Eficacia del levetiracetam en el tratamiento del dolor neuropático

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1 ORIGINAL Eficacia del levetiracetam en el tratamiento del dolor neuropático Esperanza del Pozo, Elisa Pereira-Pérez, Luis G. González-Contreras Introducción. El tratamiento farmacológico es la primera opción que se debe considerar en el tratamiento del dolor neuropático, en el que los antiepilépticos ocupan un lugar destacado. El levetiracetam es un antiepiléptico de última generación que ha mostrado actividad antinociceptiva en modelos experimentales de dolor y eficacia clínica analgésica en series de pacientes con dolor neuropático. Objetivo. Analizar la eficacia analgésica del levetiracetam en el tratamiento del dolor neuropático mediante una revisión sistemática de la bibliografía. Pacientes y métodos. Se ha utilizado la base de datos Medline/PubMed. Los criterios de búsqueda reunieron tres elementos fundamentales: levetiracetam, dolor neuropático y pacientes. Se han identificado los estudios hasta el 31 de enero de Los estudios seleccionados se sometieron a un análisis de calidad según la escala Physiotherapy Evidence Database (0-10). Resultados. Se seleccionaron tres series de casos, dos estudios pilotos abiertos y no controlados y cuatro ensayos clínicos aleatorizados (ECA). Sólo los ECA reunieron criterios de calidad aceptables. La etiología del dolor neuropático era diferente en los distintos ECA analizados. El levetiracetam mostró eficacia en el tratamiento del dolor neuropático en los estudios con calidad metodológica baja (series de casos y estudios pilotos) y en un ECA dirigido a pacientes con dolor neuropático central debido a esclerosis múltiple. Conclusiones. Hay escasos ensayos clínicos de calidad metodológica alta que evalúen la eficacia del levetiracetam en el tratamiento del dolor neuropático y la mayoría de ellos no demuestra beneficio en relación con el placebo. Palabras clave. Antiepilépticos. Dolor neuropático. Ensayo clínico aleatorizado. Levetiracetam. Neuropatías dolorosas. Revisión sistemática. Instituto de Neurociencias Federico Olóriz; Facultad de Medicina; Universidad de Granada; Granada, España. Correspondencia: Dra. Esperanza del Pozo Gavilán. Departamento de Farmacología e Instituto de Neurociencias Federico Olóriz. Universidad de Granada. Avda. Madrid, 11. E Granada. edpozo@ugr.es Aceptado tras revisión externa: Cómo citar este artículo: Del Pozo E, Pereira-Pérez E, González-Contreras LG. Eficacia del levetiracetam en el tratamiento del dolor neuropático. Rev Neurol 2011; 53: Revista de Neurología Introducción La Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) definió el dolor neuropático como dolor iniciado o causado por una lesión primaria o disfunción del sistema nervioso [1]. Posteriormente, el panel de expertos en dolor neuropático de la IASP The Special Interest Group on Neuropathic Pain (NeuPSIG) lo redefinió como dolor que surge como consecuencia directa de una lesión o enfermedad que afecta al sistema somatosensorial [2]. En esta definición se sustituye el término disfunción por el de enfermedad, y el término sistema nervioso por sistema somatosensorial, para distinguir el dolor neuropático del dolor causado por lesiones en otras partes del sistema nervioso, como el inducido por espasticidad muscular asociada con alteraciones de las vías motoras. Realmente el dolor neuropático es una expresión de plasticidad maladaptativa del sistema nervioso que produce una serie de cambios que constituyen un estado de enfermedad neuronal [3]. Desde el punto de clínico, se manifiesta en forma de dolor espontáneo continuo o intermitente con características de dolor quemante, paroxístico o descargas eléctricas, y también hay manifestaciones de dolor provocado [4,5]. En el dolor neuropático suelen coexistir déficits sensoriales (signos negativos), producidos por disminución de las entradas sensoriales aferentes como consecuencia del daño nervioso, junto con signos positivos de disestesia, alodinia (dolor provocado por estímulos inocuos, como el tacto), hiperalgesia (respuesta dolorosa amplificada frente a un estímulo doloroso), hiperpatía (dolor anormal explosivo que permanece durante más tiempo que el estímulo) e hipersensibilidad localizada dentro y más allá del territorio de inervación que suele enmascarar la pérdida sensorial [6,7]. Las alteraciones del sueño y psicológicas suelen acompañar la sintomatología dolorosa antes referida [4]. Desde el punto de vista fisiopatológico, se caracteriza [8-11], entre otros hechos, por: Aparición de focos ectópicos de excitabilidad en los axones y cuerpos neuronales (ganglios de la raíz dorsal) de las neuronas sensoriales dañadas. Desviación fenotípica de las neuronas sensoriales, que induce alteraciones en la liberación de Rev Neurol 2011; 53 (2):

2 E. del Pozo, et al neurotransmisores y en la expresión de canales iónicos y receptores para neurotransmisores, con los consiguientes cambios en la excitabilidad, traducción y transmisión de la señal sensorial. Sensibilización central, que consiste en una amplificación espinal anómala de las entradas sensoriales nociceptivas. Cambios degenerativos sensoriales primarios que explicarían los déficits sensoriales paradójicos observados, y también centrales, con la subsiguiente desinhibición neuronal e incremento de la señal nociceptiva. Reorganización sináptica, que promueve que estímulos táctiles inocuos se perciban como dolorosos. Interacciones neuroinmunes con participación de la microglía, que tiende a incrementar la reacción inflamatoria y contribuye a la activación neuronal. El tratamiento farmacológico sigue siendo la primera opción que se debe considerar para este tipo de dolor. En dicho tratamiento, los antiepilépticos ocupan un lugar destacado [12]. El primer antiepiléptico utilizado fue la fenitoína, que se administró durante la década de los cuarenta a pacientes con neuralgia del trigémino, aunque actualmente es un agente de segunda o tercera línea por sus problemas de toxicidad [8]. Posteriormente se introdujo con éxito la carbamacepina para el tratamiento de la neuralgia del trigémino [13]. Más recientemente, se han incorporado al arsenal terapéutico los ligandos de la subunidad α 2 δ de canales de calcio presinápticos, gabapentina y pregabalina, los cuales se consideran agentes de primera línea en el tratamiento del dolor neuropático de diversas etiologías [14-16]. A pesar de ello, el alivio del dolor se muestra insuficiente para muchos pacientes, por lo que la investigación en este campo sigue vigente, y en este sentido tiene interés la evaluación de nuevos antiepilépticos [17,18]. El levetiracetam es un agente introducido hace unos diez años. Está indicado como monoterapia en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en pacientes mayores de 16 años con un nuevo diagnóstico de epilepsia, y como terapia concomitante en el tratamiento de diversas formas de epilepsia: en las crisis de inicio parcial en adultos y en niños desde 1 mes de edad, en la epilepsia mioclónica juvenil y en la epilepsia generalizada idiopática [19,20]. Presenta un mecanismo de acción novedoso y aún no totalmente conocido. Se une a la proteína SV2A de las vesículas sinápticas inhibiendo la liberación de neurotransmisores [21]. El levetiracetam no está indicado en el tratamiento del dolor neuropático [19]. No obstante, este agente se ha probado como analgésico en modelos experimentales de dolor neuropático, con resultados positivos en estudios animales [22-24], aunque menos claros en modelos experimentales de dolor en humanos [25]. Existen resultados contradictorios sobre su utilidad clínica para el tratamiento del dolor neuropático, por lo que nos planteamos revisar de una manera sistemática la bibliografía con el objetivo de analizar los datos disponibles sobre la eficacia analgésica del levetiracetam en el abordaje de esta entidad nosológica. Pacientes y métodos Estrategia de búsqueda Nuestra revisión se realizó en la base de datos Medline/PubMed. Los criterios de búsqueda reunieron tres elementos fundamentales: levetiracetam, dolor neuropático y pacientes (para identificar los estudios realizados en humanos). Se utilizó la siguiente estrategia de búsqueda: ( etiracetam [Substance] OR etiracetam [All Fields] OR levetiracetam [All Fields]) AND ( pain [MeSH Terms] OR pain [All Fields]) AND ( patients [MeSH Terms] OR patients [All Fields]). Se analizaron los resúmenes dispo ni bles hasta el 31 de enero de Criterios de inclusión y exclusión Se utilizaron los siguientes criterios de inclusión: Según el tipo de estudio: trabajos publicados en revistas con revisores externos (peer-reviewed), estudios realizados en humanos, experimentales u observacionales y estudios escritos en los idiomas inglés o español. Según la variable analizada: estudios cuya variable principal sea la intensidad o el alivio del dolor. Según el tipo de intervención: tratamiento con levetiracetam. Según la población: sujetos con dolor neuropático inducido por una patología que afecta al sistema nervioso. Se excluyeron los estudios que no cumplían los criterios anteriores y también los estudios de revisión no sistemática sobre el tema. Selección Se aplicaron los criterios de elegibilidad a los títulos y resúmenes de los trabajos encontrados. Cuando 66 Rev Neurol 2011; 53 (2): 65-72

3 Eficacia del levetiracetam en el tratamiento del dolor neuropático se consideraba que éstos podían reunir los criterios de inclusión se obtenía el documento completo, el cual era analizado de manera independiente por cada revisor, para verificar que realmente cumplía todos los criterios de inclusión. Evaluación de la calidad Para evaluar la calidad metodológica se aplicó la escala Physiotherapy Evidence Database (PEDro) [26]. Esta escala arroja una puntuación de 10 si todos los criterios son satisfechos. Ningún estudio se omitió por su calidad metodológica, pero ésta se tuvo en cuenta a la hora de interpretar los resultados. Los estudios con una puntuación inferior a 4 se consideraron de mala calidad. Los investigadores aplicaron de manera independiente los criterios. Resultados Utilizando la estrategia de búsqueda anteriormente referida se identificó un total de 33 artículos. Después de aplicar los criterios de selección a los resúmenes y a los títulos se descartaron 25 manuscritos debido a que se trataban de revisiones no sistemáticas (algunas de las cuales estaban publicadas en idiomas diferentes del inglés y español), por referirse a otras patologías o síntomas (trastorno premenstrual, epilepsia, espasticidad, fobia social, etc.) y por otras razones (estudio en ratas, estudio de prescripción, cinética, notificaciones de toxicidad, etc.). Finalmente se incluyeron ocho estudios y se localizó otro más. En total se identificaron tres series de casos [27-29], dos estudios pilotos abiertos y no controlados [30,31] y cuatro ensayos clínicos aleatorizados (ECA) [32-35]. A continuación se describen las principales características de los estudios seleccionados y los hallazgos encontrados en relación con la variable de estudio (Tabla I), así como la puntuación obtenida en la escala PEDro (Tabla II). Las primeras notificaciones sobre la utilidad del levetiracetam en el tratamiento del dolor neuropático se refieren a series cortas de casos, con resultados esperanzadores. Rowbotham et al [27] administraron levetiracetam a diez pacientes con neuralgia posherpética, de los cuales tres respondieron al tratamiento, otros tres se consideraron respondedores parciales y cuatro no respondieron. En 2004, Price [28] describió el efecto analgésico beneficioso de este agente en tres pacientes con neuropatías dolorosas de miembros inferiores que respondieron a la administración de levetiracetam con más de un 60% de alivio de su dolor. Más adelante, Dunteman [29] notificó que la adición de levetiracetam al tratamiento de siete pacientes con dolor intenso refractario por plexopatías neoplásicas disminuía la puntuación de intensidad del dolor en la escala visual analógica (EVA) desde 8-9 hasta 0-3 (escala de 0 a 10), lo cual repercutía en el consumo de opioides, que descendió un 70%. A pesar de los resultados positivos de estos estudios, hay que hacer constar que su calidad metodológica es baja (puntuación PEDro inferior a 4) y el número de pacientes incluidos resulta muy pequeño. Posteriormente, se realizaron dos estudios pilotos abiertos y no controlados con este agente [30, 31]. Por un lado, Jorns et al [30] analizaron el efecto de dosis elevadas de levetiracetam (hasta mg/ día, cuando la máxima autorizada es de mg/día) en diez pacientes con neuralgia del trigémino que, en presencia de la medicación usual, superaban los 3/10 puntos de la EVA, y se notificó que sólo cuatro de ellos respondieron al tratamiento (50-90% de mejoría), mientras que tres pacientes no mejoraron en absoluto y otros tres abandonaron el estudio (dos de ellos tras la aparición de dolor irruptivo y el otro por razones sociales). Además, Hamza et al [31] evaluaron el efecto del levetiracetam en 26 pacientes con radiculopatías lumbares con una intensidad del dolor de 6 como mínimo según la EVA (0-10), y describieron mejorías significativas en la evolución del dolor en relación con la basal, ya que el promedio de puntuación de dolor global disminuyó casi un 40% tras 12 semanas de tratamiento (p 0,001). Los autores de estos estudios destacan la buena tolerabilidad de este agente. Sin embargo, al igual que se ha descrito previamente, la calidad metodológica de los trabajos fue escasa (en la escala PEDro, no superior a 4). Por último, se han realizado cuatro ECA para evaluar la efectividad de este antiepiléptico como analgésico en el dolor neuropático (Tabla I). Vilholm et al [32] estudiaron el efecto del levetiracetam en 27 pacientes con síndrome de dolor tras mastectomía mediante un ECA, cruzado, doble ciego y controlado con placebo, de cuatro semanas de duración. Se analizó la diferencia (alivio) de la intensidad del dolor evaluada con la escala de graduación numérica de 0 a 10, tanto global como por síntomas específicos (dolor profundo constante, dolor quemante, dolor paroxístico, dolor evocado por el tacto y por presión en la vida cotidiana). También se evaluó la tasa de respondedores: se consideraron como tales aquellos sujetos que experimentaron un alivio de un 50% o más sobre una puntuación de al menos 5, y se encontró que ésta era exactamente la misma (ocho sujetos respondedores) en el grupo del leveti- Rev Neurol 2011; 53 (2):

4 E. del Pozo, et al Tabla I. Información detallada de los ensayos clínicos aleatorizados recogidos. Vilholm et al [32] Finnerup et al [33] Rossi et al [34] Holbech et al [35] Patología Dolor neuropático tras mastectomía Dolor neuropático por lesión espinal Dolor neuropático central en la esclerosis múltiple Polineuropatías dolorosas de diferente etiología Muestra 27 (25 finalizan) 36 (24 finalizan) 20 (17 finalizan) 39 (26 finalizan) Criterios de inclusión en relación con el dolor basal Intensidad mínima de 4 (escala numérica de 0 a 10) Intensidad mínima de 4 (escala numérica de 0 a 10) No se describen Intensidad mínima de 4 (escala numérica de 0 a 10) Intensidad basal del dolor 5,9 (4,0-9,6), en una escala numérica de 0 a 10 6,0 (3,0-9,5), en una escala numérica de 0 a 10 73,7 ± 20 (LEV) 65,6 ± 17 (placebo) Escala EVA de 100 mm 5,7 ± 1,6, en una escala de 0 a 10 Diseño Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, cruzado Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, cruzado Aleatorizado, simple ciego, controlado con placebo, paralelo Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, cruzado Dosis steady state mg/día (dos dosis) mg/día (dos dosis) mg/día (dos dosis) mg/día (dos dosis) Duración 4 semanas cada tratamiento (1 de lavado, 1 basal) 5 semanas cada tratamiento (1 de lavado, 1 basal) 3 meses 6 semanas cada tratamiento (1 de lavado, 1 basal) Variable principal Diferencia en la intensidad del dolor en relación con la basal Respondedores: alivio del dolor de al menos el 50% Diferencia en la intensidad del dolor en relación con la basal Respondedores: alivio del dolor de al menos el 33% Diferencia en la intensidad del dolor en relación con la basal Respondedores: cambio de 20 mm en relación con la basal Alivio del dolor (1-6) Variables secundarias Intensidad de los síntomas de dolor neuropático Medicación de rescate Exploración sensorial Intensidad de los síntomas de dolor neuropático Medicación de rescate Sueño Espasticidad Impresión clínica global Exploración Incapacidad Depresión Calidad de vida Intensidad del dolor y por síntomas específicos (0-10) Medicación de rescate Exploración sensorial cuantitativa Sueño Calidad de vida (SF-36) Resultados de la variable principal Alivio del dolor, media (rango): LEV = 0 (0-9) Placebo = 2 (0-9) en el alivio del dolor (p = 0,83) y en la tasa de respondedores (p = 1) Intensidad del dolor, media (rango): Basal = 6 (4-9) LEV = 6 (3-9,5) Placebo = 7 (3-9) (p > 0,05) en el alivio del dolor y en la tasa de respondedores Diferencias significativas a favor del LEV en la reducción de la escala de intensidad EVA (p < 0,05) y la tasa de respondedores: 12,5% (placebo, mes 2)/ 72,7% (LEV, mes 2); 14,3% (placebo, mes 3)/ 81,8% (LEV, mes 2) (p < 0,05) Alivio del dolor: LEV = 2,29 ± 1,1 Placebo = 2,28 ± 1,2 (p = 0,979) Resultados de las variables secundarias Diferencias significativas en la calidad de vida global Sin diferencias en la incapacidad y en la depresión En el análisis de la calidad de vida se encontraron diferencias significativas a favor del placebo para la vitalidad y el funcionamiento social Sin diferencias para el resto de las variables Efectos adversos entre los grupos entre los grupos entre los grupos entre los grupos EVA: escala analógica visual; LEV: levetiracetam. racetam y de placebo. También se realizó un examen funcional cuantitativo y se contabilizó la medicación analgésica de rescate. Se recogieron los eventos adversos. No se encontraron diferencias entre los grupos de estudio para ninguna de las variables analizadas. Finnerup et al [33] llevaron a cabo otro ECA, cruzado, doble ciego y controlado con placebo de cin Rev Neurol 2011; 53 (2): 65-72

5 Eficacia del levetiracetam en el tratamiento del dolor neuropático Tabla II. Evaluación de la calidad de los estudios por medio de la escala Physiotherapy Evidence Database. Vilholm et al [32] Finnerup et al [33] co semanas de duración para estudiar el efecto del le vetiracetam en 36 pacientes (de los cuales sólo 24 concluyeron el estudio) con dolor neuropático tras lesión de la médula espinal. La variable principal analizada fue el cambio en la intensidad del dolor, evaluada con la escala de graduación numérica de 0 a 10, desde la semana basal hasta la última semana del estudio. También evaluaron la tasa de respondedores: se consideraron como tales los sujetos que experimentaron una reducción de la intensidad del dolor de un 33% al menos. Como variables secundarias se analizaron, entre otras, los síntomas específicos de dolor neuropático, la medicación de rescate, la interferencia con el sueño, la espasticidad y los eventos indeseables. No se apreciaron diferencias en la media de intensidad del dolor durante el tratamiento con levetiracetam respecto al placebo. La tasa de respondedores fue muy semejante entre ambos grupos: cuatro sujetos en el grupo de levetiracetam y cinco en el del placebo. No se registraron diferencias para ninguna de las variables secundarias analizadas. Los efectos adversos no revistieron gravedad y fueron más frecuentes, aunque no diferentes estadísticamente, en el grupo del levetiracetam en relación con el del placebo. Rossi et al [34] estudiaron el efecto del levetiracetam en el dolor neuropático de origen central en 20 pacientes con esclerosis múltiple, en un estudio de tres meses de duración, de distribución aleatoria, simple ciego, controlado con placebo y paralelo. La variable principal analizada fue el cambio en la intensidad del dolor desde la basal evaluada con la EVA (0-10). Como variables secundarias se estudió la incapacidad, la depresión y la calidad de vida, así como la tolerancia a la medicación. En promedio la medicación se toleró bien, y no hubo diferencias en comparación con el placebo. En cuanto a la variable principal, se describieron diferencias significativas en la intensidad del dolor en relación con la basal en el grupo del levetiracetam, en las determinaciones correspondientes al segundo mes y al tercero. Igualmente se encontraron diferencias significativas a favor del levetiracetam en la tasa de respondedores desde el segundo mes: se consideraron como tales aquellos que experimentaron una reducción superior a 20 mm en la EVA (0-100 mm). En relación con la calidad de vida, ésta mejoró significativamente en el grupo del levetiracetam en relación con su basal y en comparación con el placebo, mejoría que se correlacionó de manera positiva con el alivio de la intensidad del dolor. No hubo cambios en las otras variables estudiadas. Por último, Holbech et al [35] evaluaron el efecto del levetiracetam en pacientes con polineuropatía dolorosa mediante un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y cruzado de seis semanas de duración. La variable principal también fue el alivio del dolor, la cual se midió en una escala del 1 al 6 (6: alivio completo; 1: empeoramiento). Como variables secundarias se consideraron la intensidad del dolor y de los síntomas dolorosos específicos, la medicación de rescate, las alteraciones del sueño y la calidad de vida relacionada con la salud; también se realizó una evaluación sensorial cuantitativa. De los 39 pacientes inicialmente aleatorizados, sólo 26 completaron el estudio. No se constató diferencia alguna entre ambos grupos en relación con la variable principal estudiada (alivio del dolor), ni en ninguna de las variables secundarias consideradas globalmente, aunque se evidenciaron diferencias a favor del placebo en las subescalas de calidad de vida para vitalidad y funcionamiento social. Los efectos adversos fueron mayores en el grupo del levetiracetam, aunque no diferían significativamente del grupo placebo, e incluyeron manifestaciones de cansancio y mareos. La calidad metodológica de estos cuatro ECA se ha analizado mediante la escala PEDro, y se refleja en la tabla II. Se puede comprobar que todos tienen una calidad aceptable, e incluso buena. El estudio Rossi et al [34] Holbech et al [35] Criterios de inclusión Sí Sí Sí Sí Asignación aleatorizada Sí Sí Sí Sí Asignación oculta Sí Sí No Sí Homogeneidad de los grupos Sí Sí Sí Sí Enmascaramiento de los pacientes Sí Sí Sí Sí Enmascaramiento de los administradores de la terapia Sí Sí No Sí Enmascaramiento de los evaluadores No No No Sí Pérdidas menores del 15% Sí No Sí No Intención de tratar Sí Sí No Sí Medidas puntuales y de variabilidad y comparación estadística de los resultados Sí Sí Sí Sí Puntuación 9/10 8/10 6/10 9/10 Rev Neurol 2011; 53 (2):

6 E. del Pozo, et al con peor valoración es el de Rossi et al [34], que es precisamente el único ECA que muestra resultados positivos a favor del levetiracetam. Discusión Se ha notificado la eficacia analgésica del levetiracetam en series más o menos cortas de pacientes con dolor neuropático [27-31]. Por ello merece la pena analizar con detenimiento las evidencias disponibles sobre la utilidad clínica de este agente en el tratamiento de este tipo de dolor en estudios con buena calidad metodológica. Tras una exhaustiva y sistemática revisión de la bibliografía, apreciamos que la eficacia analgésica del levetiracetam en el tratamiento del dolor neuropático sólo se ha estudiado en cuatro ECA de calidad alta (Tablas I y II) [32-35], de los cuales sólo uno [34] encuentra resultados favorecedores. Las discrepancias obtenidas entre los resultados de los diferentes ECA podrían deberse a las dosis administradas o al nivel basal de dolor que tuvieran los pacientes antes del comienzo del tratamiento con levetiracetam. En relación con las dosis utilizadas, éstas fueron semejantes en los cuatro estudios comentados, ya que se aumentaron de manera progresiva en una o dos semanas hasta mg/día repartidas en dos tomas, que es la máxima dosis recomendada como antiepiléptico. En cuanto al nivel basal de dolor, éste fue igual o mayor a 4 en una escala de puntuación numérica de 0 a 10 [32, 33,35], mientras que fue superior a 40 en la EVA de 100 mm en el estudio de Rossi et al [34]. Un análisis detenido de esta variable nos permite comprobar que la intensidad del dolor basal fue moderada-alta y muy semejante en los ensayos clínicos analizados. Así pues, las diferencias encontradas en la eficacia clínica del levetiracetam no pueden atribuirse ni a diferencias en las dosis administradas de este agente ni a diferencias en la intensidad basal del dolor tratado. Hay que considerar también la patología subyacente y la duración basal del dolor para interpretar los resultados. Los síndromes dolorosos que se abordaron en los distintos estudios fueron de diferente etiología: dolor neuropático tras mastectomía [32], dolor neuropático central por esclerosis múltiple [34], dolor neuropático tras lesión espinal [33] y neuropatías periféricas dolorosas [35]. En relación con las condiciones basales de duración del dolor, en los estudios de Vilholm et al [32] y Finnerup et al [33] se incluyó a pacientes que experimentaban dolor crónico durante un mínimo de tres meses. El estudio de Holbech et al [35] fue aún más exigente, puesto que amplió esta condición a seis meses. Sin embargo, Rossi et al [34] incluyeron a pacientes cuya duración de dolor neuropático era como mínimo de un mes. La Agencia Europea del Medicamento (EMEA) recomienda que los estudios que evalúen la eficacia de tratamientos para el dolor neuropático incluyan a pacientes que presenten una duración del dolor de al menos tres meses [36], condición que no cumple el estudio referido [34], y que hay que considerar para interpretar los resultados positivos que muestra a favor del levetiracetam. Por lo tanto, las diferencias encontradas en los distintos estudios podrían deberse a la diferente etiología del dolor neuropático y a la diferente duración de éste en los pacientes evaluados. En cuanto a la variable principal, los cambios en la intensidad del dolor, según las recomendaciones de la EMA [36], tendrían que ser referidos a la tasa de respondedores. Tras efectuar esta revisión constatamos que los criterios para definir la tasa de respondedores son diferentes en los distintos estudios. Así, mientras que Finnerup et al [33] consideran como tales a pacientes que experimentaron un mínimo del 33% de reducción del dolor, Vilholm et al [32] elevan este porcentaje al 50%, y Rossi et al [34] lo reducen al 20%. Por otro lado, Holbech et al [35] no evalúan la tasa de respondedores. Sólo en el estudio de Rossi et al [34] se detecta beneficio clínico a favor del levetiracetam, pero en dicho estudio el criterio de tasa de respondedores es el más bajo. En cuanto al período dedicado a valorar la eficacia del tratamiento, éste es más largo (tres meses) en el estudio de Rossi et al [34]; en el resto de ECA [32,33,35] es de escasa duración (Tabla I). Hay que mencionar que, para evaluar la posible eficacia de fármacos para el tratamiento del dolor neuropático, la EMA [36] recomienda que los estudios tengan una duración de al menos 12 semanas después de conseguir la dosis estable, para así descartar que el efecto obtenido sea transitorio. Esta condición sólo la cumple el estudio de Rossi et al [34]. El resto de los ECA [32,33,35] son de menor duración (Tabla I). Es bastante improbable que la escasa duración de dichos estudios pudiera haber influido en sus resultados negativos, puesto que ninguno de los tres ensayos [32,33,35] arroja ninguna esperanza sobre la eficacia del levetiracetam, dado que el análisis de todas las variables, tanto principales como secundarias, no permite establecer diferencias significativas a favor del levetiracetam en ningún momento del estudio. Hay que destacar que los ensayos referidos son de calidad metodológica y validez interna aceptable (superior a 6 en la escala PEDro). Precisamente el 70 Rev Neurol 2011; 53 (2): 65-72

7 Eficacia del levetiracetam en el tratamiento del dolor neuropático estudio de Rossi et al [34] es el que obtiene una puntuación más baja en dicha escala (6/10), y es también el único que arroja resultados positivos para el fármaco de estudio. Los otros tres ensayos, cuyos resultados fueron negativos en relación con el levetiracetam, metodológicamente están muy bien diseñados y realizados (Tablas I y II). El levetiracetam se ha evaluado en un modelo experimental de dolor en voluntarios humanos [25], y se comprobó que incrementaba el umbral de tolerancia al dolor tras un estímulo eléctrico único, pero era ineficaz para cambiar el umbral para la sumación dolorosa temporal. Dado que esta variable se utiliza como predictora para la eficacia clínica de fármacos en el tratamiento del dolor neuropático, los resultados obtenidos concuerdan con la ausencia de eficacia clínica de este agente en el tratamiento del dolor neuropático, como ya se ha referido [32,33,35]. Los datos anteriores sugieren que el mecanismo de acción de este antiepiléptico no interfiere de manera relevante con los principales mecanismos del dolor neuropático, y contrastan con los resultados positivos que se obtienen con gabapentina y pregabalina. Una posible explicación es que la diana farmacológica de los gabapentinoides, la subunidad α 2 δ de canales de calcio presinápticos, se encuentra regulada al alza en el dolor neuropático [37,38], mientras que esto no se ha descrito para la diana del levetiracetam, la proteína sináptica SV2A. En conclusión, la eficacia del levetiracetam en el tratamiento del dolor neuropático se apoya en estudios de escasa calidad metodológica. Hay pocos ECA, y la mayoría no demuestra beneficio en relación con el placebo. No obstante, el hecho de que se encuentren algunos resultados positivos, la escasa toxicidad del levetiracetam y la diversidad de respuesta de los pacientes con dolor frente a las estrategias terapéuticas habitualmente utilizadas, permite afirmar que merece la pena seguir investigando este agente en pacientes que no responden a estrategias comunes, así como estudiar otros antiepilépticos en el tratamiento del dolor neuropático. Bibliografía 1. Merskey H, Bogduk N. Classification of chronic pain. Seattle: IASP Press; Treede RD, Jensen TS, Campbell JN, Cruccu G, Dostrovsky JO, Griffin JW, et al. Redefinition of neuropathic pain and a grading system for clinical use: consensus statement on clinical and research diagnostic criteria. Neurology 2008; 70: Costigan M, Scholz J, Woolf CJ. Neuropathic pain: a maladaptive response of the nervous system to damage. Annu Rev Neurosci 2009; 32: Haanpää ML, Backonja MM, Bennett MI, Bouhassira D, Cruccu G, Hansson PT, et al. 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