Recomendaciones de la EASL para el tratamiento de la Hepatitis C 2015

Transcripción

1 de la EASL para el tratamiento de la Hepatitis C 2015 European Association for the Study of the Liver* Introducción La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es una de las causas principales de la enfermedad hepática crónica en todo el mundo [1]. El impacto a largo plazo de la infección por VHC es muy variable, desde cambios histológicos mínimos hasta fibrosis avanzada y, con o sin carcinoma hepatocelular (CHC). Se estima que el número de personas infectadas crónicamente en todo en mundo es de aproximadamente 160 millones, pero muchas desconocen que están infectadas. La implementación de criterios generales para el screening del VHC está sujeto a debate entre los diferentes actores implicados. El abordaje clínico para pacientes con enfermedades relacionadas con VHC ha avanzado considerablemente durante las últimas dos décadas, gracias a la mejora del conocimiento de la patofisiología de la enfermedad y al desarrollo en los procedimientos diagnósticos y las mejoras en terapia y prevención. Estas de la EASL para el Tratamiento de la Hepatitis C están destinadas a ayudar tanto a los médicos y otros profesionales sanitarios, como a pacientes y a otros interesados en el proceso de toma de decisiones clínicas, mediante la descripción del manejo óptimo actual de los pacientes con infección por VHC agudas y crónicas. Estas recomendaciones se aplican a las terapias que se han aprobado en la Unión Europea en el momento de su publicación. El estándar de cuidado hasta 2014 El objetivo primario de la terapia frente al VHC es curar la infección. La respuesta virológica sostenida (RVS) se define como ARN del VHC indetectable a las 12 semanas (RVS12) o a las 24 semanas (RVS24) desde la finalización del tratamiento. La infección se cura en más del 99% de los pacientes que alcanzan RVS. La RVS generalmente está asociada con la resolución de la enfermedad hepática en pacientes sin, mientras que los pacientes con continúan en riesgo de complicaciones graves, potencialmente mortales; sin embargo la fibrosis hepática puede revertir y el riesgo de complicaciones como el fallo hepático y la hipertensión portal se reducen. Datos recientes sugieren que el riesgo de CHC y su mortalidad se reducen significativamente, pero no se eliminan, en pacientes cirróticos que aclaran el VHC en comparación con pacientes no tratados y pacientes con respuesta no sostenida [2,3]. El VHC puede también afectar Recebido 25 de marzo de 2015; aceptado 25 de marzo de 2015 *Coordinador: Jean-Michel Pawlotsky; Miembros de panel: Alessio Aghemo (EASL Junta Directiva), David Back, Geoffrey Dusheiko, Xavier Forns, Massimo Puoti, Christoph Sarrazin. *Correspondencia: EASL Office, 7 rue des Battoirs, CH 1205 Ginebra, Suiza. Tel.: ; fax: *Correo electrónico: easloffice@easloffice.eu a la neurocognición y la supresión viral efectiva se asocia con la reversión de las anormalidades de la resonancia magnética cerebral [4]. Hasta 2011, el tratamiento aprobado para la hepatitis C crónica era la combinación del interferón pegilado A (PegIFN) y ribavirina durante 24 o 48 semanas [5]. Con este régimen, los pacientes infectados con el genotipo 1 del VHC tenían tasas de RVS de aproximadamente 40% en Norteamérica y 50% en Europa Occidental. Se obtuvieron tasas de RVS más elevadas en pacientes infectados por genotipos 2, 3, 5 y 6 (hasta alrededor de 80%, y más elevadas en genotipo 2 que en genotipos 3, 5 y 6) y tasas de RVS intermedias en los pacientes con VHC genotipo 4 [6]. En 2011, se aprobaron telaprevir y boceprevir para su uso en la infección por VHC genotipo 1. Estos dos fármacos son antivirales de acción directa (AAD) de primera generación y primera oleada. Ambos tienen como diana la serín-proteasa NS3-4 por lo que se conocen como inhibidores de la proteasa. Tanto telaprevir como boceprevir han de ser administrados en combinación con PegIFN-α y ribavirina. En los ensayos fase 3 de tratamiento de VHC genotipo 1 en pacientes naïve, la triple terapia alcanzó tasas de RVS superiores a la doble terapia con PegIFN-α y ribavirina, del rango de 65-75% [7,10]. Sin embargo, el perfil de efectos secundarios de estas terapias triples y el coste para conseguir la RVS en pacientes con fibrosis avanzada es tal que no deben ser utilizados más para el tratamiento de pacientes infectados con VHC genotipo 1 si están disponibles otras opciones más eficaces y mejor toleradas. Durante 2014 han sido aprobados en la UE tres nuevos AAD para usarlos en combinación para la infección por VHC. Sofosbuvir, un análogo de nucleótido pangenotípico inhibidor de la polimerasa de ARN dependiente del ARN del VHC fue aprobado en enero de Simeprevir, inhibidor de la proteasa NS3-4A de primera generación y segunda oleada, activo frente genotipos 1 y 4 fue aprobado en mayo de Daclatasvir, un inhibidor pangenotípico de la NS5A, fue aprobado en agosto de Cada uno de estos tres AAD puede usarse como componente de un régimen triple en combinación con PegIFN-α y ribavirina, obteniendo tasas de RVS del % dependiendo del AAD utilizado, el genotipo del VHC, la presencia de mutaciones preexistentes que confieran resistencia al AAD usado y la gravedad de la enfermedad hepática. Aunque estas combinaciones se toleran mejor que la triple combinación con telaprevir o boceprevir, el perfil de efectos secundarios y su manejo siguen siendo un reto por el uso de PegIFN-α y de ribavirina. Con los tres nuevos AAD aprobados, las combinaciones libres de interferón han sido ampliamente usadas en Europa en 2014, inicialmente como parte de programas de acceso avanzado, especialmente en pacientes con enfermedad hepática avanzada (grado de fibrosis METAVIR F3 o F4). La combinación de sofos- Journal of Hepatology 2015 vol

2 buvir y ribavirina está indicada en pacientes infectados por VHC genotipo 2 (12 semanas) o 3 (24 semanas), alcanzando tasas de RVS del orden de 80-95%. Las combinaciones libres de IFN de sofosbuvir y simeprevir con o sin ribavirina han sido utilizadas basándose en los resultados del pequeño estudio fase II COS- MOS en pacientes infectados con el genotipo 1 que alcanzaron RVS en el % de los casos [11]. Los resultados preliminares con cohortes de vida real de pacientes norteamericanos mostraron tasas de RVS ligeramente por debajo de los pacientes del estudio COSMOS en pacientes con infección por genotipo 1: 82% de RVS a las 12 semanas en el estudio TRIO y 89% de RVS a las 4 semanas en el estudio TARGET [12,13]. La combinación de sofosbuvir y daclatasvir, con o sin ribavirina ha sido también ampliamente utilizada en pacientes con enfermedad hepática avanzada en Europa, basándose en los resultados de un estudio de fase II en pacientes infectados con genotipo 1, obteniéndose tasas de RVS de entre 95 y 100% [14]. Esta combinación fue bien tolerada durante el transcurso de la terapia en el ensayo, y los datos en vida real siguen pendientes. Este panel reconoce la heterogeneidad de los ingresos per capita y los Sistemas Sanitarios por Europa y otras regiones, y por tanto la posible necesidad de seguir utilizando regímenes con PegI- FN-a y ribavirina, con o sin telaprevir y boceprevir (inhibidores de la proteasa de primera oleada y primera generación). Sin embargo, la llegada de los nuevos AAD implican que estos regímenes no estén recomendados en Se espera que la publicación de la actualización de las recomendaciones guíe el reembolso (y el descuento de los costes de los fármacos) para armonizar los tratamientos entre diferentes países y regiones. Metodología Estas recomendaciones de la EASL han sido preparadas por un panel de expertos elegido por el Consejo de Gobierno de la EASL. Las recomendaciones fueron aprobadas por el EASL Governing Board. Las recomendaciones se han basado en la medida de lo posible en la evidencia de las publicaciones existentes y presentaciones en reuniones internaciones, y si la evidencia no estaba disponible, en la experiencia personal y la opinión de los expertos. Cuando ha sido posible, se ha citado el nivel de evidencia y la recomendación. Éstas se han clasificado en base al sistema Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation (GRADE). En consecuencia, la fuerza de las recomendaciones refleja la calidad de la evidencia subyacente. Se han publicado los principios del sistema GRADE [15]. La calidad de la evidencia en las recomendaciones ha sido clasificada en uno de estos tres niveles: alta (A), moderada (B) o baja (C). El sistema GRADE ofrece dos grados de recomendación: fuerte (1) o débil (2) (Tabla 1). Las recomendaciones, por tanto, consideran la calidad de la evidencia: cuanto mayor es la calidad de la evidencia, más probable que esté justificada una recomendación fuerte; cuanto mayor es la variabilidad de los valores y las preferencias, o cuanto mayor es la incertidumbre, más probable es que esté justificada una recomendación más débil. Estas recomendaciones se basan en los fármacos aprobados actualmente. Se irán actualizando regularmente, posteriormente a la aprobación de nuevos fármacos por la Agencia Europea del Medicamento. Diagnóstico de hepatitis C aguda y crónica El diagnóstico de la infección por VHC aguda y crónica se basa en la detección del ARN del VHC mediante un método molecular sensible (límite de detección inferior <15 unidades internacionales [IU]/ml). Los anticuerpos anti-vhc se detectan mediante inmunoensayo enzimático (ELISA) en la mayoría de pacientes con infección por VHC, pero los resultados del ELISA pueden ser negativos en la hepatitis C aguda temprana y en pacientes profundamente inmunodeprimidos. Después del aclaramiento del virus, espontáneo o inducido por tratamiento, no hay ARN del VHC y persisten anticuerpos anti-vhc, pero pueden disminuir y finalmente desaparecer en algunos individuos [16,17]. El diagnóstico de la hepatitis C aguda puede realizarse con seguridad solo si la seroconversión a anticuerpos anti-vhc puede ser documentada, ya que no existe un marcador serológico que pruebe que la infección por VHC está en la fase aguda de novo. No todos los pacientes con hepatitis C aguda tendrán anti-vhc positivos en el diagnóstico. En estos casos, la hepatitis C aguda se sospecha si los signos y síntomas son compatibles con hepatitis C aguda (alanina aminotransferasa [ALT]>10 veces el límite superior de la normalidad, ictericia) y ausencia de enfermedad crónica hepática u otras causas de hepatitis aguda y/o si se puede identificar una posible fuente de transmisión. En todos los casos, el ARN del VHC se puede detectar durante la fase aguda aunque pueden producirse breves intervalos de ARN del VHC indetectable. El diagnóstico de la hepatitis C crónica se basa en la detección de anticuerpos anti-vhc y ARN del VHC y en la presencia de signos biológicos o histológicos de hepatitis crónica. En el caso de una infección por VHC reciente, el aclaramiento viral espontáneo es poco común más allá de los 4 o 6 meses de infección. A partir de ese periodo, se puede realizar el diagnóstico de hepatitis C crónica. Los anticuerpos anti-vhc son la primera línea diagnóstica para la infección por VHC (A1) En el caso de sospechar Hepatitis C aguda o en paciente inmunocomprometido, el ARN del VHC debe formar parte de la evaluación inicial (A1) Si se detectan anticuerpos anti-vhc, se debe determinar el ARN del VHC mediante un método melecular sensible (A1) En los individuos con anticuerpos anti-vhc positivos y ARN- VHC negativo, se debe volver a analizar el ARN-VHC tres meses más tarde para confirmar la curación (A1) Cribado de Hepatitis C crónica Debido a la aprobación de los nuevos tratamientos para el VHC de alta eficacia, se debe ampliar el acceso a la terapia. Una parte sustancial de los pacientes con hepatitis C crónica desconoce que está infectado. Además, se necesitan datos más precisos de prevalencia e incidencia para analizar la magnitud de la pandemia en diferentes regiones y diseñar intervenciones de salud pública. En consecuencia, la prueba de hepatitis C es necesaria para identificar personas infectadas, involucrarlas en la asistencia sanitaria y el tratamiento, y se debe implementar el cribado de marcadores 200 Journal of Hepatology 2015 vol

3 JOURNAL OF HEPATOLOGY Tabla 1. Grado de evidencia utilizado (adaptado del sistema GRADE). Calidad de la evidencia Notas Alta Es improbable que más investigación cambie la confianza atribuida a la estimación del efecto A Grado Moderata Baja Es probable que una mayor investigación tenga una influencia importante en la confianza atribuida a la estimación del efecto y pueda modificarla Es muy probable que más investigación tenga una influencia importante en la confianza atribuida a la estimación del efecto y es probable que pueda modificarla. Toda estimación del efecto es incierta B C Recomendación Notas Grado Fuerte Débil Los factores que influyen en la fuerza de la recomendación, incluyen la calidad de la evidencia, resultados principales en el paciente, y coste Hay variabilidad en preferencias y valores, o una mayor incertidumbre. La recomendación se hace con menos certeza, mayor coste o consumo de recursos 1 2 de infección por VHC. Los grupos de alto riesgo de infección por VHC se deben identificar y someter a diagnostico. También se deben cribar a las poblaciones de riesgo, según la epidemiología local de infección por VHC. Además del ELISA, los test de diagnóstico rápido (TDR) se pueden usar para detectar anticuerpos anti-vhc. Los TDR utilizan varias matrices, incluyendo suero y plasma, también sangre capilar, y en algunos fluido oral (gingival), facilitando el cribaje sin la necesidad de punciones venosas, centrifugación de la muestra, refrigeración y mano de obra cualificada. Los TDR son simples de realizar a temperatura ambiente sin instrumentación específica ni una amplia formación. El cribado de la infección por VHC debe ser recomendado a poblaciones específicas definidas según la epidemiología local de la infeccíon por el VHC, idealmente en el marco de planes nacionales (A1) El cribado de la infección por VHC debe basarse en la deteccíon de anticuerpos anti-vhc (A1) Las pruebas de diagnóstico rápido pueden utilizarse en lugar del inmunoensayo enzimático clásico para facilitar la detección de anticuerpos anti-vhc y mejorar el acceso a la atención médica (B1) Se deb volver analizar el ARN del VHC en los individuos con anticuerpos anti-vhc positivos y ARN del VHC negativo, para confirmar curación (A1) a largo plazo han demostrado que una RVS corresponde a una cura definitiva de la infección por VHC en más del 99% de los casos [19]. El objetivo del tratamiento es curar la infección por VHC para prevenir la hepática, la descompensación de la, el CHC, las manifestaciones extrahepáticas severas y la muerte (A1) El objetivo de la terapia es obtener ARN-VHC indetectable mediante ensayo sensible ( 15 UI/ml) a las 12 semanas (RVS12) y 24 semanas (RVS24) después del final del tratamiento (A1) En los pacientes con fibrosis avanzada y, la erradicación del VHC reduce la tasa de decompencación y reduce, aunque no elimina, el riesgo de CHC. En estos pacientes se debe continuar la vigilancia para el CHC (A1) En los pacientes con descompensada, la erradicación del VHC reduce la necesidad de un transplante hepático. No se conoce el impacto de la eradicación del VHC y la supervivencia a largo plazo de estos pacientes (B2) Evaluación preterapéutica Se debe establecer la relación causal entre la infección por el VHC y la enfermedad hepática, evaluar la gravedad de la enfermedad hepática, y los parámetros virológicos basales, que serán de utilidad para la elección de la terapia adecuada. Objetivos y metas de la terapia para el VHC El objetivo del tratamiento es curar la infección por VHC, con el fin de prevenir las complicaciones hepáticas y extra-hepáticas relacionadas con el VHC, incluyendo necroinflamación hepática, fibrosis,, descompensada, CHC, manifestaciones extrahepáticas graves y muerte. La meta de la terapia es la RVS, definida por ARN-VHC indetectable 12 semanas (RVS12) o 24 semanas (RVS24) después del final de la terapia, según la evaluación por método molecular sensible, con un límite inferior de detección de 15 UI/mL. Tanto RVS12 y RVS24 han sido aceptados como metas de la terapia por las agencias reguladoras en los EE.UU. y Europa, dado que su concordancia es del 99% [18]. Los estudios de seguimiento Búsqueda de otras causas de enfermedad hepática Otras causas de enfermedad hepática crónica, o factores que puedan afectar a la historia natural o la progresión de la enfermedad hepática, deben ser investigadas sistemáticamente y en todos los pacientes se debe buscar otros virus hepatotropos, especialmente el virus de hepatitis B (VHB), y el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). El consumo de alcohol debe ser evaluado y cuantificado, y se debe ofrecer consejo específico para evitar cualquier consumo de alcohol. Se deben evaluar posibles comorbilidades, incluyendo alcoholismo, enfermedades autoinmunes, genéticas o enfermedades hepáticas metabólicas (como por ejemplo, hemocromatosis hereditaria, diabetes y obesidad) y la posibilidad de hepatotoxicidad inducida por fármacos. Journal of Hepatology 2015 vol

4 Evaluación de la gravedad de la enfermedad hepática Se recomienda evaluar la gravedad de la enfermedad hepática al antes de comenzar la terapia. La fibrosis en puente o fibrosis avanzada es de particular importancia, ya que el pronóstico después del tratamiento depende del grado de fibrosis. La ausencia de fibrosis significativa también puede tener implicaciones importantes para la estratificación de la enfermedad y, posiblemente, el momento de la terapia. La evaluación del estadío de la fibrosis no es necesario en pacientes con evidencia clínica de. Los pacientes con necesitan vigilancia de CHC. Como un grado de fibrosis significativo puede estar presente en pacientes con valores de ALT repetidamente normales, la evaluación de la gravedad de la enfermedad se debe realizar independientemente de los niveles de ALT. La biopsia hepática ha sido durante muchos años el método de referencia para la clasificación de la actividad y la progresión histológica (estadiaje) de la enfermedad. En la hepatitis C crónica, la evidencia sugiere que actualmente se pueden utilizar los métodos no invasivos en lugar de la biopsia hepática para evaluar la gravedad de la enfermedad hepática previa a la terapia con un nivel seguro de predictibilidad. La medición de la rigidez hepática se puede utilizar para evaluar la fibrosis hepática en pacientes con hepatitis C crónica, siempre y cuando se tenga en cuenta los factores que pueden afectar negativamente a su función como la obesidad. También se pueden aplicar paneles bien establecidos de biomarcadores de la fibrosis. Tanto la medición de la rigidez del hígado como los biomarcadores determinan bien la identificación de o no fibrosis, pero no determinan tan bien en grados intermedios de fibrosis. La combinación de biomarcadores sanguíneos o la combinación de medición de la rigidez hepática y un análisis de sangre mejoran la precisión y reducen la necesidad de biopsia hepática para resolver las dudas diagnósticas [20,21]. Estas pruebas son de particular interés en pacientes con trastornos de coagulación, aunque la biopsia hepática transyugular también puede ser utilizada con seguridad en esta situación, con la ventaja de que también se puede evaluar la presión portal. En caso de resultados contradictorios con marcadores no invasivos, puede estar indicada la biopsia hepática. Además, la histología puede ser necesaria en casos conocidos o sugestivos de etiologías mixtas (por ejemplo, coinfección por VHC con VHB, síndrome metabólico, alcoholismo o enfermedades autoinmunes). Detección/cuantificación del ARN del VHC y determinación del genotipo. La detección/cuantificación del ARN del VHC está indicada para el paciente candidato a un tratamiento antiviral. La cuantificación debe ser realizada por un ensayo sensible fiable, y los niveles de ARN del VHC deben expresarse en UI/mL. El genotipo del VHC, incluyendo el genotipo subtipo 1, también debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento. El genotipado/subtipificación se debe realizar con un ensayo que discrimine con precisión el subtipo 1a del 1b [22]. No es necesario realizar pruebas de resistencia de VHC antes de la terapia de primera línea. De hecho, la presencia de variantes preexistentes asociadas con resistencia detectadas por secuenciación de la población no tiene un gran impacto en los resultados de la terapia y no debe influir en la decisión de tratamiento (con la excepción de los efectos de la sustitución Q80K en pacientes con infección por el subtipo 1a tratados con la combinación de PegI- FN-α, ribavirina y simeprevir, ver más abajo). Determinación de la genética del huésped El genotipado IL28B ha perdido valor predictivo con los nuevos regímenes de tratamientos altamente eficaces libres de IFN. Por lo tanto, el genotipado IL28B sólo es útil en entornos donde sólo estén disponibles PegIFN-α y ribavirina o para seleccionar las opciones de tratamiento rentables en entornos con restricciones económicas. Se debe establecer la relación causal entre la infección por el VHC y la enfermedad hepática (A1) Se debe evaluar la contribución de las comorbilidades en la progresión de la enfermedad hepática e implementar las medidas correctivas adecuadas (A1) La gravedad de la enfermedad hepática debería evaluarse antes de la terapia. La identificación de pacientes con es de particular importancia, ya que se altera su pronóstico y se puede tener que adaptar su tratamiento (A1) El grado de fibrosis puede ser evaluado inicialmente por métodos no invasivos, reservando la biopsia hepática para los casos en los que hay incertidumbre u otras patologías concomitantes (A1) La detección y cuantificación del ARN del VHC se debe hacer mediante un ensayo sensible con un límite inferior de detección 15 UI/ml (A1) El genotipo del VHC y el subtipo del genotipo 1 (1a/1b) deben ser evaluados antes de iniciar el tratamiento ya que determinará la elección de la terapia (A1) El genotipado IL28B no tiene ningún papel en la indicación de tratamiento de la hepatitis C con los nuevos AAD (A1) El test de resistencia de VHC no se debe realizar antes de la terapia, debido a que las tasas de RVS son muy altas tanto en pacientes con y sin cantidades detectables de las variantes asociadas a la resistencia secuenciadas en la población al inicio del estudio (a excepción de los pacientes infectados con el subtipo 1a que reciben la combinación de PegIFN-α, ribavirina y simeprevir) (A1) Contraindicaciones a la terapia IFN-α y ribavirina El tratamiento de la hepatitis C crónica con regímenes que contengan PegIFN-α y ribavirina está absolutamente contraindicado en los siguientes grupos de pacientes: depresión, psicosis o epilepsia incontrolada; mujeres embarazadas o parejas que no estén dispuestos a utilizar anticonceptivos adecuados; enfermedades graves concomitantes y comorbilidades incluyendo enfermedad de la retina, enfermedad tiroidea autoinmune o enfermedad hepática descompensada. El uso de PegIFN-α no se recomienda en pacientes con recuento absoluto de neutrófilos <1.500/mm3 y/o de plaquetas < / mm3. El tratamiento de los pacientes con enfermedad hepática avanzada cuyos parámetros queden fuera de las recomendaciones de la ficha técnica puede ser factible en centros con experiencia bajo un control exhaustivo y consentimiento informado. 202 Journal of Hepatology 2015 vol

5 JOURNAL OF HEPATOLOGY AAD aprobados Sobre la base de los conocimientos existentes, no existen contraindicaciones absolutas a los AAD aprobados en la UE en Se necesita con el uso de sofosbuvir en pacientes con insuficiencia renal grave, ya que todavía se está estudiando el efecto de la insuficiencia renal en el aclaramiento de metabolitos derivados de sofosbuvir. La combinación de paritaprevir potenciado por ritonavir, ombitasvir y dasabuvir está evaluándose en pacientes con descompensada Child-Pugh B y está contraindicado en pacientes con descompensada Child-Pugh C. Existen estudios en curso para evaluar la farmacocinética y seguridad de simeprevir en descompensada. y asequibles. El tratamiento no se recomienda en pacientes con esperanza de vida corta, debido a las comorbilidades no relacionadas con enfermedad hepática. Todos los pacientes naïve y pretratados con enfermedad hepática crónica compensada o descompensada por el VHC deben ser considerados para la terapia (A1) El tratamiento se debe priorizar en los pacientes con fibrosis significativa o (puntuación METAVIR F3 a F4) (A1) Indicaciones de tratamiento: Quién debe ser tratado? Deben considerarse para la terapia todos los pacientes naïve y pretratados con hepatopatía crónica compensada o descompensada relacionada con el VHC, que estén dispuestos a ser tratados y que no tengan contraindicaciones al tratamiento. Debido a que no todos los pacientes infectados por el VHC podrán ser tratados en menos de un año, es necesaria la priorización (Tabla 2). El panel reconoce que las prioridades pueden ser moduladas de acuerdo a consideraciones locales y/o sociales. La prioridad de tratamiento debe basarse en el estadío de fibrosis, el riesgo de progresión hacia enfermedad más avanzada, la presencia de manifestaciones extrahepáticas de la infección por el VHC y el riesgo de la transmisión del VHC. El tratamiento debe ser una prioridad en los pacientes con fibrosis avanzada (puntuación ME- TAVIR F3 a F4), incluidos los pacientes con descompensada con contraindicaciones para el uso de IFN-α, pero que puedan ser tratados de forma segura con los regímenes libres de IFN. De hecho, los datos de los ensayos clínicos y cohortes de vida real indican que estos pacientes podrían beneficiarse más con la cura de la infección por VHC a corto plazo, debido a que se han observado disminuciones sustanciales en las puntuaciones de Child-Pugh y MELD y reducciones en la incidencia de eventos clínicos. Sin embargo, la evidencia de una perspectiva de mejora es aún limitada en pacientes con puntuaciones de Child-Pugh por encima de 12 y MELD superiores a 20. El tratamiento libre de IFN en pacientes con enfermedad descompensada sólo debe realizarse en centros con experiencia hasta que se reúnan más datos de eficacia y seguridad. Los grupos de alta prioridad incluyen pacientes con VIH o VHB, pacientes pre o post trasplante hepático, pacientes con manifestaciones extrahepáticas clínicamente significativas (por ejemplo, vasculitis sintomática asociada con crioglobulinemia mixta relacionada con el VHC, nefropatía mediada por complejos inmunes y linfoma no Hodgkin de células B), y pacientes con fatiga debilitante, independientemente de su fase de fibrosis hepática. El tratamiento se justifica en pacientes con fibrosis moderada (puntuación METAVIR F2). El momento y la naturaleza de la terapia para los pacientes con fibrosis mínima o nula (puntuación METAVIR F0-F1) y sin manifestaciones extrahepáticas graves es discutible, y se puede considerar el aplazamiento de acuerdo con el paciente. La decisión de aplazar el tratamiento en un paciente específico debe considerar la preferencia del paciente y las prioridades, la historia natural y el riesgo de progresión, la presencia de comorbilidades, y la edad del paciente. En los pacientes en los que se difiere el tratamiento se debe evaluar de forma regular la evidencia de progresión, para reconsiderar la indicación de tratamiento, y discutir nuevas terapias a medida que surjan o sean disponibles Los pacientes con descompensada (Child-Pugh B y C) deben ser tratados con urgencia con un régimen libre de IFN (A1) El tratamiento se debe priorizar, independientemente del estadío de fibrosis, en pacientes con coinfección VIH o VHB, pacientes pre o post transplante hepático, pacientes con manifestaciones extrahepáticas clínicamente significativas (por ejemplo, vasculitis sintomática asociada con crioglobulinemia mixta relacionada con el VHC, nefropatía mediada por complejos inmunes y linfoma no Hodgkin de células B), y los pacientes con fatiga debilitante (A1) El tratamiento se debe priorizar, independientemente del estadío de fibrosis, para las personas en riesgo de transmitir el VHC, incluyendo los usuarios activos de drogas por via parenteral, los hombres que tienen sexo con hombres con prácticas sexuales de alto riesgo, las mujeres en edad fértil que desean quedarse embarazadas, pacientes de hemodiálisis, y personas privadas de libertad (B1) El tratamiento está justificado en pacientes con fibrosis moderada (puntuación METAVIR F2) (A2) En los pacientes sin enfermedad o enfermedad leve (puntuación METAVIR F0-F1) y sin manifestaciones extrahepáticas antes mencionadas, la indicación y el momento de la terapia puede ser individualizado (B1) El tratamiento no se recomienda en pacientes con esperanza de vida corta debido a comorbilidades no hepáticas (B1) Fármacos disponibles en la Unión Europea en 2015 Los fármacos para el VHC disponibles en la Unión Europea se enumeran en este párrafo y en la Tabla 3. Las interacciones conocidas entre fármacos también se enumeran. Para obtener una lista más completa de las interacciones fármaco-fármaco, consulte la Tablas 4A-F y PegIFN-α. El PegIFN-α2a se debe utilizar a la dosis de 180 g / semana, mientras que PegIFN-α2b debe usarse en función del peso en dosis de 1,5 g/kg/semana. Ribavirina. La dosis de ribavirina debe ser de 1000 o 1200 mg/ día, según el peso corporal (<75 kg o 75 kg, respectivamente).. Sofosbuvir debe administrarse a la dosis de 400 mg (un comprimido) una vez al día. Aproximadamente el 80% de sofosbuvir se excreta por vía renal, mientras que 15% se excreta en las heces. La mayor parte de la dosis de sofosbuvir que se recupera en la orina es el metabolito defosforilado derivado de nucleósido GS (78%), mientras que 3,5% se recupera como sofosbuvir. Esto indica que el aclaramiento renal es la principal vía de eliminación de GS con una gran parte secretada ac- Journal of Hepatology 2015 vol

6 Tabla 2. Indicaciones para el tratamiento de la hepatitis C crónica en 2015: Quién debe ser tratado, y cuándo Prioridad de tratamiento El tratamiento está indicado El tratamiento debe ser priorizado El tratamiento está justificado El tratamiento se puede diferir Tratamiento no recomendado Grupo de pacientes Todos los pacientes naïve y pretratados con enfermedad hepática compensada o descompensada Los pacientes con fibrosis significativa (F3) o (F4), incluyendo descompensada Pacientes con coinfección por VIH Pacientes con coinfección por VHB Pacientes con indicación de trasplante hepático Pacientes con VHC recurrente después de trasplante hepático Pacientes con manifestaciones extrahepáticas clínicamente significativas Pacientes con fatiga debilitante Individuos con riesgo de transmitir VHC (usuarios activos de drogas por vía parenteral, hombres que tienen sexo con hombres con prácticas sexuales de alto riesgo, mujeres en edad fértil que desean quedarse embarazadas, pacientes de hemodiálisis, individuos encarcelados) Pacientes con fibrosis moderada (F2) Los pacientes sin enfermedad o con enfermedad leve (F0-F1) y sin ninguna de las manifestaciones extrahepáticas antes mencionadas Pacientes con esperanza de vida limitada por comorbilidades no hepáticas Tabla 3. Fármacos aprobados en la Unión Europea en 2015 Producto Presentación Posología PegIFN-α2a Solución para inyección que contiene 180, 135 o 90 µg de PegIFN-α2a PegIFN-α2b Solución para inyección que contiene 50 µg por 0.5 ml de PegIFN-α2b Inyección subcutánea semanal de 180 µg (o menos si hay que reducir la dosis) Inyección subcutánea semanal de 1.5 µg/kg (o menos si hay que reducir la dosis) Ribavirina Cápsulas de 200 mg de ribavirina Dos cápsulas por la mañana y 3 por la tarde si peso corporal <75 kg o Tres cápsulas por la mañana y 3 por la tarde si peso corporal 75 kg Sofosbuvir Comprimidos de 400 mg of sofosbuvir Un comprimido una vez al día (por la mañana) Simeprevir Cápsulas de 150 mg of simeprevir Un comprimido una vez al día (por la mañana) Daclatasvir Sofosbuvir/ledipasvir Comprimidos con 30 o 60 mg de daclatasvir Comprimidos con 400 mg de sofosbuvir y 90 mg de ledipasvir Un comprimido una vez al día (por la mañana) Un comprimido una vez al día (por la mañana) Paritaprevir/ombitasvir/ ritonavir Comprimidos con 75 mg de paritaprevir, 12.5 mg de ombitasvir and 50 mg de ritonavir Dos comprimidos una vez al día (por la mañana) Dasabuvir Comprimidos com 250 mg de dasabuvir Un comprimido dos veces al día (mañana y noche) tivamente. En la actualidad, no existe recomendación de dosis de sofosbuvir para pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular estimada [FGe] <30 ml/min/1,73m2) o con enfermedad renal terminal debido a exposiciones más altas (hasta 20 veces) de GS La exposición a sofosbuvir no se modifica significativamente en pacientes con insuficiencia hepática leve, pero se incrementa 2,3 veces en aquellos con insuficiencia hepática moderada. Sofosbuvir se tolera bien durante 12 a 24 semanas de administración. Los efectos adversos más comunes ( 20%) observados en combinación con ribavirina fueron fatiga y dolor de cabeza. Los efectos adversos más comunes ( 20%) observados en combinación con PegIFN-α y ribavirina fueron fatiga, dolor de cabeza, náuseas, insomnio y anemia. También se observaron elevaciones leves de la creatina quinasa, amilasa y lipasa sin repercusión clínica. Sofosbuvir no se metaboliza por el citocromo P450, pero es transportado por la glicoproteína-p (Gp-P). Los fármacos que son potentes inductores de Gp-P disminuyen significativamente las concentraciones plasmáticas de sofosbuvir y pueden dar lugar a una disminución del efecto terapéutico. De este modo sofosbuvir no debe administrarse con inductores conocidos de la Gp-P, como rifampicina, carbamazepina, fenitoína o la hierba de San Juan. Otras interacciones potenciales podrían ocurrir con rifabutina, rifapentina y modafinilo. No se han reportado otras interacciones fármaco-fármaco significativas, en particular, con todos los agentes antirretrovirales probados, incluyendo emtricitabina, tenofovir, rilpivirina, efavirenz, darunavir/ ritonavir y raltegravir, y no hay posibilidad de interacciones medicamentosas con los antirretrovirales restantes. La administración conjunta de amiodarona (y posiblemente dronedarona) con sofosbuvir en combinación con daclatasvir, simeprevir o ledipasvir está contraindicado debido a un grave riesgo de bradicardia sintomática (se ha reportado un caso letal). El 204 Journal of Hepatology 2015 vol

7 JOURNAL OF HEPATOLOGY Tabla 4A. Interacciones entre AAD para el VCH y antiretrovirales para el VIH ITIAN ITINAN Inhibi-dores de la proteasa Inhibidores de la integrasa SIM DCV SOF SOF/ LDV Abacavir Didanosina Emtricitabina Lamivudina Estavudina Tenofovir Zidovudina Efavirenz * Etravirina Nevirapina Rilpivirina * Atazanavir; ataza- navir/ ritonavir Darunavir/ritonavir; darunavir/cobicistat * * Fosamprenavir * Lopinavir * Saquinavir * Dolutegravir Elvitegravir/cobicistat * Maraviroc Raltegravir SIM, simeprevir; DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir; SOF/LDV, sofosbuvir más ledipasvir; 3D, paritaprevir potenciado por ritonavir, ombitasvir y dasabuvir. *Puede incrementarse las concentraciones de tenofovir con regímenes potenciados y con efavirenz o rilpivirina en tratamiento con sofosbuvir ledipasvir: precaución y control renal frecuente. Leyenda de colores. Verde: No se espera interacción clínicamente significativa Ámbar: Interacción potencial que puede requerir un ajuste de dosis, de horario de administración o monitorización adicional Rojo: Estos fármacos no deben ser coadministrados. Algunos fármacos pueden requerir modificaciones de dosis según la función hepática. Ver la ficha técnica de cada fármaco para una correcta dosificación. El símbolo (verde, ámbar, rojo) utilizado para clasificar el significado clínico de las interacciones entre fármacos se basa en Universidad de Liverpool). Para mirar interacciones adicionales y otros fármacos la interacción farmacocinética detallada y el ajuste de dosis, consultar la web mencionada anteriormente. mecanismo de interacción, así como el papel de otros medicamentos concomitantes es desconocido y requiere investigación. La bradicardia se ha observado en cuestión de horas a días de comenzar las AAD, pero en algunos casos se han observado incluso 2 semanas después de iniciar el tratamiento contra el VHC. 3D Tabla 4B. Interacciones entre AAD para el VCH y drogas de uso recreativo. SIM DCV SOF SOF/ LDV Anfetamina Cannabis Cocaína Heroína Diazepam Gamma hidroxi butirato Ketamina MDMA (éxtasis) Metanfetamina Fenilciclidina (PCP) Temazepam SIM, simeprevir; DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir; SOF/LDV, sofosbuvir más ledipasvir; 3D, paritaprevir potenciado por ritonavir, ombitasvir y dasabuvir Leyenda de colores. Verde: No se espera interacción clínicamente significativa. Ámbar: Interacción potencial que puede requerir un ajuste de dosis, de horario de administración o monitorización adicional. Rojo: Estos fármacos no deben ser coadministrados. Algunos fármacos pueden requerir modificaciones de dosis según la función hepática. Ver la ficha técnica de cada fármaco para una correcta dosificación El símbolo (verde, ámbar, rojo) utilizado para clasificar el significado clínico de las interacciones entre fármacos se basa en Universidad de Liverpool). Para mirar interacciones adicionales y otros fármacos, la interacción farmacocinética detallada y el ajuste de dosis, consultar la web mencionada anteriormente. Tabla 4C. Interacciones entre AAD para el VCH y fármacos para el colesterol SIM DCV SOF SOF/ LDV Atorvastatina Bezafibrato Ezetimiba Fenofibrato Fluvastatina Gemfibrozilo Lovastatina Pitavastatina Pravastatina Rosuvastatina Simvastatina SIM, simeprevir; DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir; SOF/LDV, sofosbuvir más ledipasvir; 3D, paritaprevir potenciado por ritonavir, más ombitasvir y dasabuvir. Leyenda de colores. Verde: No se espera interacción clínicamente significativa. Ámbar: Interacción potencial que puede requerir un ajuste de dosis, de horario de administración o monitorización adicional Rojo: Estos fármacos no deben ser coadministrados. Algunos fármacos pueden requerir ajustes de dosis según la función hepática. Ver la ficha técnica de cada fármaco. para una correcta dosificación El símbolo (verde, ámbar, rojo) utilizado para clasificar el significado clínico de las interacciones entre fármacos se basa en Universidad de Liverpool). Para mirar interacciones adicionales y otros fármacos la interacción farmacocinética detallada y el ajuste de dosis, consultar la web mencionada anteriormente. Sofosbuvir y ledipasvir están disponibles en una combinación prefijada que contiene 400 mg de sofosbuvir y 90 mg de ledipasvir en un solo comprimido. La dosis recomendada de la combinación es de un comprimido por vía oral una vez al día con o sin alimentos. La principal vía de eliminación de ledipasvir es la excreción biliar del fármaco sin cambios, con eliminación renal como vía menor (aproximadamente 1%), mientras que sofosbuvir es excretado principalmente por vía renal, como se señaló anteriormente. Las vidas medias terminales medianas de sofosbuvir y de su metabolito predominante GS D 3D Journal of Hepatology 2015 vol

8 Tabla 4D. Interacciones entre AAD para el VCH y fármacos que actúan en el sistema nervioso central SIM DCV SOF SOF/ LDV 3D Tabla 4E Interacciones entre AAD para el VCH y fármacos cardiovasculares SIM DCV SOF SOF/ LDV 3D Antidepresivos Amitriptilina Citalopram Duloxetina Escitalopram Fluoxetina Paroxetina Sertralina Antiarrítmicos Antiplaqueta -rios y anti-agulantes Amiodarona Digoxina Flecainida Vernakalant Clopidogrel Dabigatrán Warfarina Trazodona Trimipramina Venlafaxina Beta bloqueantes Atenolol Bisoprolol Propranolol Antipsicóticos Amisulpirida Aripiprazol Clorpromazina Clozapina Flupentixol Haloperidol Olanzapina Bloqueantes de los canales de calcio Agentes antihipertensivos Amlodipino Diltiazem Nifedipino Aliskiren Candesartan Doxazosina Enalapril Quetiapina Risperidona SIM, simeprevir; DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir; SOF/LDV, sofosbuvir más ledipasvir; 3D, paritaprevir potenciado por ritonavir, más ombitasvir y dasabuvir. Leyenda de colores. Verde: No se espera interacción clínicamente significativa. Ámbar: Interacción potencial que puede requerir un ajuste de dosis, de horario de administración o monitorización adicional. Rojo: estos fármacos no deben ser coadministrados. Algunos fármacos pueden requerir ajustes de dosis según la función hepática. Ver la ficha técnica de cada fármaco. para una correcta dosificación El símbolo (verde, ámbar, rojo) utilizado para clasificar el significado clínico de las interacciones entre fármacos se basa en Universidad de Liverpool). Para mirar interacciones adicionales y otros fármacos la interacción farmacocinética detallada y el ajuste de dosis, consultar la web mencionada anteriormente. después de la administración de sofosbuvir/ledipasvir son de 0,5 y 27 h, respectivamente. Ni sofosbuvir ni ledipasvir son sustratos para los transportadores de recaptación hepáticos; GS no es un sustrato para transportadores renales.. La exposición plasmática a ledipasvir (AUC) fue similar en los pacientes con deterioro hepático grave y los pacientes control con función hepática normal. El análisis farmacocinético poblacional realizado en pacientes infectados por el VHC indicó que la (incluyendo descompensada) no tiene efectos clínicamente relevantes en la exposición de ledipasvir. Si bien no se requiere ajuste de dosis de sofosbuvir y ledipasvir en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, la seguridad de la combinación sofosbuvir-ledipasvir no ha sido evaluada en pacientes con insuficiencia renal grave (FGe <30 ml/min/1,73 m2) o en enfermedad renal terminal que requiere hemodiálisis. En comparación con los pacientes con SIM, simeprevir; DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir; SOF/LDV, sofosbuvir más ledipasvir; 3D, paritaprevir potenciado por ritonavir, ombitasvir y dasabuvir. Leyenda de colores. Verde: No se espera interacción clínicamente significativa. Ámbar: Interacción potencial que puede requerir un ajuste de dosis, de horario de administración o monitorización adicional. Rojo: estos fármacos no deben ser coadministrados. Algunos fármacos pueden requerir ajustes de dosis según la función hepática. Ver la ficha técnica de cada fármaco. para una correcta dosificación El símbolo (verde, ámbar, rojo) utilizado para clasificar el significado clínico de las interacciones entre fármacos se basa en Universidad de Liverpool). Para mirar interacciones adicionales y otros fármacos la interacción farmacocinética detallada y el ajuste de dosis, consultar la web mencionada anteriormente. función renal normal (FGe> 80 ml/min/1,73 m2), el AUC de sofosbuvir fue de 61%, 107% y 171% mayor en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, mientras que el AUC de GS fue de 55%, 88% y 451% más altos, respectivamente. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, pero no existe actualmente recomendación de dosis para pacientes con insuficiencia renal grave (FGe <30 ml/min/1,73 m2) o con enfermedad renal terminal. Las reacciones adversas más comunes reportadas con esta combinación fueron fatiga y dolor de cabeza. Dado que la combinación contiene ledipasvir y sofosbuvir, cualquier interacción identificada con los fármacos individuaes ocurrirá en la combinación. Las (limitadas) interacciones potenciales con sofosbuvir se han esbozado anteriormente. Dado que tanto ledipasvir como sofosbuvir son transportados por la Gp-P y proteínas de resistencia del cáncer de mama (BCRP), los fármacos adminis- 206 Journal of Hepatology 2015 vol

9 JOURNAL OF HEPATOLOGY Tabla 4F. Interacciones entre AAD para el VHC e inmunosupresores SIM DCV SOF SOF/ LDV Azatioprina Ciclosporina Etanercept Everolimus Micofenolato Sirolimus Tacrolimus SIM, simeprevir; DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir; SOF/LDV, sofosbuvir más ledipasvir; 3D paritaprevir potenciado por ritonavir, ombitasvir y dasabuvir Leyenda de colores. Verde: No se espera interacción clínicamente significativa Ámbar: Interacción potencial que puede requerir un ajuste de dosis, de horario de administración o monitorización adicional. Rojo: estos fármacos no deben ser coadministrados. Algunos fármacos pueden requerir ajustes de dosis según la función hepática. Ver la ficha técnica de cada fármaco. para una correcta dosificación El símbolo (verde, ámbar, rojo) utilizado para clasificar el significado clínico de las interacciones entre fármacos se basa en Universidad de Liverpool). Para mirar interacciones adicionales y otros fármacos la interacción farmacocinética detallada y el ajuste de dosis, consultar la web mencionada anteriormente. trados conjuntamente que son potentes inductores de Gp-P disminuirán tanto las concentraciones de sofosbuvir en plasma como las de ledipasvir, lo que conlleva a una disminución del efecto terapéutico. Aunque la administración conjunta con fármacos que inhiban la Gp-P y/o la BCRP puede aumentar la exposición de sofosbuvir y ledipasvir, las consecuencias clínicas son poco probables. Una de las áreas importantes en cuanto a las interacciones de ledipasvir es la inhibición de la Gp-P y/o BCRP donde ledipasvir podría aumentar la absorción intestinal de los fármacos administrados conjuntamente. Por lo tanto, se recomienda precaución con sustratos conocidos de Gp-P como la digoxina y dabigatrán, pero también, potencialmente, con otros fármacos que son, en parte, transportados por estas proteínas (por ejemplo aliskirén, amlodipino, buprenorfina, carvedilol, ciclosporina). La administración conjunta de amiodarona (y posiblemente dronedarona) con sofosbuvir/ledipasvir está contraindicado debido a un grave riesgo de bradicardia sintomática (ver arriba, mecanismo de interacción desconocido). Tampoco se recomienda el uso de rosuvastatina (debido a la inhibición de la OATP por ledipasvir) y no se pueden excluir las interacciones con otras estatinas. Es importante vigilar cuidadosamente las reacciones adversas de las estatinas. Como la solubilidad de ledipasvir disminuye a medida que aumenta el ph, los medicamentos que aumentan el ph gástrico (antiácidos, antagonistas de los receptores H2, inhibidores de la bomba de protones) podrían disminuir las concentraciones de ledipasvir. Los antagonistas del receptor H2 se pueden dar simultáneamente o con 12 h de separación a una dosis equivalente a 40 mg de famotidina y los inhibidores de la bomba de protones se pueden administrar simultáneamente a una dosis equivalente a 20 mg de omeprazol. Ledipasvir/sofosbuvir se puede dar con todos los antirretrovirales. Sin embargo, podrían aumentar la concentración de tenofovir cuando un potenciador farmacocinético (ritonavir o cobicistat)está en un régimen antirretroviral, por lo que se deben utilizar con precaución estas combinaciones 3D (por ejemplo: atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir, elvitegravir/cobicistat, darunavir/cobicistat, en combinación con tenofovir/emtricitabina), con control de función renal frecuente si no están disponibles otras alternativas. Actualmente no hay datos de seguridad y eficacia de la combinación de sofosbuvir y ledipasvir administrados con regímenes que contengan inhibidores de la proteasa del VIH potenciados y la interacción no se reduce por la administración con 12 horas de separación. Tenofovir también se incrementa en regímenes que contienen efavirenz por lo que se requiere precaución. Simeprevir debe administrarse a la dosis de 150 mg (una cápsula) una vez al día. Simeprevir se une mucho a las proteínas plasmáticas (>99,9%), principalmente a la albúmina. Simeprevir principalmente se metaboliza por el sistema hepático de CYP3A. La eliminación ocurre a través de la excreción biliar, mientras que la excreción renal es insignificante. El AUC media en el estado estacionario de simeprevir es 2,4 veces mayor en los sujetos no infectados por VHC con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) y es 5,2 veces más alta en los sujetos no infectados por VHC con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C). Simeprevir no se ha estudiado extensamente en estos pacientes, pero se ha utilizado en vida real. Sin embargo, se producen exposiciones de simeprevir sustancialmente más altas en este grupo, por lo que no se recomienda en estos pacientes. No es necesario ajustar la dosis de simeprevir en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave. La seguridad y eficacia de simeprevir no se han estudiado en pacientes con un aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min o con enfermedad renal terminal, incluyendo pacientes en diálisis. Sin embargo, como simeprevir se une mucho a proteínas plasmáticas, es poco probable que la diálisis pueda eliminar significativamente simeprevir. Las reacciones adversas con al menos un 3% de frecuencia en pacientes que reciben simeprevir en combinación con PegI- FN-α y ribavirina fueron erupción cutánea (incluyendo fotosensibilidad), prurito y náuseas. Debido a que simeprevir es un inhibidor leve de los transportadores hepáticos OATP1B1 y MRP2 [23], se observó hiperbilirrubinemia transitoria sin cambios en otros parámetros hepáticos en aproximadamente el 10% de los casos. Debido a que la principal enzima implicada en el metabolismo de simeprevir es CYP3A4, no se recomienda la administración conjunta de simeprevir con sustancias inductoras o inhibidoras moderadas o fuertes de CYP3A4, ya que podría conducir a una menor o mayor exposición significativa de simeprevir, respectivamente. Una serie de fármacos están contraindicados en los pacientes que reciben simeprevir, incluyendo anticonvulsivantes (carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína), antibióticos (eritromicina, claritromicina, telitromicina), antituberculostáticos (rifampicina, rifabutina, rifapentina), antimicóticos administrados por vía sistémica (itraconazol, ketoconazol, posaconazol, fluconazol, voriconazol), dexametasona administrada vía sistémica, cisaprida, productos a base de hierbas (cardo mariano, hierba de San Juan) y algunos fármacos antirretrovirales, incluyendo fármacos potenciados por cobicistat, efavirenz, etravirina, nevirapina, ritonavir, y cualquier inhibidor de la proteasa del Journal of Hepatology 2015 vol

10 VIH, potenciada o no por ritonavir. Raltegravir, maraviroc, rilpivirina, tenofovir, emtricitabina, lamivudina y abacavir no tienen interacciones con simeprevir y por lo tanto se pueden usar de forma segura en pacientes que reciben este medicamento. Es necesario ajustar la dosis con algunos antiarrítmicos, warfarina, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de la HMGCo-A reductasa y sedantes o ansiolíticos. No se requieren cambios de dosis cuando se utiliza en combinación con los inmunosupresores tacrolimus y sirolimus, aunque se recomienda una monitorización rutinaria de las concentraciones sanguíneas del inmunosupresor. Por el contrario, la administración de simeprevir con ciclosporina produjo el aumento significativo de las concentraciones plasmáticas de simeprevir (debido a la inhibición del transportador de captación hepática), por lo que no se recomienda la administración conjunta de los medicamentos. Daclatasvir debe administrarse en dosis de 60 mg (un comprimido), o 30 mg (un comprimido) cuando se necesita una dosis reducida, una vez cada día. Aproximadamente el 90% de daclatasvir se elimina por las heces (la mitad sin metabolizar) y menos del 10% se excreta en la orina (principalmente sin metabolizar). La farmacocinética de daclatasvir en sujetos infectados por el VHC con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B) y grave (Child-Pugh C) indican que la exposición de daclatasvir total (libre y unido a proteínas plasmáticas) es menor en sujetos con insuficiencia hepática. Sin embargo, la insuficiencia hepática no tiene un efecto clínicamente significativo sobre las concentraciones de fármaco libre. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis de daclatasvir para los pacientes con insuficiencia hepática renal leve (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B) o grave (Child-Pugh C). La farmacocinética de daclatasvir después de una dosis única oral de 60 mg se ha estudiado en sujetos no infectados por el VHC con insuficiencia renal. El AUC de daclatasvir no unido se estimó en 18%, 39% y 51% mayor para los sujetos con valores de aclaramiento de creatinina de 60, 30 y 15 ml/min, respectivamente, en relación con sujetos con función renal normal. Los sujetos que requirieron hemodiálisis tuvieron un incremento del AUC de daclatasvir del 27% y un aumento del 20% en el AUC de daclastavir no unido en comparación con sujetos con función renal normal. Por lo tanto, no se requiere ajuste de la dosis de daclatasvir en los pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal. Los efectos secundarios más frecuentes de daclatasvir fueron fatiga, dolor de cabeza y náuseas. Daclatasvir es sustrato del CYP34A, y sustrato e inhibidor de la Gp-P. Además, es un inhibidor de la OATP1B1 y BCRP. La administración conjunta de daclatasvir con fármacos que son inductores fuertes de CYP3A4 y Gp-P y por lo tanto reducen la exposición a daclatasvir está contraindicada. Esto incluye anticonvulsivantes (carbamazepina, fenitoína, oxcarbazepina, fenobarbital), antituberculostáticos (rifampina, rifabutina, rifapentina), dexametasona por vía sistémica y la hierba de San Juan. Los inhibidores fuertes del CYP3A4 aumentan las concentraciones plasmáticas de daclatasvir; por lo tanto se recomienda el ajuste de dosis de daclastavir. La dosis de daclatasvir debe reducirse a 30 mg una vez al día con tratamientos antiretrovirales con atazanavir potenciado por ritonavir o cobicistat. Por el contrario, los datos recientes sugieren que no es necesario el ajuste de dosis con darunavir/ritonavir o lopinavir/ritonavir. En el estudio ALLY-2, con pacientes coinfectados por el VIH que recibieron sofosbuvir y daclatasvir, los pacientes con un régimen basado en darunavir que tomaron daclatasvir a dosis reducida de 30 mg (en base a los datos originales del estudio con atazanavir/ritonavir) tuvieron una tasa reducida de RVS12, especialmente en la rama de tratamiento de 8 semanas, señalando la necesidad de administrar la dosis estándar de daclatasvir en pacientes con inhibidor de la proteasa potenciado. Con efavirenz (un inductor enzimático), se recomienda aumentar la dosis de daclastavir a 90 mg. Debido a la falta de datos, esta estrategia no se recomienda con etravirina y nevirapina, ambos inductores enzimáticos. No hay interacción con tenofovir, emtricitabina, abacavir, lamivudina, zidovudina, estavudina, rilpivirina, raltegravir, dolutegravir o maraviroc. La dosis de daclatasvir también debe reducirse a 30 mg con los antibacterianos claritromicina, telitromicina, eritromicina y los antifúngicos ketoconazol, itraconazol, posaconazol y voriconazol. Se realizaron estudios con agentes antiácidos (famotidina, omeprazol), escitalopram y anticoncepción oral sin ajuste de dosis de daclatasvir o medicación concomitante. Sin embargo, debido a que daclatasvir inhibe algunas proteínas transportadoras, es necesario realizar seguimiento con dabigatrán, digoxina y otros sustratos de Gp-P. Paritaprevir potenciado por ritonavir, ombitasvir y dasabuvir. Paritaprevir es un inhibidor de la proteasa NS3-4A que se metaboliza principalmente por el CYP3A4 y se administra con una dosis baja del inhibidor de CYP3A4 ritonavir, como potenciador farmacocinético. Esto permite la administración una vez al día y con una dosis más baja de lo que sería necesario sin ritonavir. Ombitasvir es un inhibidor NS5A administrado en un combinación de dosis fija con paritaprevir/ritonavir. La dosis recomendada de esta combinación es de dos comprimidos de ritonavir/paritaprevir/ombitasvir (50 mg/75 mg/12,5 mg por comprimido) tomados por vía oral una vez al día con alimentos. Dasabuvir es un inhibidor no nucleósido de la polimerasa del VHC dependiente de ARN que se administra dos veces al día en comprimidos de 250 mg administrados en combinación con ritonavir/paritaprevir/ombitasvir en pacientes con genotipo 1. Paritaprevir se excreta principalmente en las heces. Ombitasvir muestra una cinética lineal y es predominantemente eliminado en las heces. Dasabuvir se metaboliza en el hígado, y su metabolito principal se elimina principalmente a través de la excreción biliar y la eliminación fecal con mínimo aclaramiento renal. Los resultados farmacocinéticos de los estudios han demostrado que, en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), el AUC de paritaprevir se incrementó 9,5 veces, mientras que el de ombitasvir se redujo un 54% y el de dasabuvir se incrementó 3,3 veces. Como consecuencia, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) y no parece que sea necesario para los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B). Por el contrario, esta combinación está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C). El AUC de paritaprevir aumentó un 45% en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina ml/ min), la de ritonavir 114%, y dasabuvir 50%. Actualmente, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave. No se conoce si paritaprevir, ombitas- 208 Journal of Hepatology 2015 vol

11 JOURNAL OF HEPATOLOGY vir y/o dasabuvir se eliminan parcialmente por diálisis. Los efectos secundarios más comunes reportados con la combinación de paritaprevir potenciado por ritonavir, ombitasvir y dasabuvir fueron fatiga y náuseas. Paritaprevir se metaboliza principalmente por el CYP3A4, mientras que dasabuvir se metaboliza principalmente por CYP2C8 y ombitasvir por hidrólisis. Sin embargo, tanto ombitasvir como dasabuvir pueden ser metabolizados por el CYP3A4. Los transportadores parecen tener un papel importante en la disposición de estos fármacos, ya que paritaprevir inhibe el OATP1B1/B3, la Gp-P y BCRP. Dasabuvir y ritonavir también pueden inhibir la Gp-P y BCRP. Dado el perfil metabólico de los fármacos y la presencia de ritonavir, hay muchas interacciones farmacológicas potenciales. Se ha realizado un programa de interacciones fármaco-fármaco sobre la base de directrices reguladoras tanto de la Agencia Europea de Medicamentos como de la Food and Drug Administration (USA). Es importante tener en cuenta el perfil de interacción de los fármacos en combinación (con o sin dasabuvir), ya que a que los medicamentos presentan interacciones en ambas direcciones. El ritonavir es un potente inhibidor del CYP3A4; por lo tanto, la coadministración con fármacos metabolizados por esta enzima puede dar lugar a que concentraciones plasmáticas aumenten notablemente. Un gran número de fármacos está contraindicado ya que la exposición plasmática elevada conduciría a efectos adversos graves, incluyendo: alfuzosina, amiodarona, astemizol, terfenadina, cisaprida, derivados del cornezuelo del centeno, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, midazolam oral, triazolam, quetiapina, quinidina, salmeterol y sildenafilo cuando se utiliza para la hipertensión arterial pulmonar. También están contraindicados los inductores enzimáticos que puedan comprometer la eficacia virológica como carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, rifampicina, la hierba de San Juan, enzalutamida, y los inhibidores de enzimas que podrían aumentar la exposición a paritaprevir, por ejemplo los antifúngicos azólicos y algunos antibióticos macrólidos. Además de las contraindicaciones, hay otros fármacos con los que hay que tener precaución y pueden requerir un ajuste de la dosis, cambio de horario de administración o monitorización adicional. La interacción con otros medicamentos debe ser considerada cuidadosamente en la coinfección por el VIH. Atazanavir y darunavir se deben tomar sin ritonavir y otros inhibidores de la proteasa están contraindicados. Efavirenz, etravirina y nevirapina están contraindicados, y rilpivirina se debe usar con precaución monitorizando con ECG repetidos. Puede aumentar la exposición de raltegravir y dolutegravir, pero no está vinculado a cuestiones de seguridad. Elvitegravir/cobicistat no debe utilizarse debido al efecto adicional potenciador. Son posibles numerosas y complejas interacciones entre fármacos con los AAD de VHC, sobre todo cuando se utilizan en combinaciones libres de IFN. Se deben aplicar, por lo tanto, reglas estrictas. La guía de contraindicaciones y ajustes de dosis se puede encontrar en las Tablas 4A a 4F de estas y en donde se actualizan periódicamente a medida que se acumulan los datos (B1) El uso de los regímenes basados en cobicistat, efavirenz, etravirina, nevirapina, ritonavir, y cualquier inhibidor de la proteasa del VIH, potenciado o no por ritonavir, no se recomienda en pacientes infectados por el VIH que reciben simeprevir (A1) La dosis diaria de daclatasvir debe ajustarse a 30 mg al día en pacientes infectados por el VIH que reciben atazanavir/ritonavir y de 90 mg al día en los que reciben efavirenz (B2) No se ha reportado ninguna interacción fármaco-fármaco entre sofosbuvir y antirretrovirales (A2) La combinación de dosis fija de sofosbuvir y ledipasvir se puede utilizar con todos los antirretrovirales. Sin embargo, si es posible, no debe ser utilizado con la combinación de tenofovir/emtricitabina con atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir o elvitegravir/cobicistat o se debe realizar control renal frecuente (B1) La combinación de paritaprevir potenciado con ritonavir, ombitasvir y dasabuvir no debe utilizarse con efavirenz, etravirina o nevirapina y la rilpivirina debe utilizarse con precaución monitorizando con repetidos ECG. Atazanavir y darunavir deben tomarse sin ritonavir y otros inhibidores de la proteasa están contraindicados con esta combinación. Elvitegravir/cobicistat no debe utilizarse con este régimen debido al efecto potenciador adicional (B1) Tratamiento de la hepatitis C crónica, incluyendo pacientes sin y pacientes con compensada (Child-Pugh A) A partir de 2015 los pacientes naïve y los pretratados con enfermedad hepática compensada y descompensada se beneficiarán de una amplia variedad de combinaciones de fármacos. Las indicaciones dependerán del genotipo y subtipo de VHC, la gravedad de la enfermedad hepática, y/o los resultados de la terapia previa. Sin perjuicio de los costes respectivos de estas opciones, los regímenes libres de IFN son las mejores opciones si están disponibles, debido a la eficacia virológica, la facilidad de uso y la tolerabilidad. Las indicaciones son las mismas en los pacientes monoinfectados y coinfectados por VIH. Sin embargo en estos paciente se puede necesitar modificaciones de tratamiento o ajustes de dosis debido a las interacciones farmacológicas (véase más arriba, interacciones farmacológicas). Journal of Hepatology 2015 vol

12 Las indicaciones para el tratamiento del VHC en personas coinfectadas VHC/VIH son idénticos a las de los pacientes monoinfectados por VHC (A1) Sin perjuicio de los respectivos costes de estas opciones, los regímenes libres de IFN son las mejores opciones cuando están disponibles en monoinfectados por VHC y en pacientes coinfectados con el VIH y sin o compensada (Child-Pugh A) o descompensada (Child-Pugh B o C), debido a su eficacia virológica, la facilidad de uso y tolerabilidad (A1) Los mismos regímenes de tratamiento libre de IFN se pueden utilizar en pacientes coinfectados por el VIH como en pacientes sin infección por el VIH, ya que los resultados virológicos de la terapia son idénticos (A1) Para cada genotipo, las opciones disponibles se describen a continuación, seguido de un resumen de los datos disponibles para cada opción, y se resumen en los cuadros 5 y 6. Comentarios: Esta combinación ha sido evaluada en el ensayo de fase III NEUTRINO en pacientes naïve [25]. La tasa global de RVS fue del 89% (259/291), 92% (207/225) en subtipo 1a y 82% (54/66) para el subtipo 1b. Los pacientes con tuvieron una tasa de RVS menor que los pacientes no cirróticos (80% vs. 92%, respectivamente). Los pacientes que con fallo a este régimen no seleccionaron variantes de VHC resistentes a sofosbuvir. No hay datos de fase II con este régimen en pacientes que hayan experimentado fallo previo a tratamiento de PegIFN-a y ribavirina. Sin embargo, basándonos en las tasas de RVS en los estudios históricos y el ensayo NEUTRINO, la Food and Drug Administration predice que el 78% de los pacientes que experimentaron fallo a PegIFN-α y ribavirina lograrían RVS con la triple combinación de PegIFN-α, ribavirina y sofosbuvir (aunque diferentes modelos mostraron predicciones ligeramente diferentes) [26]. Del mismo modo, no hay datos con este régimen en pacientes que experimentaron fallo a PegIFN-α, ribavirina y tratamiento con telaprevir o boceprevir. La tasa de RVS12 con la triple combinación de PegIFN-α, ribavirina y sofosbuvir fue del 74% en pacientes que no alcanzaron la RVS después de recibir PegIFN-α, ribavirina y un inhibidor de la proteasa en investigación solo o en combinación con un no-inhibidor nucleósido de la ARN polimerasa dependiente de ARN del VHC o ledipasvir [27]. No hay datos con esta combinación en pacientes coinfectados por el VIH, y el número de pacientes con incluido fue relativamente pequeño. No se conoce si se necesita una duración del tratamiento más larga en la población más difícil de curar. Ya se han presentado los resultados preliminares de dos grandes estudios americanos de vida real. En HCV TARGET 2.0 [13], la tasa global de RVS4 con la triple combinación de PegIFN-α, ribavirina y sofosbuvir fue del 85% (140/164; 55% eran pacientes naïve y el 45% pacientes pretratados). RVS4 se logró en el 90% (114/127) de los pacientes no cirróticos pero solo en el 70% (26/37) de los pacientes cirróticos. En el estudio de vida real TRIO, que incluyó 58% de pacientes naïve y 42% de pacientes pretratados, la RVS12 se logró en el 81% (112/138) de los pacientes naïve no cirróticos y el 81% (25/31) de los pacientes naïve cirróticos, y en el 77% (30/39) de los pacientes pretratados sin y el 62% (53/85) de los pacientes pretratados con (por intención de tratar). Los pacientes recibieron PegIFN-α, ribavirina y sofosbuvir [28]. Tratamiento de infección por VHC genotipo 1 Existen seis opciones de tratamiento disponibles en 2015 para los pacientes infectados por el genotipo 1 del VHC, incluyendo dos regímenes que contienen IFN y cuatro regímenes libres de IFN. La combinación de sofosbuvir y ribavirina no debe utilizarse en pacientes infectados por el VHC genotipo tipo 1. En los lugares donde ninguna de las opciones propuestas esté disponible, la combinación doble de PegIFN-α y ribavirina, o la triple combinación de PegIFN-α, ribavirina y telaprevir o boceprevir, sigue siendo aceptable para los pacientes seleccionados que puedan responder a estos regímenes hasta que los nuevos AAD estén disponibles y sean asequibles; ver las Práctica Clínica EASL anteriores [5,24]. Opciones con IFN. Genotipo 1, opción 1 con IFN Los pacientes infectados con el genotipo 1 del VHC pueden ser tratados con una combinación de PegIFN-α semanal, ribavirina diaria según el peso (1.000 o mg en pacientes <75 kg o 75 kg, respectivamente), y sofosbuvir diario (400 mg) durante 12 semanas (A1) Genotipo 1, opción 2 con IFN Los pacientes infectados con el genotipo 1 del VHC pueden ser tratados con una combinación de PegIFN-α semanal, ribavirina diaria basada en peso (1.000 o mg en pacientes <75 kg o 75 kg, respectivamente), y simeprevir diario (150 mg) (A1) Esta combinación no se recomienda en pacientes infectados con el subtipo 1a que tienen una substitución Q80K detectable en la secuencia de proteasa NS3 en la línea base, detectada mediante secuenciación de población (análisis de la secuencia directa) (A1) Simeprevir debe ser administrado durante 12 semanas en combinación con PegIFN-α y ribavirina. PegIFN-α y ribavirina deben ser administrado solos durante 12 semanas adicionales (duración total de tratamiento de 24 semanas) en pacientes naïve y recaedores, incluidos los pacientes cirróticos, y por un período adicional de 36 semanas (duración total del tratamiento de 48 semanas) en respondedores parciales y nulos, incluidos pacientes cirróticos (B1) Los niveles de ARN del VHC deben ser controlados durante el tratamiento. El tratamiento debe interrumpirse si el nivel de ARN del VHC es 25 UI/ml en la semana 4 de tratamiento, 12 o 24 (A2) Comentarios: Comentarios: Esta combinación ha sido evaluada en los ensayos clínicos de fase III QUEST-1 y QUEST-2 en pacientes naïve [29,30]. Las tasas generales de RVS fueron del 80% (210/264) y el 81% (209/257), respectivamente. En un análisis combinado de ambos ensayos, los pacientes infectados con el subtipo 1b lograron una RVS en el 85% de los casos (228/267). Los pacientes infectados con el subtipo 1a lograron una RVS en el 84% de los casos (138/165) cuando no se detecta la sustitución Q80K en la secuencia de la proteasa NS3 al inicio del estudio. La RVS fue sólo del 58% (49/84) cuando la sustitución Q80K se detectaba al inicio del estudio mediante secuenciación de la población. La RVS se consiguió con este régimen en el 84% (317/378) de los pacientes con una puntuación METAVIR F0-F2, 73% (60/82) de los pacientes con F3, y 60% (29/48) de los pacientes con F4 (). Sin embargo, para los pacientes que recibieron 24 semanas de tratamiento, la tasa de RVS fue menor en aquellos con ARN del VHC detectable que en los indetectables en la semana 4 de tratamiento (69% vs. 93%, respectivamente) [29,30]. En los pacientes naïve coinfectados por VIH que recibieron este régimen de tratamiento, la RVS se logró en el 79% de los pacientes (42/53) [31]. En los pacientes monoinfectados que previamente recayeron con la terapia basada en IFN-α y ribavirina, la RVS24 se logró en el 210 Journal of Hepatology 2015 vol

13 JOURNAL OF HEPATOLOGY Tabla 5. de tratamiento para monoinfectados por VHC o pacientes coinfectados por VHC/VIH con hepatitis C crónica sin, incluidos pacientes naïve y pacientes con fallo a un tratamiento basado en de PegIFN-α y ribavirina (RBV). Pacientes Genotipo 1a Genotipo 1b PegIFN-α RBV y sofosbuvir 12 sem PegIFN-α, RBV y simeprevir 12 sem, después PegIFN-α y RBV 12 sem (Paciente naïve o recaedor) o 36 sem (respondedores parciales o nulos Sofosbuvir y RBV No Sofosbuvir y ledipasvir 8-12 sem, sin RBV Paritaprevir potenciado por ritonavir, ombit-asvir y dasabuvir 12 sem con RBV 12 sem con RBV Paritaprevir potenciado por ritonavir, y ombitasvir Sofosbuvir y simeprevir Sofosbuvir y daclatasvir No 12 sem sin RBV 12 sem sin RBV Genotipo 2 12 sem No 12 sem No No No No 12 sem sin RBV Genotipo 3 12 sem No 24 sem No No No No 12 sem sin RBV Genotipo 4 12 sem 12 sem, después PegIFN-α y RBV durante 12 sem (pacientes naïve o recaedores) o 36 sem (respondedores parciales o nulos) No 12 sem sin RBV No 12 sem con RBV 12 sem sin RBV 12 sem sin RBV Genotipo 5 o 6 12 sem No No 12 sem sin RBV No No No 12 semanas sin RBV Tabla 6. de tratamiento para monoinfectados por VHC o pacientes coinfectados por VHC/VIH con hepatitis C crónica con (Child-Pugh A), incluidos pacientes naïve y pacientes con fallo en un tratamiento basado en PegIFN-α y ribavirina (RBV). Pacientes Genotipo 1a Genotipo 1b PegIFN-a, RBV y sofos-buvir 12 sem PegIFN-a, RBV y simeprevir 12 sem (Paciente naïve o recaedor) o 24 sem (respondedores parciales o nulos) Sofosbuvir y RBV No Sofosbuvir y ledipasvir 12 sem con RBV, o 24 sem sin RBV, o 24 sem con RBV si predictores negativos de respuesta Paritaprevir potenciado por ritonavir, ombit-asvir y dasabuvir 24 sem con RBV 12 sem con RBV Paritaprevir potenciado por ritonavir, y ombitasvir No Sofosbuvir y simeprevir 12 sem con RBV, o 24 sem sin RBV Sofosbuvir y daclatasvir 12 sem con RBV, o 24 sem sin RBV Genotipo 2 12 sem No sem No No No No 12 sem sin RBV Genotipo 3 12 sem No No No No No No 24 sem con RBV Genotipo 4 12 sem 12 sem (Paciente naïve o recaedor) o 24 sem (respondedores parciales o nulos Genotipo 5 o 6 12 sem No No No 12 sem con RBV, o 24 sem sin RBV, o 24 sem con RBV si predictores negativos de respuesta 12 sem con RBV, o 24 sem sin RBV, o 24 sem con RBV si predictores negativos de respuesta No 24 sem con RBV 12 sem con RBV, o 24 sem sin RBV No No No 12 sem con RBV, o 24 sem sin RBV 12 sem con RBV, o 24 sem sin RBV 86% (128/149) de los pacientes con subtipo 1b y en 70% (78/111) de los pacientes subtipo 1a. Entre los pacientes infectados con el genotipo 1a, la RVS24 se logró en el 78% de los pacientes sin sustitución Q80K detectable al inicio del estudio y en el 47% de las personas sin ella [32]. La tasa de RVS en pacientes recaedores coinfectados con VIH fue del 87% (13/15) en otro estudio [31]. En el estudio de fase III ATTAIN, la RVS12 se logró en el 70% (101/145) de los respondedores parciales anteriores y el 44% (102/234) de los respondedores nulos a la terapia basada en IFN-α y ribavirina tratados con la triple combinación de PegIFN-a, ribavirina y simeprevir, frente a 68% (100/146) y 46% (110/238) de los mismos grupos que recibieron telaprevir, respectivamente [33]. En los pacientes coinfectados por el VIH, el 70% (7/10) de los respondedores parciales y el 54% (15/28) de los respondedores nulos alcanzaron una RVS24 en otro estudio [31]. Journal of Hepatology 2015 vol

14 Opciones libres de IFN Genotipo 1, opción 1 libre de IFN Los pacientes infectados con el genotipo 1 del VHC pueden ser tratados con la combinación de dosis fija libre de IFN sofosbuvir (400 mg) y ledipasvir (90 mg) en un solo comprimido administrado una vez al día (A1) Los pacientes sin, incluyendo pacientes naïve y pretratados deben ser tratados con esta combinación de dosis fija de 12 semanas sin ribavirina (A1) El tratamiento puede reducirse a 8 semanas de tratamiento en pacientes naïve sin si su nivel de ARN del VHC basal es inferior a 6 millones (6,8 log) UI/ml. Esto debe hacerse con precaución, especialmente en pacientes con fibrosis F3, en espera de la demostración de la precisión de la determinación del nivel de ARN del VHC dentro de este rango de valores y la confirmación de vida real que 8 semanas de tratamiento son suficientes para lograr altas tasas de RVS (B1) Los pacientes con compensada, incluyendo pacientes naïve y pretratados deben ser tratados con esta combinación de dosis fija de 12 semanas con ribavirina en función del peso diario (1000 o 1200 mg en pacientes <75 kg o 75 kg, respectivamente) (A1) Los pacientes con compensada con contraindicaciones o mala tolerancia a la ribavirina deben recibir la combinación de dosis fija de sofosbuvir y ledipasvir durante 24 semanas sin ribavirina (B1) El tratamiento con la combinación de dosis fija de sofosbuvir y ledipasvir con ribavirina puede prolongarse a 24 semanas en pacientes tratados previamente con compensada y predictores negativos de respuesta, como recuento de plaquetas <75 x 103/μl (B2) Comentarios: Esta recomendación se basa en los resultados de los tres ensayos de fase III ION-1, ION-2 y ION-3 [34-36]. En el ION-1, los pacientes naïve, incluyendo 16% con compensada, alcanzaron RVS12 en el 99% (211/214) y 97% (211/217) de los casos después de 12 semanas de la combinación de dosis fija de sofosbuvir y ledipasvir sin o con ribavirina, respectivamente. Las tasas de RVS12 fueron de 98% (212/217) y 99% (215/217) después de 24 semanas de la misma combinación sin o con ribavirina, respectivamente [34]. En ION-3 en los pacientes naïve sin (F3 en sólo el 13% de los pacientes que fueron sometidos a biopsia hepática), las tasas de RVS12 fueron del 94% (202/215) sin ribavirina durante 8 semanas, 93% (201/216) con ribavirina durante 8 semanas y 95% (205/216) sin ribavirina durante 12 semanas. El número absoluto de recaídas post tratamiento, sin embargo, fue mayor el brazo de 8 semanas: 11/215, 9/216 y 3/216, respectivamente. El análisis post hoc indicó que sólo los pacientes con un nivel de ARN VHC<6 millones (6,8 Log) UI/ml al inicio del estudio podrían ser tratados durante 8 semanas [36]. Sin embargo, la determinación del nivel de ARN del VHC puede ser inexacta dentro de este rango de valores con los ensayos de ARN del VHC disponibles en la actualidad y se necesita confirmación para determinar que 8 semanas de tratamiento con esta combinación es suficiente. Curiosamente, las tasas de recaída fueron del 1% (1/84) y 1% (1/96) en mujeres tratadas durante 8 semanas con sofosbuvir y ledipasvir con y sin ribavirina, respectivamente, y 8% (10/129) y 7% (8/114) en hombres, respectivamente, en el estudio ION- 3 [36]. En otro estudio de fase II, la combinación de sofosbuvir y ledipasvir fue administrada durante 12 semanas sin ribavirina en los pacientes con el genotipo 1 de VHC coinfectados por VIH, incluyendo 13 no tratados para el VIH y 37 que recibían antirretrovirales. Todos, menos un paciente (98%) lograron RVS12 [37]. En el ION-2, en los pacientes tratados previamente (con PegIFN-α y ribavirina o PegIFN-α, ribavirina y telaprevir o boceprevir, incluyendo 20% con, las tasas de RVS12 fueron del 94% (102/109) y 96% (107/111) sin o con ribavirina, respectivamente. Después de 24 semanas de tratamiento, las tasas de RVS fueron del 99% (108/109) y 99% (110/111), respectivamente [37]. Un análisis integrado de 513 pacientes con genotipo 1 con compensada tratados con la combinación fija de sofosbuvir y ledipasvir, con o sin ribavirina, en diferentes estudios fases II y III mostraron tasas generales de RVS12 de 95% (305/322) después de 12 semanas y 98% (188/191) después de 24 semanas de tratamiento [38]. Ni la duración del tratamiento, ni la ribavirina tuvieron un impacto en la RVS12 en pacientes naïve (la tasa de RVS12 fue de entre el 96% y el 100%). Por el contrario, en pacientes pretratados, las tasas de RVS12 fueron del 90% después de 12 semanas sin ribavirina, 96% después de 12 semanas con ribavirina, 98% después de 24 semanas sin ribavirina, y 100% después de 24 semanas con ribavirina. Un recuento de plaquetas <75x103/ μl se asoció con una menor tasa de RVS entre los pacientes pretratados (basado en 28 pacientes) [38]. En el estudio SI- RIUS, 12 semanas de tratamiento en la combinación de dosis fija de sofosbuvir y ledipasvir con ribavirina o 24 semanas de la misma combinación sin ribavirina en pacientes con compensada que no alcanzaron una RVS después del tratamiento con PegIFN-α, ribavirina y telaprevir o boceprevir alcanzaron tasas de RVS12 de 96% (74/77) y 97% (75/77), respectivamente [39]. Genotipo 1, Opción 2 libre de IFN Los pacientes infectados con el genotipo 1 del VHC pueden ser tratados con un régimen de libre de IFN con la combinación de dosis fija de ombitasvir (12,5 mg), paritaprevir (75 mg) y ritonavir (50 mg) en una sola tableta (dos comprimidos una vez al día con alimentos), y dasabuvir (250 mg) (un comprimido dos veces al día) (A1) Los pacientes infectados con el subtipo 1b sin deben recibir esta combinación durante 12 semanas sin ribavirina (A1) Los pacientes infectados con el subtipo 1b con deben recibir esta combinación durante 12 semanas con ribavirina diaria basada en el peso (1.000 o mg en pacientes <75 kg o 75 kg, respectivamente) Los pacientes infectados con el subtipo 1a sin deben recibir esta combinación diariamente durante 12 semanas con ribavirina en función del peso (1.000 o mg en pacientes <75 kg o 75 kg, respectivamente) (A1) Los pacientes infectados con el subtipo 1a con deben recibir esta combinación durante 24 semanas con ribavirina diaria basada en peso (1.000 o mg en pacientes <75 kg o 75 kg, respectivamente) (A1) Comentarios: Esta Esta recomendación se basa en los resultados de siete ensayos de fase III. En el SAPPHIRE-I en pacientes naïve sin tratados con esta combinación, junto con ribavirina durante 12 semanas, las tasas de 212 Journal of Hepatology 2015 vol

15 JOURNAL OF HEPATOLOGY RVS12 fueron del 95% (307/322) en el subtipo 1a y del 98% (148/151) en pacientes con subtipo 1b [40 ]. En el ensayo PEARL-IV, las tasas de RVS12 fueron del 90% (185/205) y 97% (97/100) en pacientes sin y con ribavirina, en pacientes no cirróticos pretratados infectados con el subtipo 1a. En el ensayo PEARL-III, las tasas de RVS12 fueron del 99% (207/209) y 99% (209/210) sin y con ribavirina, respectivamente, en pacientes naïve no cirróticos infectados con el subtipo 1b [41]. En el estudio TURQUOISE-I en pacientes naïve no cirróticos coinfectados por el VIH-1 y estable con el tratamiento antirretroviral con atazanavir o raltegravir, las tasas de RVS12 fueron del 93% (29/31) y 91% (29/32) después de 12 o 24 semanas de tratamiento, respectivamente; la RVS12 se logró en el 91% (51/56) de pacientes del subtipo 1a y 100% (7/7) de pacientes del subtipo 1b [42]. En los pacientes pretratados no cirróticos (con PegIFN-α y ribavirina) tratados con esta combinación con ribavirina durante 12 semanas en el SAPPHIRE-II, las tasas de RVS12 fueron del 96% (166/173) en el subtipo 1a y del 97% (119/123) en el subtipo 1b. En general, las tasas de RVS12 fueron del 95% (82/86) en los pacientes anteriormente recaedores, del 100% (65/65) en los respondedores parciales anteriores y del 95% (139/146) en respondedores nulos anteriores [43]. La RVS12 se logró en 100% (91/91) de los casos sin ribavirina y el 97% (85/88) con ribavirina en pacientes infectados con el subtipo 1b que recibieron esta combinación en el ensayo PEARL-II [44]. En pacientes naïve y pretratados y en pacientes con compensada, las tasas de RVS fueron del 92% (191/208) después de 12 semanas y 96% (165/172) después de 24 semanas de la combinación de paritaprevir potenciado por ritonavir, ombitasvir y dasabuvir más ribavirina en el ensayo TURQUIOSE-II. La RVS12 se logró en el 92% (239/261) de los pacientes genotipo 1a y 99% (118/119) de genotipo 1b [45]. En los pacientes con un nivel de α-fetoproteína <20 ng/ml, recuento de plaquetas 90x109/L y nivel de albúmina 35 g/l antes del tratamiento, las tasas de recaída fueron del 1% (1/87) y 0% (0/68) después de 12 o 24 semanas de tratamiento, respectivamente; en pacientes con un nivel de α-fetoproteina 20 ng/ml y/o recuento de plaquetas <90 x 109/L y/o nivel de albúmina <35g/ L antes del tratamiento, fueron del 21% (10/48) y 2% (1/45) después de 12 o 24 semanas de tratamiento, respectivamente [45]. Genótipo 1, opção 3 sem IFN Los pacientes infectados con el genotipo 1 del VHC pueden ser tratados con una combinacíon libre de IFN con sofosbuvir (400 mg/24h) y simeprevir (150 mg/24h) durante 12 semanas (A1) Sobre los datos con otras combinaciones libres de IFN, la adición de ribavirina diaria basada en el peso (1.000 o mg en pacientes <75 kg o 75 kg, respectivamente) se recomienda en pacientes con (B1) En los pacientes con y contraindicaciones al uso de ribavirina, se debe considerar extender la duración del tratamiento a 24 semanas (B1) Comentarios: Esta recomendación se basa en los resultados del estudio COSMOS de fase IIb [11]. En la primera cohorte, 80 respondedores nulos a PegIFN-α y ribavirina con puntuación METAVIR de F0 a F2 fueron tratados 12 o 24 semanas, con o sin ribavirina. Las tasas de RVS12 fueron del 93% (13/14) y 96% (26/27) durante 12 semanas de tratamiento sin y con ribavirina, respectivamente, y del 93% (14/15) y 79% (19/24) durante 24 semanas de la terapia sin y con ribavirina, respectivamente. En la segunda cohorte, 87 pacientes naïve y con respuesta nula previa con una puntuación METAVIR de F3-F4 fueron tratados 12 o 24 semanas, sin o con ribavirina. Las tasas de RVS12 fueron del 93% (13/14) y 93% (25/27) durante 12 semanas de tratamiento sin y con ribavirina, respectivamente, y del 100% (16/16) y 93% (28/30) durante 24 semanas de la terapia, sin y con ribavirina, respectivamente. Todos los fracasos virológicos se debieron a las recaídas después del tratamiento [11]. Los resultados preliminares de dos estudios norteamericanos a gran escala en vida real con sofosbuvir y simeprevir indican que esta combinación es bien tolerada y produce altas tasas de RVS, que son sin embargo, inferiores a las reportadas en el estudio COSMOS, en particular en pacientes con estadíos avanzados de enfermedad hepática [13,28]. Estos estudios no son concluyentes en cuanto al valor de la adición de ribavirina a la combinación sofosbuvir-simeprevir (la adición de ribavirina fue a criterio del prescriptor y puede haber sido influida por diversos parámetros de tratamiento previo). En el HCV TARGET 2.0 [13], la tasa global de RVS4 fue del 89% (269/303). La RVS4 se logró en el 92% (113/123) de los pacientes no cirróticos, el 87% (156/180) de los pacientes cirróticos, y el 75% (61/81) de los pacientes cirróticos con descompensación previa. La RVS4 fue más frecuente en los pacientes de subtipo 1b que en los pacientes de subtipo 1a: 95% (88/93) y 89% (47/53), respectivamente. La RVS4 se logró en el 81% (44/54) de los pacientes con fallo en un tratamiento previo con PegIFN-α, ribavirina y telaprevir o boceprevir, incluyendo el 85% (17/20) de los pacientes no cirróticos y el 79% (27/34) de los pacientes cirróticos. Los datos preliminares del estudio TRIO, con datos de vida real, mostraron que la RVS12 en el 88% (68/88) de los pacientes naïve no cirróticos y el 75% (41/55) de los pacientes naïve cirróticos; las tasas de RVS fueron del 87% (64/74) y 76% (53/70) en pacientes pretratados no cirróticos y cirróticos, respectivamente (por intención de tratar) [28]. Genotipo 1, Opción 4 libre de IFN Los pacientes infectados con VHC genotipo 1 se pueden tratar con una combinación libre de IFN con sofosbuvir (400 mg) al día y daclatasvir (60 mg) al día durante 12 semanas (A1) Sobre los datos de otras combinaciones libres de IFN, la adición de ribavirina diaria basada en el peso (1.000 o mg en pacientes <75 kg o 75 kg, respectivamente) se recomienda en pacientes con (B1) En los pacientes con cirrhosis y contraindicaciones al uso de ribavirina, se debe considerar extender la duración del tratamiento a 24 semanas (B1) Comentarios: Han sido publicados los resultados de un ensayo en fase IIb analizando esta combinación en pacientes sin [14]. Tras 24 semanas de tratamiento la RVS fue del 100% (14/14 y 15/15, sin y con ribavirina, respectivamente) en pacientes naïve, y 100% (21/21) y 95% (19/21) sin y con ribavirina, respectivamente, en pacientes que no habían respondido a la combinación de PegIFN-a, ribavirina, y telaprevir o boceprevir. Tras 12 semanas de tratamiento, la RVS alcanzó el 98% (40/41) de los tratamientos en pacientes naïve sin ribavirina (el Journal of Hepatology 2015 vol

16 paciente restante se perdió durante el seguimiento) [14]. En 2015 se presentarán datos europeos de programas de acceso temprano, con datos a gran escala en situaciones de la vida real. Tratamiento de la infección por VHC genotipo 2 La mejor opción de tratamiento de primera línea para los pacientes infectados por VHC genotipo 2 es la combinación libre de IFN de sofosbuvir y ribavirina. Otras opciones pueden ser útiles en el pequeño número de pacientes con fallo a este régimen. En los lugares donde estas opciones no están disponibles, la combinación de PegIFN-α y ribavirina sigue siendo aceptable, según las EASL publicadas anteriormente [5]. Genotipo 2. Opción 1 Los pacientes infectados por VHC genotipo 2 deben ser tratados con ribavirina basada en el peso (1.000 o mg en pacientes <75 kg o 75 kg, respectivamente), y sofosbuvir (400 mg cada 24 horas) durante 12 semanas (A1) El tratamiento debe prolongarse hasta 16 o 20 semanas en pacientes con, especialmente si son pretratados (B1) Comentarios: Los resultados de los cuatro ensayos de fase III han sido publicados. En el ensayo FISSION en los pacientes naïve tratados 12 semanas [25], la tasa de RVS fue del 95% (69/73). La tasa de respuesta fue mejor en los pacientes sin (97% vs. 83% en los pacientes sin y con, respectivamente). El ensayo POSITRON incluyó pacientes considerados inelegibles o intolerantes al IFN, que fueron tratados durante 12 semanas con sofosbuvir y ribavirina [46]. La RVS se logró en el 93% (101/109) de los casos. Al comparar 12 y 16 semanas de terapia en el ensayo FUSION [46], la RVS se logró en 82% (32/39) y 89% (31/35) de los casos, respectivamente, 60% (6/10) y 78% (7/9) en pacientes con, respectivamente. Esto indica que los pacientes con podrían beneficiarse de un tratamiento de más de 12 semanas. En el ensayo VALENCE [47], las tasas de RVS después de 12 semanas de tratamiento fueron del 97% (29/30) en los individuos naïve no cirróticos, el 100% (2/2), en pacientes naïve no cirróticos, 91% (30/33) en pacientes no cirróticos pretratados, y el 88% (07/08) en los pacientes cirróticos pretratados. En otro estudio, 1 de cada 2 pacientes que recayeron después del tratamiento con sofosbuvir y ribavirina se retrataron 24 semanas con sofosbuvir y ribavirina y lograron RVS [48]. La combinación de sofosbuvir y ribavirina fue bien tolerada en todos los estudios. No se observaron rebrotes virológicos en los pacientes adherentes al tratamiento, y las recaídas no se asociaron con la selección de variantes resistentes del VHC. Comentarios: En el estudio de fase IIb LONESTAR-2 [49], un estudio monocéntrico en el que 23 pacientes pretratados infectados por VHC genotipo 2, incluyendo 14 con, recibieron 12 semanas de PegIFN-α, ribavirina y sofosbuvir, la tasa de RVS fue del 96%. En otro estudio, 4/4 pacientes que recayeron después del tratamiento con sofosbuvir y ribavirina se retrataron 12 semanas con la triple combinación de PegIFN-α, ribavirina y sofosbuvir logrando RVS [48]. Genotipo 2, Opción 3 Pacientes cirróticos y/o pretratados pueden ser tratados con una combinación libre de IFN de sofosbuvir (400 mg cada 24h) y daclatasvir (60 mg cada 24h) durante 12 semanas (B1) Comentarios: Daclatasvir es activo in vitro frente al genotipo 2. En un ensayo de fase II, el 92% (24/26) de los pacientes infectados con el genotipo 2 logró una RVS12 tras 24 semanas de sofosbuvir y daclatasvir. Basándonos en los otros genotipos, más difíciles de curar, es probable que 12 semanas sea suficiente para este régimen que debe reservarse para los pacientes que han experimentado fallo a otras opciones. Tratamiento de infección por VHC genotipo 3 Hay tres opciones de tratamiento disponibles para los pacientes infectados con VHC genotipo 3. La combinación de sofosbuvir y ribavirina es subóptima, en particular en pacientes con que con fallo previo a IFN y ribavirina. Sobre los datos con otros genotipos y los resultados en un pequeño grupo de pacientes infectados por el genotipo 3, la triple combinación de PegIFN-α, ribavirina y sofosbuvir parece ser valiosa. La combinación libre de IFN con sofosbuvir y daclatasvir, con o sin ribavirina, es otra opción atractiva para los pacientes infectados por el genotipo 3 del VHC. Ledipasvir es, in vitro, considerablemente menos potente contra el genotipo 3 que daclatasvir; en los ensayos clínicos con ledipasvir, los roles respectivos de ledipasvir y ribavirina en combinación con sofosbuvir no pueden ser determinadas en ausencia de brazos de control con sofosbuvir y ribavirina solo. Por lo tanto, aunque esta combinación se ha utilizado, en espera de más estudios en poblaciones más grandes incluyendo brazos de control adecuados, la combinación de sofosbuvir más ledipasvir no se recomienda en pacientes infectados con genotipo 3. En entornos en los que ninguna de estas opciones esté disponible, la combinación de PegIFN-α y ribavirina sigue siendo aceptable, de acuerdo con las anteriores guías de práctica clínica de la EASL [5]. Genotipo 3 Opción 1 Genotipo 2, Opción 2 Los pacientes cirróticos y/o pretratados pueden ser tratados con PegIFN-α semanal y ribavirina diaria basada en el peso (1.000 o mg en pacientes <75 kg o 75 kg, respectivamente), y sofosbuvir (400 mg/ 24h) durante 12 semanas (B1) Los pacientes infectados por VHC genotipo 3 pueden ser tratados con una combinación PegIFN-α semanal y ribavirina, todos los días según peso (1.000 o mg en pacientes <75 kg o> 75 kg, respectivamente), y sofosbuvir diario (400 mg) durante 12 semanas (B1) Esta combinación es una opción valiosa en los pacientes que no lograron alcanzar una RVS con tratamiento de sofosbuvir más ribavirina (B1) Comentarios: Esta combinación ha sido evaluada en 10 pacientes naïve no cirróticos infectados con el genotipo Journal of Hepatology 2015 vol

17 JOURNAL OF HEPATOLOGY Nueve de ellos lograron RVS, mientras que los restantes se perdieron durante el seguimiento [50]. Además, los datos con esta combinación en pacientes infectados por VHC de genotipo 3 están disponibles en el estudio de fase IIb LO- NESTAR-2 en pacientes pretratados [49], que alcanzaron una RVS en el 83% (20/24) de los casos, incluyendo 10/12 pacientes con. Sin embargo, la actividad pangenotípica de sofosbuvir junto con las altas tasas de RVS con otros genotipos (89% (259/291) en general para los genotipos 1 y 4 a 6) indican que esta combinación puede ser utilizada con seguridad en pacientes infectados con el genotipo 3 del VHC. En otro estudio, los pacientes infectados con el genotipo 3 que recayeron después del tratamiento con sofosbuvir y ribavirina se retrataron con la triple combinación de PegIFN-α, ribavirina y sofosbuvir durante 12 semanas alcanzando una RVS en el 91% (20/22) de los casos [48]. Genotipo 3 Opción 2 Los pacientes infectados por VHC genotipo 3 se pueden tratar con ribavirina diaria según peso (1.000 o mg en pacientes <75 kg o 75 kg, respectivamente), y sofosbuvir (400 mg cada dia) durante 24 semanas (A1) Esta terapia es subóptima en pacientes pretratados cirróticos y en pacientes que no alcanzaron una RVS después de tratamiento con sofosbuvir más ribavirina, a quienes se debe ofrecer una opción de tratamiento alternativo (B1) Comentarios: Los resultados de los cuatro ensayos de fase III ya han sido publicados. En el ensayo FISION en pacientes naïve tratados 12 semanas [25], la tasa de RVS fue del 56% (102/183). La tasa de respuesta fue mejor en los pacientes sin (61% y 34% en pacientes sin y con, respectivamente). El ensayo POSITRON incluyó a pacientes no elegibles o intolerantes a la terapia basada en IFN que fueron tratados durante 12 semanas con sofosbuvir y ribavirina [46]; la RVS se logró en el 61% (60/98) de los casos. Al comparar 12 y 16 semanas de terapia en el ensayo FUSION [46], la RVS se logró en el 30% (19/64) y 62% (39/63) de los casos, respectivamente, y en el 19% (5/26) y 61% (14/23) de los pacientes con, respectivamente. En el ensayo VALENCE [51], las tasas de RVS después de 24 semanas de tratamiento fueron del 94% (86/92) en los individuos naïve no cirróticos, 92% (12/13), en pacientes naïve cirróticos, 87% (87 /100) en pacientes no cirróticos pretratados, y 60% (27/45) en los pacientes cirróticos pretratados. Estos resultados indican que 24 semanas es la duración adecuada para este régimen de tratamiento en pacientes infectados por VHC de genotipo 3, y que es subóptima en pacientes pretratados con. En otro estudio, los pacientes infectados con el genotipo 3 que recayeron después del tratamiento con sofosbuvir y ribavirina y se retrataron 24 semanas con sofosbuvir y ribavirina lograron una RVS en sólo el 63% (24/38) de los casos, lo que indica que este régimen es subóptimo en estos pacientes [48]. La combinación de sofosbuvir y ribavirina fue bien tolerada y muy pocos pacientes pararon la terapia. No se observaron rebrotes virológicos en pacientes adherentes al tratamiento, y las recaídas no se asociaron con la selección de variantes del VHC resistentes. Genotipo 3, Opción 3 Los pacientes infectados por VHC de genotipo 3 sin pueden ser tratados con una combinación libre de IFN con sofosbuvir (400 mg/24h) y daclatasvir (60 mg/24h) durante 12 semanas (A1) Pacientes naïve y pretratados infectados por VHC de genotipo 3 con deben recibir esta combinación con ribavirina diaria según peso (1.000 o mg en pacientes <75 kg o 75 kg, respectivamente) durante 24 semanas, en espera de nuevos datos que comparen 12 semanas con ribavirina y 24 semanas con y sin ribavirina en esta población (B1) Comentarios: En un ensayo de fase IIb con esta combinación durante 24 semanas [14], la tasa de RVS fue del 89% (16/18) en pacientes no cirróticos pretratados infectados por VHC de genotipo 3. En el ensayo de fase III ALLY-3, los pacientes fueron tratados durante 12 semanas con la combinación de sofosbuvir y daclatasvir, sin ribavirina. Las tasas de RVS12 fueron del 97% (73/75) y 58% (11/19) en pacientes naïve no cirróticos y cirróticos, respectivamente; y fueron del 94% (32/34) y 69% (9/13) en pacientes pretratados no cirróticos y cirróticos, respectivamente [52]. Este régimen fue bien tolerado, con pocos eventos adversos, ninguno de los cuales dieron lugar a la suspensión del tratamiento. El impacto de las sustituciones preexistentes en la secuencia de la proteína NS5A conocida para conferir resistencia a daclatasvir al inicio del tratamiento no se conoce con este genotipo. Tratamiento de la infección por VHC genotipo 4 En 2015 están disponibles seis opciones de tratamiento para los pacientes infectados por VHC genotipo 4, incluyendo dos regímenes que contienen IFN y cuatro regímenes libres de IFN. En entornos en los que ninguna de estas opciones está disponible, la combinación de PegIFN-α y ribavirina sigue siendo aceptable; ver las EASL anteriores [5]. Opciones que contienen IFN Genotipo 4, Opción 1 con IFN Los pacientes infectados por VHC genotipo 4 se pueden tratar con una combinación de PegIFN-α semanal, ribavirina diaria con dosis basada en peso (1.000 o mg en pacientes <75 kg o 75 kg, respectivamente), y sofosbuvir (400 mg/24h) durante 12 semanas (B1) Comentarios: Esta combinación ha sido evaluada en el ensayo de fase III NEUTRINO en pacientes naïve [25]. La tasa de RVS en pacientes con genotipo 4 fue del 96% (27/28). El paciente que experimentó fallo en este régimen no seleccionó variantes de VHC resistentes a sofosbuvir. No hay datos disponibles con este régimen en los pacientes pretratados o en pacientes coinfectados por el VIH. No se conoce si hace falta una mayor duración del tratamiento en la población más difícil de tratar. Journal of Hepatology 2015 vol

18 Genotipo 4, Opción 2 con IFN Los pacientes infectados por VHC genotipo 4 se pueden tratar con una combinación de PegIFN-α semanal, ribavirina diaria con dosis según el peso (1.000 o mg en pacientes <75 kg o> 75 kg, respectivamente), y simeprevir (150 mg/24h) (B1) Simeprevir debe ser administrado 12 semanas en combinación con PegIFN-α y ribavirina. Después, PegIFN-α y ribavirina deben ser administrados durante 12 semanas (duración total del tratamiento de 24 semanas) en pacientes naïve y pacientes recaedores anteriores, incluidos los pacientes con, durante 36 semanas adicionales (duración total del tratamiento de 48 semanas) en respondedores parciales y nulos, incluidos pacientes cirróticos (B1) Los niveles de ARN del VHC deben ser monitorizados durante el tratamiento. El tratamiento debe interrumpirse si el nivel de ARN del VHC es > 25 UI/mL en la semana 4, semana 12 o semana 24 de tratamiento (A2) Comentarios: Simeprevir es activo in vitro contra el genotipo 4. Los datos de fase III en 107 pacientes infectados con genotipo 4 indican que la combinación de PegIFN-α, ribavirina y simeprevir es eficaz en pacientes naïve y recaedores al tratamiento con IFN, pero subóptima en respondedores parciales anteriores y respondedores nulos [53]. De hecho, la RVS12 se logró en el 83% (29/35) de los pacientes naïve, el 86% (19/22) de los pacientes con recaída anteriores, el 60% (6/10) de los respondedores parciales, y el 40% (16/40) de respondedores nulos. Ningún paciente tenía una sustitución Q80K detectable en la secuencia de proteasa NS3 al inicio del tratamiento. Opciones libres de IFN Genotipo 4, Opción 1 libre de IFN Los pacientes infectados por VHC genotipo 4 se pueden tratar con la combinación libre de IFN de sofosbuvir (400 mg) y ledipasvir (90 mg) en un solo comprimido administrado una vez al día (A1) Los pacientes sin, incluyendo pacientes naïve y pretratados, deben ser tratados con esta combinación de dosis fija de 12 semanas sin ribavirina (A1) Con base en los datos de los pacientes infectados por el genotipo 1 del VHC, los pacientes con compensada, incluyendo pacientes naïve y pretratados, deben ser tratados con esta combinación de dosis fija de 12 semanas con ribavirina diaria en función del peso (1.000 o mg en pacientes <75 kg o > 75 kg, respectivamente) (B1) Los pacientes con compensada con contraindicaciones para el uso de ribavirina o con mala tolerancia a la ribavirina en el tratamiento deben recibir la combinación de dosis fija de sofosbuvir y ledipasvir durante 24 semanas sin ribavirina (B1) Con base en los datos de los pacientes infectados por el genotipo 1 del VHC, el tratamiento con la combinación de dosis fija de sofosbuvir y ledipasvir con ribavirina puede ser prolongado a 24 semanas en pacientes tratados previamente con compensada y predictores negativos de la respuesta, como un recuento de plaquetas <75 x 103/μl (B1) una RVS (el paciente restante retiró su consentimiento en la semana 4) [54]. No está claro si se puede acortar la duración del tratamiento a 8 semanas (como en ciertos pacientes infectados con el genotipo 1 basado en los resultados del estudio ION-3) debido a la falta de datos con el genotipo 4. Genotipo 4, Opción 2 libre de IFN Los pacientes infectados por VHC genotipo 4 sin pueden ser tratados con un régimen libre de IFN que comprende la combinación de dosis fija de ombitasvir (12,5 mg), paritaprevir (75 mg) y ritonavir (50 mg) en el mismo comprimido (dos comprimidos una vez día con alimentos), durante 12 semanas con ribavirina diaria en función del peso (1000 o 1200 mg en pacientes <75 kg o >75 kg, respectivamente), sin dasabuvir (A1) Los pacientes infectados por VHC genotipo 4 con deben ser tratados con la combinación de dosis fija de ombitasvir (12,5 mg), paritaprevir (75 mg) y ritonavir (50 mg) en el mismo comprimido (dos comprimidos una vez al día con alimentos), durante 24 semanas con ribavirina diaria en función del peso (1.000 o mg en pacientes <75 kg o> 75 kg, respectivamente), sin dasabuvir, a la espera de más datos (B1) Comentarios: Esta recomendación se basa en los resultados del ensayo PEARL-I, en la que los pacientes naïve y pretratados infectados con genotipo 4 tratados durante 12 semanas con paritaprevir potenciado por ritonavir y ombitasvir (sin dasabuvir) con ribavirina alcanzaron RVS12 en 100% (42/42) y 100% (49/49) de los casos, respectivamente [55]. Es importante destacar que este estudio incluyó sólo pacientes no cirróticos. Un estudio en curso concluirá la duración del tratamiento necesaria con este régimen para los pacientes cirróticos infectados con el genotipo 4. Genotipo 4, Opción 3 libre de IFN Los pacientes infectados por VHC genotipo 4 se pueden tratar con una combinación libre de IFN de sofosbuvir (400 mg/24h) y simeprevir (150 mg/24h) durante 12 semanas (B2) Sobre los datos con otras combinaciones, se recomienda añadir ribavirina diaria al tratamiento en dosis basada en el peso (1.000 o mg en pacientes <75 kg o 75 kg, respectivamente) en pacientes con (B2) En los pacientes con y contraindicaciones a la uso de ribavirina, se debe considerar extender la duración del tratamiento a 24 semanas (B2) Comentarios: NNo hay datos con esta combinación en pacientes infectados por VHC genotipo 4. No obstante, dada la eficacia antiviral de sofosbuvir y simeprevir contra este genotipo, es probable que se pueda extrapolar los resultados del estudio COSMOS en pacientes infectados con el genotipo 1 [11]. Comentarios: El ensayo SYNERGY evaluó la eficacia y la seguridad de la combinación de sofosbuvir y ledipasvir sin ribavirina en pacientes con infección genotipo 4. Después de 12 semanas de tratamiento, el 95% (20/21) de ellos lograron 216 Journal of Hepatology 2015 vol

19 JOURNAL OF HEPATOLOGY Genotipo 4, Opción 4 libre de IFN Genotipo 5 o 6, opción 2 Los pacientes infectados por VHC genotipo 4 se pueden tratar con una combinación libre de IFN de sofosbuvir (400 mg) y daclatasvir (60 mg) diario durante 12 semanas (B2) Basándonos en datos con otras combinaciones se recomienda la adición diaria con dosis basada en el peso de ribavirina (1.000 o mg en pacientes <75 kg o 75 kg, respectivamente) en pacientes con (B2) En los pacientes con con contraindicaciones al uso de ribavirina, se debe considerar extender la duración del tratamiento a 24 semanas (B2) Comentarios: No hay datos con esta combinación en pacientes infectados por VHC genotipo 4. No obstante, dada la eficacia antiviral de sofosbuvir y daclatasvir ante este genotipo in vitro, es probable que los resultados en los pacientes infectados con el genotipo 1 pueda ser extrapolada. Los pacientes infectados por VHC de genotipo 5 o 6 pueden ser tratados con la combinación libre de IFN de dosis fija de sofosbuvir (400 mg) y ledipasvir (90 mg) en un solo comprimido administrado una vez al día (A1) Los pacientes sin, incluyendo pacientes naïve y pretratados, deben ser tratados con esta combinación de dosis fija de 12 semanas sin ribavirina (B1) Con base en los datos de los pacientes infectados por el genotipo 1 del VHC, los pacientes con compensada, incluyendo pacientes naïve y pretratados, deben ser tratados con esta combinación de dosis fija de 12 semanas con ribavirina diaria con dosis según peso (1.000 o mg en pacientes <75 kg o > 75 kg, respectivamente) (B1) Los pacientes con compensada con contraindicaciones para el uso de ribavirina o con mala tolerancia a la ribavirina en el tratamiento deben recibir la combinación de dosis fija de sofosbuvir y ledipasvir durante 24 semanas sin ribavirina (B1) Tratamiento de la infección por VHC de genotipo 5 o 6 Las tres opciones de tratamiento para los pacientes infectados con los genotipos del VHC 5 ó 6 son la triple combinación de PegIFN-α, ribavirina y sofosbuvir, la combinación libre de IFN de sofosbuvir y ledipasvir, y la combinación libre de IFN de sofosbuvir y daclatasvir. En entornos en los que ninguna de estas opciones está disponible, la combinación de PegIFN-α y ribavirina sigue siendo aceptable [5]. Genotipo 5 o 6, opción 1 Con base en los datos de los pacientes infectados por el genotipo 1 del VHC, el tratamiento con la combinación de dosis fija de sofosbuvir y ledipasvir con ribavirina puede ser prolongada a 24 semanas en pacientes tratados previamente con compensada y predictores negativos de la respuesta, como un recuento de plaquetas <75 x 103/μl (B1) Comentarios: Ledipasvir es activo in vitro frente al genotipo 5 y 6. No hay datos disponibles con esta combinación para el genotipo 5. La combinación de sofosbuvir y ledipasvir, administrado tras 12 semanas sin ribavirina en pacientes naïve y pacientes pretratados con el genotipo 6 alcanzó una tasa de RVS del 96% (24/25) [56]. Los pacientes infectados por VHC genotipo 5 ó 6 pueden ser tratados con una combinación de PegIFN-α semanal, ribavirina diaria según el peso (1.000 o mg en pacientes <75 kg o 75 kg, respectivamente), y sofosbuvir (400 mg/24h) durante 12 semanas (B1) Comentarios: Esta combinación ha sido evaluada en el ensayo de fase III NEUTRINO en pacientes naïve [25]. El único paciente con el genotipo 5 y los 6 pacientes con genotipo 6 alcanzaron RVS. No se han presentado datos con este régimen en pacientes pretratados. No se conoce si se necesita mayor duración del tratamiento en la población más difícil de tratar. Genotipo 5 o 6, opción 3 Los pacientes infectados por VHC de genotipo 5 ó 6 pueden ser tratados con una combinación libre de IFN con sofosbuvir (400 mg) y daclatasvir (60 mg) diario durante 12 semanas (B1) Sobre los datos con otras combinaciones, se recomienda la adición de ribavirina diaria con dosis basada en el peso (1.000 o mg en pacientes <75 kg o 75 kg, respectivamente) en pacientes con (B1) En los pacientes con con contraindicaciones al uso de ribavirina, se debe considerar la extensión de la duración del tratamiento a 24 semanas (B1) Comentarios: daclatasvir es activo in vitro frente al genotipo 5 y 6. No hay datos disponibles con esta combinación en estos genotipos infrecuentes. Monitorización del tratamiento La monitorización del tratamiento incluye seguimiento, eficacia, seguridad y efectos secundarios. Monitorización de la eficacia del tratamiento El seguimiento de la eficacia del tratamiento se basa en mediciones repetidas de los niveles de ARN del VHC. Se debe utilizar una prueba sensible y precisa con un amplio rango dinámico de Journal of Hepatology 2015 vol

20 cuantificación. La misma prueba, idealmente del mismo laboratorio, se debe utilizar en cada paciente para medir el ARN del VHC en diferentes puntos de tiempo, con el fin de asegurar la consistencia de los resultados [57-59]. Con el fin de monitorizar la eficacia del tratamiento, las mediciones del nivel de ARN del VHC se deben realizar en puntos de tiempo específicos. Se deben hacer mediciones para evaluar la adherencia del paciente al tratamiento. Para algunos regímenes de tratamiento, los resultados obtenidos a nivel de ARN del VHC pueden determinar si el tratamiento debe ser abandonado (reglas de parada) o abreviado (terapia de respuesta guiada). En todos los casos, la monitorización del nivel de ARN del VHC indica si el tratamiento ha tenido éxito (evaluación de RVS al final del tratamiento y después del tratamiento). Se sabe poco sobre el impacto de la sensibilidad analítica y los límites inferiores de detección o cuantificación de los diferentes ensayos de ARN del VHC para la evaluación de las reglas de parada y la determinación de la duración del tratamiento. Un ensayo basado en PCR en tiempo real con un límite inferior de detección de 15 UI/ml se debe utilizar para controlar los niveles de ARN del VHC durante y después de la terapia (A1) En los pacientes tratados con la combinación triple de PegIFN -α, ribavirina y sofosbuvir durante 12 semanas, el ARN del VHC debe medirse al inicio del estudio y en las semanas 4, 12 (final del tratamiento), y 12 o 24 semanas después del final de la terapia (A2) Monitorización de la eficacia del tratamiento Regímenes con PegIFN-α Después de la administración de PegIFN-α a menudo aparece síndrome pseudogripal. Se controla fácilmente con paracetamol y tiende a atenuarse después de 4-6 semanas de terapia. En cada visita, deben evaluarse los efectos secundarios de los pacientes, como la fatiga severa, depresión, irritabilidad, trastornos del sueño, reacciones cutáneas y disnea. Los niveles de tiroxina y de hormona estimulante del tiroides (TSH) y deberán ser medidos cada 12 semanas durante el tratamiento [60]. Los efectos secundarios hematológicos de PegIFN-α y ribavirina incluyen neutropenia, anemia, trombocitopenia y linfopenia. Estos parámetros deben ser evaluados en las semanas 1, 2 y 4 de la terapia y en intervalos de 4 a 8 semanas a partir de entonces. Regímenes con ribavirina La anemia leve puede tener lugar en los regímenes libre de IFN que contienen ribavirina; de hecho, la disminución de la hemoglobina ha sido mayor y más común cuando los AAD se combinaron con ribavirina que en regímenes sin ribavirina. Se han demostrado efectos teratogénicos y/o embriocidales significativos en todas las especies animales expuestas a la ribavirina. Las mujeres en edad fértil y/o sus parejas masculinas deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante 6 meses después de finalizar el tratamiento. En los pacientes tratados con la combinación triple de PegIFN -α, ribavirina y simeprevir (12 semanas más 12 o 36 semanas de PegIFN-α y ribavirina solo), el ARN del VHC debe medirse al inicio del estudio, en la semana 4, semana 12, semana 24 (final del tratamiento en pacientes naïve y con recaída anterior), semana 48 (final del tratamiento en respondedores parciales y nulos anteriores), y 12 o 24 semanas después del final de la terapia (A2) En los pacientes tratados con un régimen libre de IFN, el ARN del VHC debe medirse al inicio del estudio, en la semana 2 (evaluación de la adherencia), semana 4, semana 12 o 24 (según el final del tratamiento), y 12 o 24 semanas después del final de la terapia (A2) Reglas de parada Las reglas de parada solo han sido definidas con la combinación triple de PegIFN-α, ribavirina y simeprevir. Con la triple combinación de PegIFN-α, ribavirina y simeprevir, el tratamiento debe interrumpirse si el nivel de ARN del VHC es >25 UI/mL en la semana 4 de tratamiento, semana 12 o semana 24 (A2) Se debe considerar un cambio inmediato a otro régimen que contenga IFN y AAD o un régimen libre de IFN sin inhibidor de la proteasa (B1) No hay otras reglas de parada definidas para otros regímenes de tratamiento (A1) Las mujeres en edad fértil y/o sus parejas deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento si contiene ribavirina y durante un periodo de 6 meses después de que el tratamiento concluya (A1) Regímenes con AAD Los nuevos regímenes con AAD son generalmente bien tolerados. La frecuencia de eventos adversos graves o de alto grado que provocaron la interrupción de los regímenes libres de IFN son bajas. Sin embargo, los datos de los pacientes con descompensada o en los receptores de trasplante de hígado son escasos. La eficacia y la toxicidad de los medicamentos concomitantes para las comorbilidades y las posibles interacciones entre medicamentos deben ser controlados durante el tratamiento. Simeprevir. Los pacientes que reciben simeprevir pueden experimentar erupciones cutáneas y fotosensibilidad leve a moderada; es necesario medidas de protección y limitar la exposición al sol. Se puede producir hiperbilirrubinemia indirecta, pero el incremento en las concentraciones de bilirrubina es menor en pacientes que no recibieron ribavirina. Los pacientes del este asiático muestran exposiciones superiores a simeprevir. En los ensayos clínicos, las mayores exposiciones a simeprevir se han asociado con una mayor frecuencia de reacciones adversas, incluyendo erupción cutánea y fotosensibilidad. En el ensayo COSMOS [11], las reacciones adversas más co- 218 Journal of Hepatology 2015 vol