artículos corresponden a Inglaterra, y Norte América con 130 artículos, de los cuales Estados Unidos ha publicado 129. Le siguen los continentes de África y Asia con 79 y 53 artículos respectivamente. Latinoamérica se encuentra en quinta posición con 29 artículos, y por último, Oceanía con nueve (9) artículos. Producción Científica Figura 13. Publicaciones de candidatos a vacunas de la Etapa I por distribución continental. Fuente: Colciencias, cálculos basados en la Información de la BdD: ISIWoS - Cobertura: /09/

72 Europa, Norteamérica y África registran investigaciones con respecto a todos los candidatos a vacunas de la Etapa I, pero se destacan los trabajos realizados con CSP, TRAP, RTS.S y LSA. En Asia, Latinoamérica y Oceanía, que son los continentes con el menor nivel de producción relativa, lo desarrollos se han centrado en el uso de las proteínas CSP y TRAP. Los países líderes en esta etapa se presentan en la Tabla 26. Tabla 26. Principales países investigadores en candidatos a vacunas de la Etapa I por número de publicaciones. Producción Científica # artículos País CSP TRAP MVA - FPV RTS,S LSA SSP2 STARP 129 Estados Unidos Inglaterra Kenia Bélgica Suiza Holanda Gambia Francia Alemania Colombia India España Brasil Tailandia Italia Venezuela 1 México 1 Total Países: 59 Fuente: Colciencias, cálculos basados en la Información de la BdD: ISIWoS - Cobertura: /09/2007 Es importante resaltar que los países con la mayor producción registrada son Estados Unidos e Inglaterra y que Colombia ocupa el décimo puesto entre los países que han trabajado con candidatos a vacuna de la Etapa I en los últimos ocho (8) años. En la Tabla 27 se presentan las temáticas identificadas en ISIWoS en relación con la participación de los continentes en la producción científica asociada a candidatos a vacunas de la Etapa I. Adicionalmente, se destaca la producción científica asociada a inmunología, ciencias veterinarias, medicina tropical, investigación y experimentación en medicina, salud pública, medioambiental y ocupacional y parasitología. 62

73 Tabla 27. Principales temáticas abordadas de la Etapa I por distribución continental. Temática / ISIWoS Europa Norte América África Asia Latinoamérica Oceanía Inmunología Ciencias Veterinaria Parasitología Medicina Tropical Bioquímica y Biología Molecular Medicina, Invest. & Experimentación Salud Pública, Entorno y Salud Ocupacional Enfermedades Infecciosas Entomology Total Temáticas: 31 Fuente: Colciencias, cálculos basados en la Información de la BdD: ISIWoS - Cobertura: /09/ Relaciones entre especies del plasmodio y los desarrollos en vacunas Etapa I En cuanto a las especies del plasmodio que soportan los desarrollos en la Etapa I, el predominio lo tienen P. falciparum con 104 artículos que involucran a CSP, 40 artículos que se relacionan con TRAP y 77 que involucran desarrollos con RTS,S, LSA, SSP2 y STARP, así como antígenos virales derivados de los virus Ankara y Fowl Poxvirus, y P. vivax con desarrollos a partir de las proteínas CSP y TRAP (Figura 14). Figura 14. Publicaciones de candidatos a vacunas de la Etapa I por tipo de plasmodio. Producción Científica Fuente: Colciencias, cálculos basados en la Información de la BdD: ISIWoS - Cobertura: /09/2007 En la Tabla 28 se presenta una matriz de relaciones entre las diferentes etapas del ciclo biológico del parásito, en función de la coexistencia de los diferentes candidatos a vacuna en los desarrollos publicados y registrados en ISIWoS. Se destaca la importancia que ha tenido la CSP, en virtud de su relación no sólo con candidatos de la misma etapa sino con candidatos de la Etapa II, tales como el MSP, SERA, AMA y SPF66. Otras relaciones de interés son las existentes entre MVA, FPV y TRAP y las de los candidatos de las Etapas I y II, LSA y MSP. También se destaca una escasa relación entre proteínas de la Etapa III con proteínas de las otras dos (2) etapas. 63

74 Tabla 28. Publicaciones de candidatos a vacunas de la Etapa I y su relación con los candidatos de otras etapas. Candidato ETAPA I ETAPA II ETAPA III CSP TRAP MVA-FPV RTS,S LSA SSP2 MSP SERA AMA CSP TRAP MVA - FPV RTS,S LSA SSP STARP SPF66 RESA DBL RESA DBP PFEMP-1 GLURP PV200 Pfs Pvs Fuente: Colciencias, cálculos basados en la Información de la BdD: ISIWoS - Cobertura: /09/2007 Producción Científica Principales autores e instituciones i Con relación a las principales instituciones 28 y autores que trabajan en candidatos a vacunas de la etapa I, se identifica el predominio de la Universidad de Oxford en Inglaterra, con el liderazgo de los profesores A. Hill y S. Gilbert, y del Walter Reed Army Medicine Center y el Naval Medical Research Institute conjuntamente con Sanaria Inc. de Estados Unidos, con el liderazgo de los profesores D. Heppner y K Kester, y S. Hoffman, respectivamente. Se destaca la presencia de instituciones académicas, de gobierno y empresariales multinaciones GlaxoSmithKline y MRC Labs entre las instituciones líderes en este campo. Tabla 29. Principales investigadores en candidatos a vacunas de la Etapa I por número de publicaciones. Artículos Autor 29 País Institución 31 Hill, A V S Inglaterra Univ Oxford 22 Gilbert, S C Inglaterra Univ Oxford 18 Heppner, D G Estados Unidos Walter Reed Army Med Ctr 16 Cohen, J Bélgica GlaxoSmithKline Biol Kester, K E Estados Unidos Walter Reed Army Med Ctr 13 Tornieporth, N Bélgica Walter Reed Army Med Ctr 12 Ballou, W R Estados Unidos GlaxoSmithKline Biol Hoffman, S L Estados Unidos US NAVY/ Sanaria Inc 10 Lanar, D E Estados Unidos Walter Reed Army Med Ctr 9 Keating, S Inglaterra Univ Oxford Nussenzweig, V Estados Unidos NYU Pinder, M Gambia MRC Labs Schneider, J Inglaterra Univ Oxford Voss, G Estados Unidos Walter Reed Army Med Ctr 8 Corradin, G Suiza Univ Lausanne Fuente: Colciencias, cálculos basados en la Información de la BdD: ISIWoS - Cobertura: /09/ Fase I: 357 instituciones registradas 29 Las insituciones referenciadas corresponden a las instituciones donde los autores presentan su mayor número de publicaciones más no su intitución de pertenencia. Total de autores de esta fase: 1366; con más de 2 publicaciones

75 A partir de la producción de trabajos conjuntos, se identifican las siguientes relaciones entre instituciones: el Walter Reed Army Medicine Center y la multinacional GlaxoSmithKline con un total de 15 artículos publicados candidatos CSP y RTS,S-, y la Universidad de Oxford con MRC Labs con nueve (9) publicaciones candidatos CSP, MVA/FPV y TRAP-. En el Anexo 6 30 se presentan las relaciones entre los diferentes autores e instituciones Publicaciones Etapa II eritrocítica - asexual En esta etapa se analiza el comportamiento de la producción científica registrada en ISIWoS con respecto a los candidatos a vacunas MSP, SERA, AMA, SPF66, RESA, BDL, DBP, RESA, PFEMP1, EXP, GLURP y PV200. De la Ficha 28 a la Ficha 38 del Anexo 5 se presenta el detalle de la información encontrada respecto a cada candidato a vacuna. El número total de registros analizados en este caso es Dinámica de publicación de artículos a científicos La información ha sido organizada en dos grupos (Figura 15 y Figura 16). El primero (categoría A) corresponde a resultados de trabajos en relación con los cuales se registra un número de publicaciones científicas mayor o igual que 40 - asociados a los candidatos a vacunas basados en las proteínas MSP, PFEMP1, SERA, DBL y AMA. El segundo grupo (categoría B) corresponde a desarrollos con menor número de artículos publicados menos de 40 - que se relacionan con las proteínas SPF66, RESA, GLURP, EXP, DBP y PV200. Figura 15. Dinámica de publicación de los candidatos a vacuna MSP, PFEMP1, SERA, DBL, AMA Figura 16. Dinámica de publicación de los candidatos a vacuna SPF66, RESA, GLRURP, EXP, DBP y PV200 Producción Científica Fuente: Colciencias, cálculos basados en la Información de la BdD: ISIWoS - Cobertura: /09/2007 La producción científica que involucra a PFEMP1, SERA, DBL y SPF66 ha sido más o menos constante en los últimos cinco (5) años, mientras el interés por los desarrollos que involucran a la 30 Mayor detalle en la Tabla 63 y Tabla 64 65

76 proteína MSP se refleja en el crecimiento durante el período y una tendencia constante en adelante Distribución geográfica de la investigación En este caso, los resultados (Figura 17) reflejan el predominio de Europa con 232 artículos en donde sobresale Inglaterra con 56 artículos, y Norte América con 180 artículos de los cuales 179 corresponden a Estados Unidos. África y Asia ocupan los puestos tercero y cuarto, Latinoamérica el quinto, y Oceanía el sexto. Colombia con 47 publicaciones y Brasil con 26 son los países más representativos en Latinoamérica. Figura 17. Publicaciones de candidatos a vacunas de la Etapa II por distribución continental. Producción Científica Fuente: Colciencias, cálculos basados en la Información de la BdD: ISIWoS - Cobertura: /09/2007 Por su parte, el continente europeo lidera las investigaciones en relación con la mayoría de los candidatos a vacunas, seguido por Norte América. Latinoamérica se destaca por los desarrollos basados en SPF66, cuyo principal promotor ha sido Colombia. Los países líderes en cada vacuna se presentan en la Tabla 30. Se destaca la participación de países como Estados Unidos, Australia, Inglaterra, Francia, Colombia y Alemania, en relación con los cuales se registra un número de publicaciones superior a 50 en los últimos siete (7) años. 66

77 Tabla 30. Principales países investigadores en candidatos a vacunas de la Etapa II por número de publicaciones. País MSP PFEMP1 SERA DBL AMA SPF66 RESA GLURP EXP DBP PV200 Estados Unidos Australia Inglaterra Francia Colombia Alemania Suiza Dinamarca Holanda Kenia Suecia Escocia Japón Brasil India Tailandia China Total Países: 62 Fuente: Colciencias, cálculos basados en la Información de la BdD: ISIWoS - Cobertura: /09/2007 En la Tabla 31 se presentan las temáticas identificadas en ISIWoS en relación con la participación de los continentes en la producción científica asociada a candidatos a vacunas de la Etapa II. Tabla 31. Principales temáticas abordadas de la Etapa II por distribución continental Temática / ISIWoS Europa Norte América África Asia Latinoamérica Oceanía Inmunología Parasitología Bioquímica y Biología Molecular Medicina Tropical Enfermedades Infecciosas Salud Pública, Entorno y Ocupacional Medicina, Invest. & Experimentación Microbiología Ciencias Veterinaria Total Temáticas: 31 Fuente: Colciencias, cálculos basados en la Información de la BdD: ISIWoS - Cobertura: /09/2007 Producción Científica Las temáticas que se destacan en este caso son inmunología, parasitología, bioquímica y biología molecular, medicina tropical, enfermedades infecciosas y salud ambiental y ocupacional. Si bien se presentan algunos énfasis por continentes, en todos los casos el enfoque temático refleja el abordaje de investigación básica, clínica y epidemiológica. 67

78 Relaciones entre especies del plasmodio y los desarrollos en vacunas Etapa II En cuanto a especies del plasmodio que soportan los desarrollos en la Etapa II, sobresalen P. falciparum con 194 artículos que involucran a MSP y 122 artículos en los que se emplea PFEMP1, y P. Vivax con MSP y SERA. Si bien P. chabaudi, P. yoelli, P. berghei y P. ovale han sido también objeto de estudio, se registra un menor número de artículos científicos que los involucran con el desarrollo de vacunas contra malaria (Figura 18). Figura 18. Publicaciones de candidatos a vacunas de la Etapa II por tipo de plasmodio. Producción Científica Fuente: Colciencias, cálculos basados en la Información de la BdD: ISIWoS - Cobertura: /09/2007 En cuanto a la relación de candidatos a vacunas de la Etapa II con candidatos a vacunas de las otras etapas del ciclo de vida del paráisto, se resalta la importancia que se ha dado a las proteínas MSP- AMA y MSP-SERA, en desarrollos que las combinan con otros candidatos de la Etapa II y en desarrollos multiestadio. En este caso se presentan resultados que reflejan mayor interés por los desarrollos que involucran antígenos de las fases I y II al mismo tiempo, que por desarrollos que combinan antígenos de las fases II y III (Tabla 28). Tabla 32. Publicaciones de candidatos a vacunas de la Etapa II y su relación con los candidatos de otras etapas. ETAPA I ETAPA II ETAPA III MSP PFEMP1 SERA DBL AMA SPF66 RESA GLURP EXP DBP MSP PFEMP SERA DBL SPF AMA RESA GLURP EXP DBP PV Fuente: Colciencias, cálculos basados en la Información de la BdD: ISIWoS - Cobertura: /09/2007 PV200 CSP TRAP LSA SSP2 RTS,S MVA - FPV STARP Pvs Pfs 68

79 Principales autores e instituciones i Los autores e instituciones 31 que sobresalen aparecen en la Tabla 33. En este caso es importante destacar la posición privilegiada de Colombia dentro del contexto de instituciones e investigadores registrados en asocio a los desarrollos que involucran antígenos de la Etapa II. De acuerdo con el número de publicaciones científicas que aparecen en ISIWoS, Colombia ocupa los puestos 1, 9, 13,16, 17,18, 20,21 y 22 en la lista de autores que han trabajado con candidatos a vacunas de la Etapa II. Igualmente se destacan instituciones e investigadores de países como Australia, Dinamarca, Suiza y Estados Unidos. Tabla 33. Principales investigadores en candidatos a vacunas de la Etapa II por número de publicaciones. Artículos Autor 32 País Institución 37 Patarroyo, M E Colombia Univ Nacl Colombia 18 Cowman, A F Australia Walter & Eliza Hall Inst Med Res 17 Crabb, B S Australia Walter & Eliza Hall Inst Med Res 16 Theander, T G Dinamarca Univ Copenhagen 15 Wahlgren, M Suecia Karolinska Inst 14 Chen, Q J Suecia Karolinska Inst Ferreira, M U Brasil Univ Sao Paulo 13 Hviid, L Dinamarca Univ Copenhagen 12 Guzman, F Colombia Fdn Inst Inmunol Colombia Jensen, A T R Dinamarca Univ Copenhagen 11 Miller, L H Estados Unidos NIAID 10 Adams, J H Estados Unidos Univ Notre Dame Curtidor, H Colombia Univ Nacl Colombia Heppner, D G Estados Unidos Walter Reed Army Med Ctr Horii, T Japón Osaka Univ Ocampo, M Colombia Univ Nacl Colombia Puentes, A Colombia Univ Nacl Colombia 9 Lopez, R Colombia Univ Nacl Colombia Saul, A Estados Unidos NIAID Vera, R Colombia Univ Nacl Colombia 8 Puentes, A Colombia Univ Nacl Colombia 3 Herrera, S Colombia Univ Valle Fuente: Colciencias, cálculos basados en la Información de la BdD: ISIWoS - Cobertura: /09/2007 Producción Científica La coaotoría en artículos científicos permite identificar trabajos conjuntos en los que participan la Universidad Nacional de Colombia, la Fundación Instituto de Inmunología de Colombia y el Walter Reed Army Medical Center de Estados Unidos con un total de 23 artículos publicados, y el Swedish Institute of Infection and Diseases Control y el Karolinska Institute con 16 publicaciones. Estas relaciones evidencian la existencia de alianzas estratégicas de los grupos en cuestión. En el Anexo 6 33, se presentan las relaciones entre los diferentes autores e instituciones. 31 Fase I: 479 instituciones registradas 32 Insituciones y países referenciados con cada autor, que no necesariamente corresponden a las institucion de su adscripción u origen Total de autores de esta fase: 1947; con más de 2 publicaciones Mayor detalle en la Tabla 65 y Tabla

80 5.4.3 Publicaciones Etapa III eritrocítica - sexual En esta etapa se analizan los candidatos a vacunas Pfs que involucran los antígenos Pfs 25, Pfs28, Pfs230 y Pfs48 de P.falciparum - y Pvs que involucran los antígenos Pvs25 y Pvs28 de P. vivax-. En la Ficha 39 y la Ficha 40 del Anexo 5 se presenta el detalle de la información encontrada respecto a cada candidato a vacuna. El número total de registros analizados en este caso es Dinámica de Publicación de Artículos científicos En términos generales se observa una producción constante de publicaciones (Figura 19), a razón de siete (7) publicaciones por año, a lo largo de los últimos siete (7) años 34 y que involucra predominantemente candidatos a vacuna de la especie P. falciparum. Figura 19. Dinámica de publicación de los candidatos a vacuna Pfs y Pvs Producción Científica Fuente: Colciencias, cálculos basados en la Información de la BdD: ISIWoS - Cobertura: /09/ Distribución geográfica de la investigación En la Figura 20 se presenta la distribución de publicaciones por continentes en el período de tiempo analizado, en el caso de vacunas de la etapa eritrocítica sexual. A partir de dicha información se establece el predominio de Norte América con 39 artículos, seguida por Europa y Asia con 28 y 24 respectivamente, mientras Latinoamérica y Oceanía exhiben la menor producción. Norteamérica, Asía y Latinoamérica registran producción científica asociada a ambas especies del plasmodio, mientras Europa, al igual que África y Oceanía, se ha centrado principalmente en P. falciparum. 34 Desviación Estándar =

81 Figura 20. Publicaciones de candidatos a vacunas de la Etapa III por distribución continental. Fuente: Colciencias, cálculos basados en la Información de la BdD: ISIWoS - Cobertura: /09/2007 Los países líderes en cada vacuna se presentan en la Tabla 34. Es importante resaltar la aparición de países como Holanda y Japón en los primeros puestos de la tabla, así como el hecho de que Colombia acredita algunos desarrollos que involucran candidatos a vacuna de la Etapa III. Tabla 34. Principales países investigadores en candidatos a vacunas de la Etapa III por número de publicaciones. País Pfs Pvs Estados Unidos Holanda 17 1 Japón 9 6 Inglaterra 6 2 Tailandia 7 4 Escocia 5 Australia 4 1 Tanzania 3 China 2 2 Papua N Guinea 2 Francia 2 Kenia 2 Burkina Faso 2 Oman 2 India 2 Colombia 1 2 Corea del Sur 2 Total Países: 30 Fuente: Colciencias, cálculos basados en la Información de la BdD: ISIWoS - Cobertura: /09/2007 Producción Científica La distribución temática por continentes se presenta en la Tabla 35. Se resalta el hecho de que Norte América, Europa y Asia registran producción en todas las temáticas declaradas en ISIWoS (14), mientras África, Latinoamérica y Oceanía registran producción en seis (6) de las mismas. En el caso particular de Latinoamérica la producción se centra en los temas parasitología, bioquímica y 71

82 biología molecular, medicina tropical y salud pública, ambiental y ocupacional; lo que podría ser indicio de la aplicación de un enfoque más ligado a la investigación básica y epidemiológica que a la clínica en esta región. Tabla 35. Principales Temáticas abordadas de la Etapa III por distribución continental Temática / ISIWoS Norte América Europa Asia Africa Latinoamerica Oceania Parasitología Inmunología Bioquímica y Biología Molecular Enfermedades Infecciosas Medicina Tropical Medicina, Invest. & Experimentación Ciencias Veterinaria Salud Pública, Medioambiental y Ocupacional Microbiología Total Temáticas: 14 Fuente: Colciencias, cálculos basados en la Información de la BdD: ISIWoS - Cobertura: /09/2007 Producción Científica Relaciones entre especies del plasmodio y los desarrollos en vacunas Etapa III En la Tabla 36 se presentan las relaciones entre candidatos a vacunas de la Etapa III y candidatos de las fases I y II, en función de la co-ocurrencia en artículos científicos relacionados con vacunas contra malaria registrados en ISIWoS. Aquí se destacan las relaciones con la proteína SERA de la Etapa II 17 artículos publicados- y entre candidatos de la Etapa III derivados de P. falciparum y P.vivax. Tabla 36. Publicaciones de candidatos a vacunas de la Etapa III y su relación con los candidatos de otras etapas. ETAPA III ETAPA I ETAPA II Pfs Pvs CSP EXP RTS,S SERA PFEMP1 MSP PV200 GLURP Pfs Pvs Fuente: Colciencias, cálculos basados en la Información de la BdD: ISIWoS - Cobertura: /09/ Principales autores e instituciones i En la Tabla 37 se registran las principales instituciones 35 y autores que trabajan en candidatos a vacunas de la Etapa III. Se identifica el predominio de instituciones académicas de Holanda, Japón y Estados Unidos, lo que denota un énfasis investigativo en los desarrollos. 35 Fase I: 97 instituciones registradas 72

83 Tabla 37. Principales investigadores en candidatos a vacunas de la Etapa III por número de publicaciones. Artículos Autor 36 País Institución 11 Sauerwein, R W Holanda Univ Nijmegen 8 Eling, W Holanda Univ Nijmegen 7 Torii, M Japón Ehime Univ Tsuboi, T Japón Ehime Univ 6 Eksi, S Estados Unidos Loyola Univ Williamson, K C Estados Unidos Loyola Univ 5 Bousema, J T Holanda London Sch Hyg & Trop Med Roeffen, W Holanda Univ Nijmegen Sauerwein, R Holanda Univ Nijmegen Saul, A Estados Unidos NIAID Stowers, A W Estados Unidos NIAID Teelen, K Holanda Univ Nijmegen Van Gemert, G J Holanda Univ Nijmegen Fuente: Colciencias, cálculos basados en la Información de la BdD: ISIWoS - Cobertura: /09/2007 Entre las alianzas estratégicas identificadas a partir de artículos en coautoría, se destacan principalmente las que involucran el Armed Forces Research Institute Medical Science de Tailandia y la Universidad de Ehime de Japón, con seis (6) artículos publicados, y estas mismas con el NIAID de Estados Unidos - cinco (5) artículos publicados-. En el Anexo 6 37, se presentan las relaciones entre los diferentes autores e instituciones Publicaciones colombianas c El análisis de publicaciones científicas de autores e instituciones colombianas en ISIWoS comprende la identificación de la dinámica de publicaciones sobre los distintos candidatos a vacunas de malaria entre los años 2000 y 2007, el énfasis que cada institución analizada le ha dado a su investigación, las relaciones existentes entre las distintas entidades, los principales autores colombianos y las especies del plasmodio que han sido objeto de los estudios Producción Científica Dinámica de publicación de artículos a científicos Durante el período observado, Colombia tiene registrado un total de 57 artículos en ISIWoS (Figura 21), distribuidos en el tiempo de manera que reflejan una tendencia creciente entre los años 2001 y 2003, y decreciente entre los años 2004 y A abril de 2007, aparecen registrados cuatro (4) artículos, número que corresponde aproximadamente a lo producido en Insituciones y países referenciados con cada autor, que no necesariamente corresponden a las institucion de su adscripción u origen. Total de autores de esta fase: 301; con más de 2 publicaciones Mayor detalle en la Tabla 67 y Tabla

84 Figura 21. Dinámica de publicación de los candidatos a vacuna investigados por Colombia. Fuente: Colciencias, basado en la Información de las BdD s Internacionales de Patentes, Software de Análisis GoldFire Researcher ; Fecha 19/10/2007 Los esfuerzos colombianos en el campo se concentran en el desarrollo de candidatos a vacuna de la Etapa I con CSP y, principalmente, de la Etapa II con MSP, SPF66 y SERA Principales instituciones colombianas c Producción Científica Los 57 artículos publicados en ISIWoS identifican cinco (5) instituciones colombianas vinculadas al estudio de candidatos en Malaria (Tabla 38). En primera instancia se encuentran la Universidad Nacional de Colombia y el Instituto Nacional de Inmunología de Colombia con 37 y 31 artículos publicados respectivamente. Sus investigaciones se han concentrado en el estudio de los candidatos MSP, SERA y SPF66. Con siete (7) publicaciones asociadas a los candidatos a vacuna MSP, LSA, Pv200, SERA, PvCSP, Pvs25 y Pfs48 se encuentra la Universidad del Valle y, por último, con dos y tres publicaciones que involucran a SPF66, MSP y GLURP se encuentran el Hospital San Juan de Dios y la Universidad de Antioquia respectivamente. Tabla 38. Relación de candidatos a vacuna instituciones colombianas ETAPA I ETAPA II ETAPA III CSP TRAP LSA SSP2 STARP MSP PV200 SPF66 SERA DBL RESA DBP GLURP PFEMP1 Pfs Pvs Univ Nacl Colombia Fdn Inst Inmunol Colombia Univ Valle Hosp San Juan Dios 2 Univ Antioquia 2 1 Fuente: Colciencias, basado en la Información de las BdD s Internacionales de Patentes, Software de Análisis GoldFire Researcher ; Fecha 19/10/

85 Principales investigadores colombianos c y sus instituciones De un total de 55 investigadores colombianos que aparecen en ISIWoS vinculados a las cinco (5) instituciones mencionadas, se destacan 14 (Tabla 39), con un número de publicaciones superior a dos (2) que involucra estudios de candidatos a vacunas contra la malaria de las tres fases del ciclo de vida del parásito. Tabla 39. Candidatos a vacunas investigados por autores colombianos ETAPA I ETAPA II ETAPA III CSP LSA STARP SSP2 MSP FIDIC 12 Guzman, F Patarroyo, M A Vanegas, M Rodriguez, R Univ Nacl Colombia 42 Patarroyo, M E PFEMP1 13 Puentes, A Curtidor, H Vera, R Lopez, R Salazar, L M Univ Valle 7 Herrera, S Arevalo-Herrera, M Univ Antioquia 2 Blair, S Maestre, A 1 1 Fuente: Colciencias, basado en la Información de las BdD s Internacionales de Patentes, Software de Análisis GoldFire Researcher ; Fecha 19/10/2007 SERA AMA DBL SPF66 RESA GLURP DBP PV200 Pvs Pfs Producción Científica Relaciones de investigación i de las principales instituciones colombianas La co-ocurrencia de las cinco instituciones colombianas descritas en el numeral , y de éstas con instituciones extranjeras permitió identificar las siguientes relaciones: 1) Universidad Nacional de Colombia y Fundación Instituto de Inmunología de Colombia, FIDIC, con 24 publicaciones principalmente en MSP; 2) La Universidad del Valle y el Malaria Vaccine & Drug Development Center 39 con tres (3) publicaciones en MSP y Pvs-Pfs; y 3) Hospital San Juan Dios con la Universidad La Laguna en España con dos publicaciones en SPF66. Ver Tabla Si bien este autor aparece vinculado a la Universidad Nacional de Colombia en el mayor número de publicaciones, actualmente se ecuentra adscrito al FIDIC. La producción científica asociada al autor Incluye las publicaciones del Hospital San Juan de Dios 39 Con sede en Cali, Colombia 75

86 Tabla 40. Principales colaboraciones registradas entre instituciones nacionales y extranjeras. Univ Nacl Colombia Fdn Inst Inmunol Colombia Univ Nacl Colombia Fdn Inst Inmunol Colombia Univ Valle Univ Valle MalariaVac. & Drug ev Ctr Univ Basque Country Hosp San Juan Dios 2 2 Univ Antioquia 2 Fuente: Colciencias, basado en la Información de las BdD s Internacionales de Patentes, Software de Análisis GoldFire Researcher ; Fecha 19/10/2007 Univ Lausanne NIAID Swiss Trop Inst Aquila Biopharmaceut Inc Univ La Laguna Hosp San Juan Dios Inst Pasteur US FDA Univ Antioquia Producción Científica Candidatos a vacunas y su relación con especies del plasmodio 40 Las investigaciones colombianas se han centrado en P. falciparum como el principal objeto de estudio con 38 publicaciones en ISIWoS, seguido por el P. vivax con 11 publicaciones. P. ovale y P. yoelli aparecen cada uno en una publicación. Tabla 41. Publicaciones de candidatos a vacunas y su relación con los candidatos de otras etapas en publicaciones colombianas. CSP ETAPA I ETAPA II ETAPA III LSA STARP SSP2 MSP SPF66 SERA DBL RESA PFEMP1 DBP GLURP PV200 TRAP Pvs Pfs P. falciparum P. vivax P. ovale 1 1 P. yoelli Fuente: Colciencias, basado en la Información de las BdD s Internacionales de Patentes, Software de Análisis GoldFire Researcher ; Fecha 19/10/ El número de las filas implica cuantas veces aparece el Plasmodium con el candidato a vacuna. Sin embargo, en un mismo artículo pueden aparece varias veces un candidato 76

87 6 Análisis de la producción tecnológica en vacunas de malaria Las patentes vistas como certificados de invención por parte de los gobiernos, permiten realizar visualizaciones del estado del arte en distintos temas. Para el caso de los candidatos a vacunas en malaria y conforme a lo descrito en la metodología (Anexo 1), se van a considerar las publicaciones de las oficinas internacionales USPTO, ESPACENET, WIPO y Abstract Japonesa- en el período de 1972 a octubre de Como elementos de análisis se tendrán en cuenta: la dinámica de publicación de patentes, los principales investigadores y titulares, y los códigos internacionales relacionados para cada etapa del ciclo de vida del parásito. El total de patentes registradas y analizadas en el tema vacunas contra malaria fue 412. Las patentes colombianas se detallan en el Punto Dinámica de asignación de patentes. La dinámica de asignación de patentes (Figura 22) permite identificar dos períodos de tiempo bien diferenciados. El primero corresponde a los años , que se destaca por un bajo nivel de asignaciones, con un promedio de 4.23 patentes anuales y un máximo de 11 en En este período predominan patentes que involucran a la proteína de la superficie del circumsporozoito CSP de la Etapa I del ciclo de vida del parásito- hasta 1994, también se destacan los candidatos a vacuna RESA de la Etapa II, con 12 patentes y en la Etapa III los candidatos del antígeno Pfs. Producción Tecnológica 77

88 Figura 22. Dinámica de patentamiento en candidatos a vacunas de malaria. Fuente: Colciencias, basado en la Información de las BdD s Internacionales de Patentes, Software de Análisis GoldFire Researcher ; Fecha 19/10/2007 Producción Tecnológica La segunda etapa comprendida entre el enero de 2002 y octubre de 2007, con un promedio anual de 56.7 patentes y un máximo de 76 patentes en 2006, se desarrolla 10 años después de la etapa en la cual se registra el inicio del crecimiento del número de publicaciones científicas (Figura 9). Este escenario plantea la posibilidad de que la producción efectiva de desarrollos en el campo hubiera requerido por lo menos 10 años de investigación básica, orientada al estudio de aspectos críticos de la interacción hospedero-patógeno, como la base de la identificación de buenos candidatos a vacunas contra la malaria En este período se resalta el empleo de LSA y RTS.S, candidatos a vacuna de la Etapa I, con un total de 110 y 109 patentes respectivamente. Así mismo, la CSP ha presentado una dinámica creciente considerable en los últimos tres años, si se tiene en cuenta su antigüedad en patentamiento. Por otro lado, se destaca el candidato a vacuna basado en MSP de la Etapa II que, con 187 patentes, es el candidato con mayor número de referencias en abstracts y con tendencia creciente-. Finalmente en la Etapa III predominan candidatos basados en Pfs. La dinámica de cada vacuna se encuentra discriminada en el Anexo 3 - Tabla Principales instituciones de patentes Denominadas titulares en las patentes, las empresas que apoyan los desarrollos de vacunas y a las cuales les han sido otorgadas las patentes, corresponden principalmente a actores multisectoriales tales como centros de investigación, institutos, universidades, gobiernos y grupos farmacéuticos. En este panorama sobresalen 12 titulares (Tabla 42) con un número de patentes otorgadas igual o superior a cinco (5), entre los que pueden citarse la multinacional GlaxoGroup con 78

89 81 patentes, de las cuales 80 mencionan en su abstract candidatos de la fase I principalmente RTS,S, con 68 patentes - y 57 de la fase II; el Instituto Pasteur que figura con 20 patentes otorgadas a candidatos a vacuna basados en MSP de la fase II; la Universidad de Nueva York, cuyo énfasis en CSP de la fase I la ha hecho acreedora de 13 patentes; la multinacional Oxxon, que dirige sus esfuerzos principalmente a vacunas recombinantes basadas en CSP, TRAP y LSA-1 de la fase I y antígenos virales derivados de MVA-FPV (10 patentes); y el Walter Reed Army Institute of Research que ha registrado nueve (9) patentes basadas en en MSP. Tabla 42. Titulares principales con mayor número de patentes en candidatos a vacunas de malaria. No. Patentes TITULAR ETAPA I ETAPA II ETAPA III 81 Glaxo Group Limited (Inglaterra) The Government of the United States of America Institut Pasteur (Francia) New York University (Estados Unidos, New York) Oxxon Pharmaccines - Therapeutics Limited (Inglaterra) 12 9 WALTER REED ARMY INSTITUTE OF RESEARCH SEATTLE BIOMEDICAL RESEARCH INSTITUTE 7 Isis Innovation Limited (Inglaterra, Oxford) 7 Centre National De La Recherche Scientifique (Francia) 4 6 RUPRECHT-KARLS-UNIVERSITAT HEIDELBERG (Alemania, 5 Heidelberg) 5 APOVIA, INC. (Estados Unidos, Ca) 4 4 Crucell Holland B.V. (Holanda, Leiden) 5 5 Total de Titulares: Fuente: Colciencias, basado en la Información de las BdD s Internacionales de Patentes, Software de Análisis GoldFire Researcher ; Fecha 19/10/2007 Una descripción más detallada de los principales titulares y los candidatos a vacunas que han sido patentados se encuentran detallados en el Anexo 3 - Tabla 58 y Tabla 59-. Producción Tecnológica 6.3 Principales inventores de patentes En la Tabla 43 se presentan los 18 inventores que registran un número de patentes superior a 10. Los inventores más destacados corresponden a países como Bélgica Glaxo Group-, Francia Instituto Pasteur-, Inglaterra Oxxon Pharmaccines / Therapeutics - y Estados Unidos Gobierno, Walter Reed Army, Universidad de Nueva York -. 79

90 Tabla 43. Inventores principales con mayor número de patentes en candidatos a vacunas de malaria. Producción Tecnológica No. Patentes Inventores ETAPA I ETAPA II ETAPA III 45 Garcon, Nathalie Marie-Josephe (Bélgica, Wavre) Momin, Patricia Marie (Bélgica, Brussels) COHEN, Joe, D. (Bélgica) Druilhe, Pierre (Francia, Paris) GILBERT, Sarah (Inglaterra) Schneider, Joerg (Inglaterra, Barton Oxford Ox3 8Bt) Hill, Adrian V.S. (Inglaterra, Old Headington) Plebanski, Magdalena (Australia, Melbourne) 12 Doolan, Denise L. (Estados Unidos, Rockville) 12 2 Lanar, David E. (Estados Unidos) Hoffman, Stephen L. (Gaithersburg, MD) 11 4 ANGOV, Evelina (Estados Unidos) Smith, Geoffrey Lilley (Inglaterra, Oxon) 10 Blanchard, Tom (Inglaterra, West Kirby) 10 Kappe, Stefan (Estados Unidos, South Bend) 9 2 Hanke, Tomas (Inglaterra, Old Marston) 10 Lyon, Jeffrey A. (Estados Unidos, Silver Spring) 7 10 McMichael, Andrew (Inglaterra, Beckley) 10 Total de Inventores: 583 Fuente: Colciencias, basado en la Información de las BdD s Internacionales de Patentes, Software de Análisis GoldFire Researcher ; Fecha 19/10/ Áreas de conocimiento de las patentes (CIP) De acuerdo con la Clasificación Internacional de Patentes (CIP) 41, las patentes vinculadas a los candidatos a vacunas tienen como su principal área de conocimiento la que corresponde al código A61K Preparaciones de uso medico, dental o para el aseo, sub-categoría A61K 39 Preparaciones medicinales que contienen los antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos) Esta sub-categoría, a su vez puede involucrar a otras categorías menores, como por ejemplo la A61K 39/015, que corresponde a Antígenos de Hemosporidia, p. ej. antígenos de Plasmodium (OMPI, 2007) En este orden, en la Tabla 44 se presenta a continuación la clasificación y sub-clasificación de los principales códigos CIP identificados respecto a los distintos candidatos a vacunas. Los demás códigos de patentes se encuentran desagregados en el Anexo La Clasificación Internacional de Patentes (CIP) es un sistema jerárquico donde el ámbito de la tecnología se divide en una serie de secciones, clases, subclases y grupos. Este sistema es indispensable para recuperar documentos de patente en la búsqueda para establecer la novedad de una invención o determinar el estado de la técnica en un ámbito específico de la tecnología. (OMPI, 2007) 80

91 Tabla 44. Principales códigos internacionales de patentes relacionados con candidatos a vacunas en malaria. 42 No. Pat. CIP DESCRIPCIÓN 238 A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO A61K A61K 039/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos 20 A61K 039/39 Caracterizados por los aditivos inmunoestimulantes, p. ej. por los adyuvantes químicos 15 A61K 039/002 Antígenos de protozoos 12 A61K 039/15 Eoviridae, p. ej. virus de la diarrea de la ternera 8 A61K 039/015 Antígenos de Hemosporidia, p. ej. antígenos de Plasmodium 7 A61K 039/12 Antígenos de Coccidia A61K A61K 048/00 Preparaciones medicinales que contienen material genético que se introduce en las células del cuerpo vivo para tratar enfermedades genéticas; Terapia génica 47 C07K PEPTIDOS C07K 014 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados 5 C07K 014/445 Plasmodium 43 C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN C12N 015 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación 10 C12N 015/30 Genes que codifican proteínas de protozoos, p. ej. Plasmodium, Trypanosoma, Eimeria Fuente: Colciencias, basado en la Información de OMPI (2007) Oficinas internacionales donde se patenta De las 412 patentes analizadas, 238 se registraron en la Oficina de patentes de los Estados Unidos (USPTO), 108 en la Oficina Internacional de Patentes (WIPO) y el número restante en la Oficina Europea (ESPACENET). Producción Tecnológica Figura 23. Distribución de las patentes de candidatos a vacunas por Oficina internacional Fuente: Colciencias, basado en la Información de las BdD s Internacionales de Patentes, Software de Análisis GoldFire Researcher ; Fecha 19/10/ Los principales códigos CIP a cuatro dígitos (p ej. A61K) se encuentran detallados en el Anexo El número de patentes ha sido calculñado con base en la Información de las BdD s Internacionales de Patentes, Software de Análisis GoldFire Researcher ; Fecha 19/10/

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93 7 Análisis de capacidades ades nacionales en malaria Análisis de capacidades nacionales a partir de ScienTI - Colombia, SIGP y PATENTES COLOMBIANAS en oficinas internacionales Las capacidades nacionales en investigación y las actividades inventivas en el desarrollo de vacunas de malaria, se analizan a partir de diferentes bases de datos 45 : Red ScienTI de Colciencias que proporciona información relacionada con los grupos de investigación colombianos, con base en los grupos registrados a corte de septiembre de Sistema Integral de Gestión de Proyectos (SIGP) que brinda información con respecto a los proyectos financiados por Colciencias. El período analizado es 2002-noviembre Para el caso específico de las actividades inventivas se han considerado las patentes registradas por instituciones, empresas o investigadores en oficinas internacionales Estados Unidos, Europa, WIPO y Abstract Japonesa -. La información de referencia involucra aquellas patentes concedidas tanto a inventores como a instituciones colombianas enmarcadas en el desarrollo de vacunas de malaria. Capacidades Nacionales De modo que las capacidades resultan de la sumatoria de la información contenida en estas bases de datos y analizadas tanto desde la oferta como desde la demanda, tal y como se muestra a continuación: CAPACIDADES NACIONALES = Investigación (SIGP + ScienTI) + Actividad Inventiva (PATENTES) 46 Fuente: Adaptado de Colciencias (2007). 44 Los grupos y proyectos identificados en este acápite refieren al tema de malaria en general y no solo al campo de las vacunas. 45 Aproximación al análisis de capacidades en investigación, innovación y educación superior. (2007) 46 Ecuaciones de búsqueda descritas en la metodología (Anexo 1), 83

94 De acuerdo con los elementos expresados anteriormente y la realización de un trabajo conjunto con el Programa Nacional de Ciencias Básicas, se identificaron los siguientes elementos: 7.2 Grupos de investigación plataforma ScienTI Para el análisis de los grupos de investigación se consideró la siguiente información sobre líneas de investigación consignadas en la Plataforma ScienTI 47, como base de referencia(tabla 45): Capacidades Nacionales Tabla 45. Datos iniciales para el análisis de la información en ScienTI. Base de Datos ScienTI Información base Líneas de Investigación Información Base de Análisis Biología básica y ultra estructural del Plasmodium, Biología celular de Plasmodium y de la relación huésped patógeno; Biología de insectos vectores de agentes causantes de enfermedades transmisibles; Biología molecular de la respuesta inmunológica frente a la malaria causada por Plasmodium falciparum y Plasmodium vivax y de otros patógenos, como el Mycobacterium tuberculosis; Biología Molecular del Plasmodium; Bioquímica del Plasmodium; Búsqueda de antimalaricos a partir de plantas medicinales utilizadas por la medicina tradicional colombiana; Diagnostico y Quimioterapia de la Malaria; Diseño de algoritmos para la predicción matemática de la interacción microorganismo patógenorespuesta inmune, que permita encontrar los principios fundamentales en el desarrollo de vacunas; Diseño, síntesis química y producción de péptidos, péptidos modificados y pseudopeptidos candidatos a vacuna contra enfermedades transmisibles como Malaria, Leishmaniasis, Tuberculosis, Hepatitis C y Cáncer de cuello uterino causado por el Virus del Pap; Estructura macromolecular: bases moleculares de la relación entre la estructura molecular tridimensional con la función inmunológica de las péptidos candidatos a vacuna; Estudios in vivo de la interacción de moléculas candidatas a vacuna con nuevos adyuvantes, en modelos animales experimentales como roedores, conejos y el mono Aotus; Estudios moleculares in Vitro para la selección de moléculas candidatas a vacunas mediante ensayos del tipo Receptor-ligando; Evolución molecular de Plasmodium sp; Identificación de las proteínas de parásitos del genero Plasmodium localizadas en un compartimiento propuesto preliminarmente como retículo endoplasmico secundario de los apicomplexa (SERA); La salida de merozoitos de Plasmodium falciparum de su celula hospedera; Malaria; Medicamentos para Malaria; Parasitologia-Malaria; Plasmodium y malaria en humanos y animales Fuente: Colciencias, basado en la Información de la BdD ScienTI Grupos de investigación i relacionados con Malaria Colombia cuenta con 15 grupos de investigación, que se han registrado en el Programa Nacional de Ciencias y Tecnologías de la Salud (nueve - 9) y en el Programa Nacional de Ciencias Básicas (seis - 6) y que declaran líneas de investigación asociadas a temáticas tales como como respuesta inmune en malaria, candidatos a vacunas contra malaria, candidatos a vacunas contra Plasmodium falciparum y P. vivax, diseño, síntesis química y producción de péptidos, 47 La información registrada en la plataforma ScienTI fue incorporada y procesada con Vantage Point con el fin de obtener los grupos de investigación que en su línea de investigación trabajaran sobre Vacunas en Malaria. 84

95 péptidos modificados y pseudopéptidos candidatos a vacuna contra enfermedades transmisibles como malaria y vectores de malaria, entre otros. Los grupos de investigación en cuestión se encuentran referenciados en la Tabla 46, que se presenta a continuación. Tabla 46. Grupos de Investigación identificados en ScienTI. Base de Datos ScienTI Grupos de investigación Biología Celular UN Bogotá Biología Molecular Teórica y Evolutiva UN Bogotá Bioquímica INS & LIBBIQ UN UN Bogotá, INS Fundación Instituto de Inmunología de Colombia - FIDIC Genética y Bioquímica de Microorganismos - CIB Grupo de Entomología INS Grupo de Investigación clínica de la Fundación Valle del Lili Grupo de Investigaciones en Enfermedades Tropicales - FUN Grupo de Investigaciones en Entomología, Biología Celular y Genética Estados UnidosLLE Grupo Malaria UDEA Infecciones y Salud en el Trópico UN Bogotá Instituto de Inmunología del Valle UNIVALLE Investigaciones Biomédicas USUCRE Medicina Tropical - ICDMT Unidad de Microscopia y Análisis de Imágenes INS Fuente: Colciencias, basado en la Información de la BdD ScienTI En lo referente a la dinámica de creación de grupos, el primer grupo de investigación en malaria fue creado en el año y, a su vez, la mayoría de los grupos surgieron entre 1989 y el 2001 con un máximo anual de dos grupos por año. A septiembre de 2006 no se habían creado nuevos grupos de investigación desde el De los grupos identificados, 12 se encuentran clasificados en categoría A, dos (2) en categoría B y uno (1) de ellos es reconocido 48, 49 Capacidades Nacionales 48 UN: Universidad Nacional de Colombia; INS: Instituto Nacional de Salud; CIB: Corporación Para Investigaciones Biológicas; FUN: Fundación Universidad Del Norte; UDEA: Universidad de Antioquia; UNIVALLE: Universidad del Valle; USUCRE: Universidad del Sucre; ICDMT Instituto Colombiano De Medicina Tropical Antonio Roldan Betancur; USALLE: Universidad de la Salle. 49 Si bien, la Fundación Centro Internacional de Vacunas no fue incorporada al conjunto de grupos de investigación recuperados a través de las ecuaciones de búsqueda y su posterior análisis, se resalta la labor que este Centro ha venido adelantando en el desarrollo de vacunas contra la malaria 50 Grupo de Entomología - Perteneciente al Instituto Nacional de Salud, es liderado por María Cristina Ferro De Carrasquilla y su área de Conocimiento es Ciencias Biológicas Biología General. 85

96 Figura 24. Dinámica de creación de grupos de investigación en ScienTI Fuente: Colciencias, cálculos basados en información de la BdD ScienTI a septiembre de 2006 Capacidades Nacionales Instituciones de los grupos de investigación. De los grupos identificados anteriormente, cuatro (4) pertenecen a la Universidad Nacional, tres (3) al Instituto Nacional de Salud, y el resto pertenece a las instituciones que se encuentran relacionadas en el gráfico que se presenta a continuación. Algunos de los grupos se encuentran adscritos a más de una entidad. Figura 25. Instituciones con mayor número de grupos de investigación relacionados con malaria. Fuente: Colciencias, cálculos basados en información de la BdD ScienTI a septiembre de Cobertura nacional. Los grupos de investigación se distribuyen geográficamente en cinco departamentos (15,63% de cobertura la nacional -32 departamentos) y se encuentran ubicados principalmente en Bogotá. El resto de grupos se encuentran ubicados en los departamentos de Antioquia, Valle, Atlántico y Sucre (Figuras 22 y 23). 86

97 Figura 26. Departamentos con mayor número de grupos de investigación relacionados con malaria Fuente: Colciencias, cálculos basados en información de la BdD ScienTI a septiembre de 2006 Figura 27. Referencia geográfica de los grupos de investigación relacionados con la malaria Capacidades Nacionales Fuente: Colciencias, cálculos basados en información de la BdD ScienTI a septiembre de

98 7.2.4 Género de los investigadores líderes. Los 15 investigadores líderes de los grupos de investigación en mención, corresponden, principalmente, al género masculino; en la plataforma ScienTI se registran nueve (9) investigadores y seis (6) investigadoras líderes. Figura 28. Distribución de género en los grupos de investigación relacionados con malaria. Fuente: Colciencias, cálculos basados en información de la BdD ScienTI a septiembre de 2006 Capacidades Nacionales Comunidad y masa crítica del país El número de investigadores registrados que abordan el tema de la malaria en Colombia es 228, número que equivale al 1,64% del total de investigadores registrados en los Programas Nacionales de Ciencia y Tecnologías de la Salud y Ciencias Básicas (13.872) La masa crítica con la que cuenta el país ha sido establecida en función del número de investigadores con formación avanzada (Posdoctorados-Doctorado-Maestría) que trabajan en el tema. De los 228 investigadores identificados en los 15 grupos de investigación, 84 cuentan con título de Doctorado o posdoctorado, 74 con título de maestría, 16 con título de especialización y 54 con formación a nivel de pregrado (profesionales o universitarios). Figura 29. Masa crítica en los grupos de investigación relacionados con malaria. Fuente: Colciencias, cálculos basados en información de la BdD ScienTI a septiembre de 2006 Los 15 grupos de investigación registran los siguientes indicadores de producción que aparecen en la Tabla 47 (generales) y 46 (por tipo de productos). 88

99 Tabla 47. Producción de los grupos de investigación identificados en ScienTI. Número de Grupos Proyectos de los Grupos Productos de los Grupos Fuente: Colciencias, cálculos basados en información de la BdD ScienTI a septiembre de 2006 Tabla 48. Producción por tipo de producto de los grupos de investigación identificados en ScienTI Tipo de Producto Total de Producción Artículos de investigación 849 Capítulos de libro 48 Libros de investigación 2 Literatura Gris y otros productos no certificados 61 Normas basadas en los resultados de investigación 1 Producción artística / cultural 0 Productos asociados a servicios técnicos o consultoría cualificada 24 Productos de divulgación o popularización de resultados de investigación 518 Productos o procesos tecnológicos patentados o registrados 1 Productos o procesos tecnológicos usualmente no patentables o protegidas por secreto industrial 0 Tesis y trabajos de grado 148 Otros 821 Fuente: Colciencias, cálculos basados en información de la BdD ScienTI a septiembre de 2006 Los principales sectores de aplicación de estos grupos de investigación son actividades de atención en salud y educación. Para mayor detalle de los indicadores de producción de los 15 grupos de investigación identificados consulte la Ficha 41 en el Anexo 8 del presente informe Apoyo a programas p doctorales Algunos de los grupos de investigación identificados anteriormente apoyan programas de doctorado nacionales a través de sus líneas de investigación. De acuerdo con la base de datos DOCLaC vinculada a la plataforma ScienTI de Colciencias, de los 15 grupos identificados previamente, cuatro (4) soportan líneas de investigación que sustentan los cinco programas doctorales referenciados a continuación: Capacidades Nacionales Tabla 49. Programas Doctorados Nacionales apoyados por grupos de Investigación en Malaria. Información base Universidad Programa Infecciones y Salud en el Trópico (1) Universidad Nal. de Colombia Doctorado interfacultades en salud pública Infecciones y Salud en el Trópico (2) Universidad Nal. de Colombia Ciencias biomédicas Bioquímica INS & LIBBIQ UN Universidad Nal. de Colombia Doctorado en ciencias - quimica Instituto de Inmunología del Valle Universidad del Valle Doctorado en ciencias biomedicas Grupo Malaria Universidad de Antioquia Ciencias biomedicas Fuente: Colciencias, basado en la Información de la Plataforma DOCLaC a septiembre de

100 7.3 Proyectos financiados por Colciencias - SIGP Colciencias a través de sus convocatorias financia proyectos de investigación de diferentes instituciones ya sea de carácter académico, empresarial y ONGs, entre otras. Tales proyectos están registrados en la Base de Datos del Sistema de Integral de Gestión de Proyectos 51 (SIGP). Para el análisis de los proyectos, se consideró como elemento de referencia la siguiente información base: Tabla 50. Datos iniciales para el análisis de la información en SIGP. Base de Datos Información base Información Base de Análisis SIGP Palabras Clave Malaria, Plasmodium Falciparum, Plasmodium Vivax, Plasmodium Ovale, Plasmodium Yoelli y Vacunas Fuente: Colciencias, basado en la Información de la BdD SIGP a noviembre de Proyectos financiados por Colciencias en malaria. En la tabla 49 se identifican los títulos de los proyectos financiados por Colciencias durante el período Capacidades Nacionales Tabla 51. Proyectos identificados en SIGP. Base de Datos Nombre de Proyectos Asociación de la variabilidad genética de poblaciones de Anopheles albimanus provenientes de diferentes regiones endémicas de Colombia con infección natural por Plasmodium sp Efectos del suplemento con vitamina A y la desparasitacion intestinal sobre el estado nutricional, la malaria, la infección respiratoria y la diarrea en los niños Estudio del efecto de los esteroles aislados de la planta Solanum nudum en la membrana del glóbulo rojo humano IDENTIFICACION DE LA DIVERSIDAD GENETICA DE Plasmodium falciparum EN TRES AREAS ENDEMICAS DE COLOMBIA Inmunogenicidad y eficacia protectora de la proteína recombinante r200l de Plasmodium vivax SIGP en monos Aotus lemurinus griseimembra MALARIA GESTACIONAL Y CONGENITA EN URABA COLOMBIA Malaria no complicada por Plasmodium falciparum y Plasmodium vivax en Córdoba, Vichada y Guainía: Eficacia de los esquemas terapeuticos y diversidad genética de los parásitos Malaria por P. vivax en Colombia: a) uso de la dosis total eficaz de primaquina en 3 dias para prevención de las recaídas; b) prevalecía de deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. Turbo, 2005 Síntesis, Actividad Antimalarica y Estudio de Relación Cuantitativa Estructura Química Actividad Biologica (QSAR) de Furanonaftoquinonas Naturales y Análogas Fuente: Colciencias, basado en la Información de la BdD SIGP a noviembre de Características generales de los proyectos. Respecto a los nueve (9) proyectos financiados por Colciencias, - uno (1) en 2003 y ocho (8) en , son cinco entidades las ejecutoras de los mismos, la Universidad de Antioquia UDEA- con cinco (5) proyectos y con un (1) proyecto por institución se encuentran el Instituto Colombiano de 51 La información del SIGP está consolidada desde 2002 hasta noviembre de Esta información del SIGP ha sido incorporada en Vantage Point para su procesamiento 90

101 Medicina Tropical Antonio Roldan Betancur ICMT-, el Instituto Nacional de Salud, la Universidad de Cartagena y la Universidad del Valle. Estos proyectos se desarrollan en los departamentos de Antioquia, Bogotá D.C., Valle y Bolívar. Figura 30. Referencia geográfica de los proyectos aprobados relacionados con la malaria Capacidades Nacionales Fuente: Colciencias, cálculos basados en información de la base de datos SIGP a noviembre de 2006 Finalmente, siete de estos proyectos fueron aprobados por el Programa Nacional de Ciencia y Tecnología de la Salud y uno por el Programa Nacional de Ciencias Básicas. Para mayor detalle de los indicadores de los nueve (9) proyectos aprobados, consulte la Ficha 42 en el Anexo 8 del presente informe. Figura 31. Programas que aprobaron proyectos en malaria entre 2002 Nov en SIGP Fuente: Colciencias, cálculos basados en información de la base de datos SIGP a noviembre de

102 7.4 Patentes colombianas en malaria Para identificar las patentes internacionales registradas por titulares y/o investigadores colombianos se consideró como elemento general de referencia en la ecuación de búsqueda, el descriptor malaria 52. Se encontraron ocho (8) patentes que tienen que ver con Colombia 53 en las bases de datos internacionales, aprobadas entre , y cuya área de conocimiento de acuerdo con el CIP es el A61K 54. En la información recuperada no se identifican titulares colombianos, pero si se identifican los siguientes investigadores colombianos: Alberto Moreno de la Universidad de Nueva York, Manuel Patarroyo en autoría propia y Edelmira Cabezas del Scripps Research Institute. Ficha 1. Descripción cienciométrica de las patentes colombianas internacionales en malaria. Capacidades Nacionales Fuente: Colciencias, basado en la Información de las BdD s Internacionales de Patentes, Software de Análisis GoldFire Researcher ; Fecha 19/10/ La ecuación de búsqueda se encuentra descrita en el Anexo 1 53 Las patentes recuperadas se encuentran detalladas en la Tabla 60 - Anexo 3. Los CIP se encuentran detallados en el Anexo A61K 038/10 Preparaciones medicinales que contienen péptidos - Péptidos que tienen de 12 a 20 aminoácidos; A61K 039/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológico) 92

103 8 Bibliografía Documentos BALLOU, W.R.; AREVALO-HERRERA, M.; CARUCCI, D.; RICHIE, T.L.; CORRADIN, G.; DIGGS, C.; DRUILHE, P.; GIERSING, B.K.; SAUL, A.; HEPPNER, D.G.; KESTER, K.E.; LANAR D.E.; LYON, J.; HILL, A.V.S.; PAN, W.; COHEN, J.D. (2004) Update on the clinical development of candidate malaria vaccines. Am. J. Trop. Med. Hyg. 71, GUERRA, C.A; SNOW R.W; HAY SI. (2006). Mapping the global extent of malaria in Trends Parasitol. 22, Bibliografía EUROPEAN MALARIA VACCINE INICIATIVE (EMVI)(2007), Strategic Plan : Dirección Web Vinculados el [15 de diciembre de 2007]. HERRERA, S.; CORRADIN, G.; ARÉVALO-HERRERA, M. (2007). An update on the search for a Plasmodium vivax vaccine. Trends Parasitol. 23, HERRERA, S. La malaria: estrategias actuales para el desarrollo de una vacuna efectiva. Rev. Acad. Colomb. Cienc. 29 (113): ISSN ). INSTITUTO PARA EL DESARROLLO DE LA CIENCIA Y LA TECNOLOGÍA FRANCISCO JOSE DE CALDAS COLCIENCIAS-; MEDINA, J.; SÁNCHEZ-TORRES, J.M.; AGUILERA, A.; LANDINEZ L.M.; LEÓN, A. (2007). Aproximación al análisis de capacidades en investigación, innovación y educación superior. Programa Nacional de Prospectiva. Documento en construcción versión preliminar. 93

104 , SÁNCHEZ-TORRES, J.M; MEDINA, J; AGUILERA, A; LANDINEZ L.M; LEÓN, A. (2007). Medición Al Análisis De Capacidades Nacionales En Investigación, Educación E Innovación. Documento Interno de trabajo , TRIZ XXI. (2007). Protocolo general para ejercicios de Vigilancia Tecnológica para Colciencias MARC P.G.; ZARIFAH H.R.; MARTIN F.; MARIE P.K. (2007) A review of human vaccine research and development: Malaria. Vaccine 25; pp MÉNARD. R., (2005) Medicine: Knockout malaria vaccine? Nature 433, p.p ORGANIZACION MUNDIAL DE LA SALUD (OMS- WHO) - UNICEF., (2005) Word malaria report. Dirección Web: Vinculados el [30 de mayo de 2007] , (2007) Programa Global en Malaria. Dirección Web: Vinculados el [30 de mayo de 2007] , (2006a) MalariaVeccine Technology Roadmap. Dirección Web: Vinculados el [30 de mayo de 2007]. Bibliografía , (2006b) Clinical Trials. Dirección Web: f Vinculados el [27 de diciembre de 2007]. PATARROYO,M.E.; CIFUENTES, G., BERMÚDEZ, A; PATARROYO M.A. (2008a) Strategies for developing multi-epitope, subunit-based, chemically synthesized and antimalarial vaccines. J. Cell. Mol. Med. Vol 12, N 1, pp PATARROYO,M.E.; PATARROYO M.A (2008b): Emerging Rules for Subunit-Based, Multiantigenic, Multistage Chemically Synthesized Vaccines. Accounts of Chemical Research, 2008 Vol 41, N 3 Preprint REED, Z.H.; FRIEDE, M.; KIENY, M.P. (2006) Malaria vaccine development: progress and challenges. Curr. Mol. Med. 6, SÁNCHEZ, J.M.; MEDINA, J. E.; LEÓN, A.M. (2007). Publicación internacional de patentes por organizaciones e inventores de origen colombiano. Cuadernos de Economía Edición 47. ISSN TONAREN J.E.; ZAVALA, F.; ROOS, D.S.; RILEY, E.M. (2004). Malaria vaccines: if at first you don t succeed. Trends In Parasitólogy WHITE, N. (2004) Antimalarial drug resistance. J. Clin. Invest. 113,

105 Patentes concedidas WO (2001) Titulo: MALARIA GPI ANCHORS AS VACCINES ANTI-PARASITIC DRUGS AND FOR USE IN DIAGNOSTICS Páginas Web BANCO MUNDIAL, (2007). Programa Reforzado contra la Malaria. Dirección Web K: ~menuPK: ~pagePK: ~piPK:437376~theSitePK: ,00.html Vinculados el [15 de diciembre de 2007]. BIOMALPAR, (2007) Dirección Web Vinculados el [15 de diciembre de 2007]. CENTRES FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION. Dirección Web (1): Vinculado el [27 de diciembre de 2007] Dirección Web (2): Vinculado el [27 de diciembre de 2007] FONDO MUNDIAL, (2007) Dirección Web Vinculados el [15 de diciembre de 2007]. INSTITUTO PASTEUR. Dirección Web (1): Vinculado el [27 de diciembre de 2007] Bibliografía MALARIA VACCINE INITIATIVE. Dirección Web (1): vaccine.org Vinculado el [27 de diciembre de 2007] NIAID. Dirección Web (1): www3.niaid.nih.gov/ Vinculado el [27 de diciembre de 2007] PROGRAMA DE LAS NACIONES UNIDAS PARA EL DESARROLLO PNUD. Dirección Web (1): Vinculado el [27 de diciembre de 2007] UNIVERSITY OF LONDON SCHOOL OF HYGIENE AND TROPICAL MEDICINE. Dirección Web (1): Vinculado el [27 de diciembre de 2007] Dirección Web (2): Vinculado el [27 de diciembre de 2007] UNIVERSITY OF NEW YORK. Dirección Web (1): Vinculado el [27 de diciembre de 2007] Dirección Web (2): Vinculado el [27 de diciembre de 2007] UNIVERSITY OF MARYLAND - CENTER FOR VACCINE DEVELOPMENT (CVD). Dirección Web (1): Vinculado el [27 de diciembre de 2007] Dirección 95

106 Web (2): Vinculado el [27 de diciembre de 2007] UNIVERSITY OF OXFORD. Dirección Web (1): Vinculado el [27 de diciembre de 2007] Dirección Web (2): Vinculado el [27 de diciembre de 2007] UNIVERSITY OF WASHINGTONG - HTPU. Dirección Web (1): Vinculado el [27 de diciembre de 2007] Dirección Web (2): Vinculado el [27 de diciembre de 2007] USN. Dirección Web (1): Vinculado el [27 de diciembre de 2007] SWISS TROPICAL INSTITUTE. Dirección Web (1): Vinculado el [27 de diciembre de 2007] Dirección Web (2): Vinculado el [27 de diciembre de 2007] WIKIPEDIA, (2007) Word malaria report. Dirección Web: Vinculados el [30 de mayo de 2007]. WRAIR. Dirección Web (1): wrair- Vinculado el [27 de diciembre de 2007] Bibliografía Bases de datos: Instituto para el Desarrollo de la Ciencia y la Tecnología Francisco José de Caldas COLCIENCIAS. Base de datos Plataforma ScienTI. [Base de datos en línea] [Consultado Noviembre de 2006]. Disponible en < ,. Base de datos DOCLaC. [Base de datos en línea] [Consultado Septiembre de 2007]. Disponible en < > ,. Base de datos se Sistema Integral de Gestión de Proyectos. [Base de datos de consulta Interna] [Consultado en Noviembre de 2006]. Thompson Corporation. Base de datos ISI of Knowledge Web of Science. [Base de datos en línea] [Consultado en el período Enero Septiembre de 2007]. Disponible en < ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE PROPIEDAD INTELECTUAL. Dirección Web: Vinculado el [19 de Noviembre de 2007] 96

107 Programas Search Technology Inc., Vantage Point [Programa de Análisis Cienciométrico: Versión 5.0. Search Technology Inc, Invention Machine Corporation. Goldfire Researcher. [Programa de búsqueda de conocimiento]: Bibliografía 97

108

109 Anexo 1.. Metodología del informe Para el desarrollo del presente informe de vigilancia sobre el Desarrollo de vacunas contra la Malaria se utilizó el ciclo de vigilancia tecnológica e inteligencia que ha sido adaptado para Colciencias a través de un protocolo establecido por consenso con los Jefes de los Programas de Nacionales de Ciencia y Tecnología, el cual tiene básicamente, cuatro grandes etapas: una de definición de la temática, otra de recolección, análisis y validación de la información, otra etapa de elaboración de conclusiones con base en los resultados y análisis realizados y una última etapa de difusión. Figura 32. Proceso de Vigilancia Tecnológica Anexos Fuente: Colciencias TRIZ XXI (2006) 99