JUSTIFICACIÓN DEL OBJETIVO UGC URO-NEFROLOGÍA. Diálisis Adecuada: Objetivo cuantitativo Definición del objetivo: KT/V 1,4

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1 JUSTIFICACIÓN DEL OBJETIVO UGC URO-NEFROLOGÍA Diálisis Adecuada: Objetivo cuantitativo Definición del objetivo: KT/V 1,4 Introducción: Adecuado, según el diccionario español de la lengua, significa apropiado a las condiciones, circunstancias u objeto de algo. Adecuado a las normas. En el caso de la diálisis el término es muy amplio ya que incluye todas aquellas medidas necesarias para disminuir la tasa de morbi-mortalidad de los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) sometidos a este tipo de tratamiento, con una óptima tolerancia al procedimiento y una buena calidad de vida. Necesidad de este objetivo: Los pacientes con ERC en Hemodiálisis (HD), se caracterizan por su escasa o nula capacidad para eliminar los solutos que se producen durante el metabolismo, por lo que acaban acumulándose en su organismo, lo que les provoca una sintomatología adversa que varia según los pacientes y el tipo de molécula. Las hay de pequeño tamaño (entre ellas la urea), moléculas medias (peso molecular entre ) y de mayor tamaño y su importancia viene determinada por la diferente capacidad de los procedimientos de diálisis en eliminarlos. No ha sido posible correlacionar sintomatología del paciente con algunos solutos específicos acumulados. De todos ellos, el más conocido es la urea ya que incluso ha dado nombre a la enfermedad renal crónica durante mucho tiempo. Uremia traducido como orina en la sangre, era el término sindrómico que definía la sintomatología producida por la disminuida capacidad excretora del riñón. Del mismo modo el acumulo de agua y sal, acabará provocando expansión del volumen extracelular que resultará en hipertensión e insuficiencia cardiaca.

2 Se puede decir, y de hecho así es, que la uremia es un estado de intoxicación por acumulo de solutos. Estas alteraciones producidas por el daño renal, deben corregirse mediante la diálisis, en sus dos vertientes (peritoneal o hemodiálisis) pero dado que el mecanismo por el que actúa la hemodiálisis convencional es la difusión y esta tiene sus limitaciones (concentración del soluto, características del mismo, capacidad de las membranas, flujos de sangre y dializado y tiempo), han aparecido otras técnicas que utilizan, además de este mecanismo difusivo, otro principio físico, la convección (eliminación de solutos durante la ultrafiltración), de poca relevancia para la extracción de solutos pequeños durante la HD convencional, pero de gran importancia para la eliminación de moléculas de mayor tamaño con la utilización de otro tipo de técnica. Se trata de técnicas que mediante el proceso de ultrafiltración, combinada con el proceso difusivo consigue una mayor tasa de extracción de solutos (aclaramiento) de diferentes pesos moleculares, puesto que, parcialmente al menos, no depende del tamaño del soluto sino mas bien del cut-off de la membrana para el mismo y el volumen de ultrafiltrado. De esta forma se consigue la eliminación de tipos diferentes de moléculas y por lo tanto de una mejoría de la sintomatología derivada de la ERC. Ahora bien, con cualquier técnica, es fundamental determinar cómo medir la cantidad de diálisis, que se debe prescribir a cada paciente, para lograr la máxima eficacia depuradora de toxinas urémicas y, sobretodo, saber si ello conduce a un cambio en la evolución de los pacientes. La hemodiálisis, como cualquier otro tipo de tratamiento necesita una dosificación y una pauta de administración. Es decir una diálisis adecuada. A continuación vamos a presentar las principales formas y formulas descritas de medir la cantidad adecuada de dialisis, los principales estudios randomizados y prospectivos en las que se han utilizado para medida de una dialisis adecuada y limites aprobados en las principales Guías de Practica Clínica (GPC)

3 Cuantificación de la dosis de diálisis: Medidas Cualquier sustancia que pueda servir de medida como aclaramiento en diálisis debe reunir unos requisitos: Fácil de medir y reproducible Acumulada en la uremia Fácilmente eliminada por el dializador La urea cumple estos requisitos como ningún otro soluto KT/V: Modelo cinético de la Urea (MCU) El estudio NCDS (National Cooperative Diálisis Study), publicado en 1983, fue el primer estudio que relacionó la cinética de la urea, descrita por Sargent y Gotch en 1974, con la evolución clínica de los pacientes, determinando unos niveles mínimos de toxicidad o dosificación de diálisis. En este estudio prospectivo de 165 pacientes se comprobó que el grupo de enfermos con menor concentración media en el tiempo de urea (TACurea) tenían una menor morbilidad. Destacar que la significación estadística del tiempo de diálisis sobre la morbilidad fue p = 0.06 y se restó importancia a este dato. Un posterior análisis de los resultados de este estudio por Sargent y Gotch, en 1985, les llevó a expresar la dosis de diálisis como Kt/V, índice que incluye el aclaramiento de urea (K, en ml/min.) por el dializador, la duración de la sesión (t, en min.) y el volumen de distribución de la urea (V, en ml). Observaron que un Kt/V > 0.8 se asociaba a una mejor evolución clínica respecto a los que lo tenían por debajo. A partir de los resultados del NCDS, el modelo cinético de la urea (MCU) tuvo una gran aceptación y difusión. Un análisis de los datos de dicho estudio, que llevó a efecto Keshaviach en 1993, demostraba que la curva de mejora era exponencial y que la mejora persistía por encima de KT/V de 1. Múltiples trabajos científicos, de cohortes de pacientes, aplicando el MCU o derivados que fueron apareciendo, demostraban que una mejoría en este parámetro resultaba en una mejoría de la supervivencia de los pacientes (a mayor KT/V,

4 mayor supervivencia), en contra de las conclusiones de los autores del trabajo, que definieron que un KT/V >1 y una tasa de catabolismo proteico (PCRn) > 1 gr./kg/día no aportaban mejoría significativa. Otras formulas para medir KT/V: Modelos monocompartimentales Dada la complejidad en la medida del KT/V mediante el modelo cinético de la urea, en el que se requiere un programa informático de apoyo, se han desarrollado fórmulas que usan la estimación logarítmica que sigue el descenso de urea durante la sesión de diálisis según la formula propuesta inicialmente por Sargent y Gotch y que representa el aclaramiento fraccional de urea durante la diálisis KT/Vurea = Ln C1/C2 Donde: C1= concentración de urea al comenzar diálisis C2= Concentración de urea al finalizar la misma De las transformaciones logarítmicas, la mas utilizada es la de Daugirdas de 2ª generación, que tiene en cuenta la generación de urea intradiálisis y la pérdida por ultrafiltración, de acuerdo con la fórmula: Daugirdas Kt/V = Ln (R-0,008 * t) + (4-3,5 * R) * (UF/peso seco ) Donde: K= aclaramiento de urea por el dializador T= tiempo de diálisis V= volumen de distribución de la urea (medidas antropométricas) R= concentración de urea post-diálisis/ concentración urea pre-diálisis y UF= cantidad de ultrafiltración durante la sesión de HD (peso antes peso después). Porcentaje de Reducción de urea Si el KT/V usa la transformación logarítmica del descenso de urea, una forma mas sencilla de expresar este descenso, con utilidad para medidas clínicas, sería el PRU (porcentaje de reducción de urea) según la formula:

5 PRU % = 100 * C1-C2/C1 Donde: C1 = concentración de urea al inicio de dialisis C2 = concentración de urea al finalizar dialisis Un KT/V de 1.4 equivale a un PRU de 70 %. Esta medida ha sido validada por estudios de supervivencia al igual que el KT/V. Medida de aclaramiento total: KTurea Dado que V (volumen de distribución de urea), en las fórmulas derivadas, se obtiene de las medidas antropométricas de los pacientes y existe una gran variabilidad y dificultad en su medida exacta (pacientes de poco peso, mujeres, diferente masa muscular o grasa, perdida de miembros), se ha intentado eliminar en las fórmulas y expresar la dosis de diálisis como KTurea es decir la dosis administrada de dialisis en litros totales de sangre aclarados por sesión y no como aclaramiento fraccional de V, de tal forma que > litros aclarados, por sesión, sería una medida adecuada. Existe una buena correlación entre este valor y la supervivencia de los pacientes en diálisis. Dializancia Iónica Por último decir que existen métodos, incorporados en los monitores de diálisis, de obtener una estimación muy aproximada del KT/Vurea, mediante la dializancia iónica, concepto éste similar al aclaramiento pero donde la concentración del soluto, Na + (sodio) en este caso, existe en la entrada del dializado. Esta medida se basa en dos principios: El transporte iónico a través del dializador tiene las mismas características que el transporte de urea ya que su rechazo por la membrana del dializador es similar (casi ninguno) y el volumen de distribución (V) es el mismo que el de la urea. El transporte es fácilmente calculado mediante medidas de conductividad (capacidad de una solución para conducir una corriente eléctrica) y en el caso del plasma y dializado, mas fácil ya que los iones Na + y Cl - son los que predominan en ambos fluidos.

6 La máquina de dialisis registra regularmente ( On line ) las conductividades a la entrada y salida del dializado. Teniendo en cuenta que la conductividad a la entrada es la elegida por el médico, la de salida dependerá de ella, de la conductivad del plasma del paciente y del transporte iónico que se produzca entre dializado y paciente (Dializancia). Si la máquina cambia la conductividad de la entrada, de manera intencionada, el cambio lo notará, pasado un tiempo en la salida, de acuerdo a la conductividad del paciente y la dializancia. El monitor, podrá conocerlas, al saber las conductividades de entradas y salidas del dializado a diferentes niveles de entrada, según la fórmula: DI = QDs x (1 - (Cs1 - Cs2)/(Ce1 - Ce2)) donde: DI = dialisancia iónica efectiva (ml/min) QDs = flujo de dializado de salida (ml/min) Cs1 y Cs2 = valores de la conductividad del líquido de diálisis a la salida Ce1 y Ce2 = valores de la conductividad del líquido de diálisis a la entrada Su principal ventaja es doble, se conoce el KT/V en cada sesión de diálisis del paciente y no necesita muestra de sangre. Se correlaciona su valor con ekt/v Modelos bicompartimentales (Rebote de urea) Dado que, durante la diálisis, se produce desequilibrio, en las concentraciones de urea entre la sangre y tejidos periféricos, que se elimina a los minutos de finalizada, habría que esperar este tiempo para que existiera un equilibrio entre los compartimentos celular y extracelular para la extracción de la muestra sanguínea post-diálisis. Ello hizo que surgieran otras muchas fórmulas aplicables a modelo bicompartimental o equilibrado. La formula que se expresa debajo, estimada por Daugirdas que corrige su anterior fórmula monocompartimental para aplicar a modelo con rebote es: ekt/v = spkt/v - 0.6(K/V) donde: t = tiempo en horas ekt/v = KT/V equilibrado para el rebote spkt/v = KT/V monocompartimental Estudio HEMO El año se publican los resultados de un estudio similar al NCDS, el estudio HEMO, prospectivo y randomizado, con mayor número de pacientes que el anterior y

7 con dos objetivos principales: establecer la dosis de diálisis adecuada y saber si las características de los solutos, pequeños o medianos influían, al igual que la dosis, en la morbi-mortalidad. Para ello utilizaron membranas de alta y baja permeabilidad. Sus conclusiones fueron que un spkt/v de 1.3 es la dosis de diálisis adecuada y que mayor dosis aporta poco Volvieron a olvidarse del tiempo si no estaba comprendido entre 2.5 y 4.5 horas!. La utilización de membranas de alto flujo mejora los resultados en la población de pacientes con más de 3,7 años en diálisis. En el re-análisis de este estudio se observó que las mujeres si pueden beneficiarse de una mayor dosis de diálisis. Función Renal Residual (FRR) Una parte de los pacientes sometidos a diálisis mantienen diuresis y por tanto mantienen una pequeña función renal residual (FRR). Dicha función es mantenida todos los minutos del día (continua) y se ha demostrado que tiene mucha importancia ya que se correlaciona con una mejor supervivencia. El mismo Daugirdas hizo una corrección a su formula ya comentada, para incluir dicha FRR siendo el resultado el KT/V total que sería equivalente a la extracción de urea por ambos métodos (diálisis y riñones propios). TotalKT/V = spkt/v + 5,5 * KrU/V Donde KrU = (Vo/t * CUo)/Cm KrU = Aclaramiento renal de urea o FRR Siendo: Vo = Volumen de orina; t = tiempo en minutos de recogida de orina, se aconseja hacerlo en 24 o 44 h; CUo = concentración de urea en orina; Cm = (C1+C2)/2 = Concentración media de urea C1 = Concentración de urea al inicio de HD C2= Concentración de urea al finalizar diálisis Esta formula es imperfecta desde el momento en que suma un aclaramiento obtenido de forma intermitente, mediante diálisis, a otro que trabaja continuamente (riñón propio) aunque sea corregido como en la fórmula anterior. Diálisis con distintos esquemas: días alternos, mayor nº de sesiones, diálisis diaria

8 Hemos visto las formulas anteriormente expuestas, que son válidas y adecuadas para 3 sesiones de diálisis semanales, pero cuando su número incrementa, no sirve la medida de spkt/v porque no sólo hay incremento en número de sesiones sino que también las sesiones son mas eficaces. El riñón funciona continuamente, al igual que la diálisis peritoneal continua. Por ello se han descrito últimamente medidas de KT/V diferentes con el fin de convertir en continuo el aclaramiento conseguido con diálisis y expresado en las formulas intermitentes. Ejemplo de ello son: EKR (Equivalente renal continuo de urea) = Gurea / TACurea donde G= generación de urea y TAC= concentración media de urea en el tiempo y el EKR* t/vurea, aclaramiento equivalente continuo basado en el control de las concentraciones medias de urea sería EKRt/Vurea = Gurea / TAC * t/v Otra medida, mas aceptada, seria el stdkt/vurea (KT/V standard), aclaramiento equivalente continuo basado en el control de las concentraciones pico de urea (C 0 ) KT/V standard de Goth (stdkt/v) = (G/ Cm) * t / V Dado que Cm es la concentración media de los valores de urea predialisis, que desconocemos, se hace necesario calcular G (generación de urea) en función de npcr y tras los cálculos adecuados dejar la formula como: std(kt/v)=1440[0.184(pcrn 0.17)]/Co (diario) std(kt/v)=7*1440[0.184(pcrn 0.17)]/Co (semanal) Como vemos estos cálculos necesitan nuevamente del apoyo de un programa de ordenador ya que son formulas obtenidas según el MCU (modelo cinético de urea) o nomogramas dados por los autores para calculo según nº de sesiones. Depner, propone multiplicar el nº de sesiones por spkt/v (Daugirdas) y dividir por 3 para ajustarlo a 3 sesiones/semana. Se trata de una medida práctica y sencilla de obtener el KT/V, equivalente al conocido por todos, si no se dispone de un programa para el calculo del KT/V standard o no se estandariza su práctica. En España, Maduell propone cambiar el KT/V standard por la PRU semanal (porcentaje de reducción de urea), de acuerdo con la siguiente fórmula:

9 PRU = número de sesiones * [100 * (C1 - C2) / C1] Donde: C2 = Concentración de urea post-diálisis C1 = concentración de urea pre-diálisis Principales Guías de Practica Clínica (GPC) Ante tal cantidad de formulas para el cálculo del KT/V y existencia de tantos trabajos que relacionaban una mayor dosis con mayor supervivencia, aparecen en 1997 las primeras guías de practica clínica sobre diálisis adecuada, las NKF-DOQI (Nacional Kidney fundation-diálysis Outcome Quality Initiative), actualizadas en 2006, para poner un poco de orden en este tema crucial de la cuantificación de diálisis. Las guías europeas The European best practice guidelines for haemodialysis se publican en 2002 y ambas actualmente consideran y recomiendan que la cantidad de diálisis adecuada para los pacientes es un spkt/v de 1.4 (modelo monocompartimental) o de ekt/v (equilibrado). Todas las guías recogen que el método de la UKM debe ser elegido porque además de darnos información sobre la disparidad entre diálisis prescrita y diálisis realizada, nos da información sobre el estado de nutrición de los pacientes ya que obtiene el valor de la tasa de catabolismo proteico (npcr) y diferencia el tratamiento de forma individual. Proceso Asistencial Integrado: El PAI Insuficiencia renal crónica y su tratamiento, diálisis y trasplante, recoge como medidas de diálisis adecuada, las ya señaladas anteriormente y recogidas en las GPC: spkt/v = 1.4 o ekt/v= Problema pendiente de resolver Hasta ahora hemos hablado de la cantidad de diálisis necesaria (adecuada) para mejorar la evolución de los pacientes (morbi-mortalidad), pero todos los problemas de los pacientes en diálisis no son de cantidad sino también de calidad.

10 Como dije, al principio de la introducción, ADECUADO, según el diccionario de la RAE de la lengua, significa apropiado a las condiciones, circunstancias u objeto de algo. Adecuado a las normas. Pero si hay mejores resultados en la terapia de diálisis, con otras técnicas o estrategias de tratamiento, que no aplicamos, no estamos hablando de dar la mayor calidad posible, no hablamos de lo excelente. EXCELENTE, según el diccionario de la RAE es Superior calidad o bondad que hace digno de singular aprecio y hablando en estos términos, en todo paciente en diálisis deberían marcarse unos objetivos de excelencia: La dosis de dialisis debe contemplar, además de un KT/Vurea adecuado, un buen aclaramiento de otros solutos de mayor peso molecular El tiempo y frecuencia de diálisis debe ajustarse a la FRR (función renal residual) y a la tolerancia a la diálisis para evitar síntomas adversos intra o extradialisis derivados del procedimiento. Deben realizarse todas las medidas posibles para el mantenimiento de la FRR en los pacientes en diálisis. El tiempo y frecuencia de diálisis debería evitar hipertensión arterial o necesidad de medicación en el % de los pacientes. Pacientes anúricos no deben dializarse menos de 4-5 horas de diálisis convencional en esquema de 3 veces/semana. Los parámetros del metabolismo calcio y fósforo deben estar controlados. Potasio y bicarbonato deben estar dentro de límites normales pre y postdialisis. Los pacientes deben estar bien nutridos: npcr > 1 gr./kg./día. La anemia de los pacientes debe ser corregida a un target entre gr. /dl.

11 Mas del 80 % de pacientes deben tener una fístula A-V nativa. Los parámetros de inflamación (proteína C reactiva) deben controlarse y para ello debe mejorar la calidad del agua de diálisis (ultrapura) y la biocompatibilidad de membrana. Parece que unir lo adecuado con lo excelente se conseguirá cuando se adapten técnicas continuas de diálisis (HD diaria corta o larga, nocturna larga domiciliaria o combinadas con diálisis peritoneal) que intenten imitar o traten de conseguir lo que hace el riñón humano donde lo adecuado si es lo excelente. Miembros del Grupo de Trabajo del Objetivo Coordinador del Objetivo: Juan J. Castilla Jiménez Miembros y Colaboradores del Objetivo: Luis Gil Sacaluga (Nefrólogo) José Muñoz Terol (Nefrólogo) Jorge Fernández Morillo (DUE) Joaquina Carreño López (AUX) Trinidad García Pérez (DUE) María Isabel Barcia Sánchez (DUE) Juan Chaín de la Bastida (DUE) María Teresa López Sánchez (AUX) Marcos Martínez García (DUE) Francisco Cirera Segura (Coordinador) Mari Luz Gómez Flores (DUE) Fdo. El grupo de diálisis adecuada

12 Bibliografía utilizada Lowrie, EG, Laird, NM, Parker, TF, Sargent, JA. Effect of the hemodialysis prescription of patient morbidity: report from the National Cooperative Dialysis Study. N Engl J Med 1981; 305:1176. Sargent JA. Control of dialysis by a single-pool urea model: The national cooperative dialysis study. Kidney Int. 1983; 13(Suppl):S19 S25. Gotch FA, Sargent JA. A mechanistic analysis of the national cooperative dialysis study (NCDS). Kidney Int. 1985; 28: Keshaviah P. Urea kinetic and middle molecule approaches to assessing the adequacy of hemodialysis and CAPD. Kidney Int. 1993; 40 (Suppl):S28 S38 Lowrie EG, Lew NL. The urea reduction ratio (URR): A simple method for evaluating hemodialysis treatment. Contemp Dial Nephrol. 1991; 12: Daugirdas, JT. Second generation logarithmic estimates of single-pool variable volume Kt/V: An analysis of error. J Am Soc Nephrol 1993; 4:1205. Eknoyan G, Beck GJ, Cheung AK, et al. Effect of dialysis dose and membrane flux in maintenance hemodialysis (estudio HEMO). N Engl J Med. 2002; 347: Lowrie EG, Chertow GM, Lew NL, Lazarus JM, Owen WF. The urea [clearance x dialysis time] product (Kt) as an outcome-based measure of hemodialysis dose. Kidney Int. 1999; 56: F. A. Gotch. The current place of urea kinetic modelling with respect to different dialysis modalities. Nephrol Dial Transplant (1998) 13 [Suppl 6]: L W Henderson. The inadequacy of Kt /Vurea: A brief history of time. Hemodialysis International 2004; 8: Alicja E. Grzegorzewska, Wojciech Banachowicz. Comparisons of Kt/V evaluated using an online method and calculated from urea measurements in patients on intermittent hemodialysis. Hemodialysis International 2006; 10:S5 S9 John K. Leypoldt, Bertrand L. Jaber, and Deborah L. Zimmerman. Predicting Treatment Dose for Novel Therapies Using Urea Standard Kt/V. Seminars in Dialysis Vol 17, No 2 (March April) Guias NKF-DOQI. Hemodialysis Adequacy 2006 American Journal of Kidney Diseases, Vol 48, No 1, Suppl 1 (July), 2006: p S3 Guias SEN. Coordinador: Francisco Maduell. Última Actualización Bernard Canaud, Leila Chenine, Hélène Leray-Moragués, Helen Wiesen and Ciro Tetta. Residual renal function and dialysis modality: Is it really beneficial to preserve residual renal function in dialysis patients?. NEPHROLOGY 2006; 11, AY-M Wang and K-N Lai. The importance of residual renal function in dialysis patients. Kidney International (2006) 69, MR Marshall, BG Byrne, PG Kerr and SP McDonald. Associations of hemodialysis dose and session length with mortality risk in Australian and New Zealand patients. Kidney International (2006) 69, Lucile Mercadal, Christophe RideL, Thierry Petitclerc. Ionic dialysance: Principle and review of its clinical relevance for quantification of hemodialysis efficiency. Hemodialysis International 2005; 9: Thomas A. Depner. Hemodialysis adequacy: Basic essentials and practical points for the nephrologists in training. Hemodialysis International 2005; 9: