Investigadora principal: Dra. Rosa Mª Morillas Cunill Hospital Universitari Germans Trias i Pujol Duración: 3 años MEMORIA FINAL. 1.

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1 ENSAYO CLÍNICO PILOTO FASE III, DOBLE CIEGO, ALEATORIZADO, CONTROLADO CON PLACEBO SOBRE LA UTILIDAD DE ASOCIAR METRONIDAZOL A AZATIOPRINA EN LA PREVENCIÓN DE LA RECURRENCIA POSQUIRÚRGICA EN LA ENFERMEDAD DE CROHN Investigadora principal: Dra. Rosa Mª Morillas Cunill Hospital Universitari Germans Trias i Pujol Duración: 3 años MEMORIA FINAL 1. Resumen Objetivos Principal: evaluar la eficacia de la asociación de metronidazol (durante los tres primeros meses tras la resección quirúrgica) a azatioprina en la prevención de la recurrencia posquirúrgica (RP) en la enfermedad de Crohn (EC). Secundarios: evaluar la seguridad de la combinación de azatioprina y metronidazol e identificar la existencia de factores predictores de respuesta al tratamiento. 1

2 Diseño Ensayo clínico en fase III, piloto, prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Criterios de inclusión: -Edad 18 años. -EC diagnosticada por los criterios clásicos de Lennard-Jones. -Pacientes sometidos a resección ileal, ileocecal o ileocólica y anastomosis ileal, ileocólica o ileorrectal. -Consentimiento informado del paciente. Criterios de exclusión: -Antecedente de efectos adversos o alergia a los fármacos de estudio. -Actividad TPMT eritrocitaria < 5 U/ml RBC. -Tratamiento previo con azatioprina para la prevención de RP. -Antecedente de neoplasia en los últimos 5 años. -Infección activa por virus o bacterias en el momento de la inclusión. -Lactancia, gestación o voluntad de gestación en los 36 meses del estudio o no uso de métodos anticonceptivos durante el mismo período. Pacientes y métodos: Dados los escasos estudios disponibles sobre recurrencia posquirúrgica en pacientes que reciben AZA como prevención a la RP, las diferentes dosis empleadas y el limitado número de enfermos incluidos en cada uno de ellos, nuestro estudio fue inicialmente diseñado como un estudio piloto. Con posterioridad se ha publicado el estudio de Hanauer et al. (Hanauer SB, et al. Postoperative maintenance of Crohn s disease remission with 6-mercaptopurine, mesalamine, or placebo: A 2-year trial- Gastroenterology 2004;127: ) y se han comunicado los resultados de D Haens et al. (D Haens G, et al. Severe postoperative 2

3 recurrence of Crohn s disease is significantly reduced with combination therapy metronidazole + azathioprine: A double-blind controlled randomised trial. JCC 2007;1:4). Con la disponibilidad de estos nuevos datos, y a petición del comité evaluador, se procedió a realizar un cálculo de la muestra que fue aprobado en la memoria de la segunda anualidad; así, creemos que es asumible que en una muestra de pacientes con enfermedad de Crohn sometidos a resección intestinal sin otro criterio restrictivo (es decir que no sean sólo pacientes de alto riesgo de recurrencia precoz), la administración de azatioprina se seguiría de una tasa aproximada de recurrencia endoscópica a los 12 meses del 40%. Asumiendo que la administración concomitante de metronidazol pudiese reducir esta tasa hasta el 10%, con un riesgo alfa de 0,05 y beta de 0,20 unilaterales, el número de pacientes a incluir en cada grupo sería de 25. Dichos pacientes se aleatorizan para recibir, tras la cirugía, tratamiento con azatioprina a dosis de 2-2,5 mg/kg/día (durante la duración del estudio) y metronidazol de mg/kg/día (durante los tres primeros meses desde su inclusión en el estudio) o azatioprina (durante la duración del estudio) y placebo (3 meses). Seguimiento: Para evaluar la aparición de recurrencia clínica y/o endoscópica, así como el desarrollo de efectos adversos a la medicación, se realizan controles clínicos y analíticos mensuales el primer año y trimestrales durante el segundo y tercer años (con medidas del índice clínico de actividad de la enfermedad y registro de efectos adversos o aparición de sintomatología relacionada con la enfermedad), así como controles endoscópicos semestrales el primer año y anuales el segundo y tercer años. 3

4 Se define como recurrencia: -clínica: aparición de sintomatología propia de la enfermedad de Crohn y/o alteración de los parámetros de actividad biológicos, que obliguen a introducir cualquier tratamiento para la enfermedad de Crohn, incluida intervención quirúrgica, o elevación del índice de actividad de Van Hees (IAVH) >100 puntos por encima del valor basal (IAVH al mes del alta hospitalaria). -endoscópica: índice endoscópico de Rutgeerts* >1 en la valoración endoscópica. En caso de no acceder al neoíleon se realizará tránsito intestinal baritado (se considerará recurrencia la constatación de úlceras lineales o profundas y estenosis). *Índice endoscópico de Rutgeerts (0= normal, 1= <5 aftas, 2= >5 aftas o lesiones a <1 cm de la anastomosis, 3= ileitis aftosa difusa, 4= grandes úlceras o estenosis). Plan de trabajo Cada investigador en su centro incluirá, durante el período de inclusión, a todos los pacientes que cumplan todos los criterios de inclusión y ninguno de exclusión. Aleatorizará a cada paciente y administrará la medicación (metronidazol/placebo) de los tres primeros meses recogiendo al final del mismo la medicación restante para monitorización del cumplimiento del tratamiento. Asimismo se encargará de la realización de los controles clínicos, analíticos y endoscópicos del período de seguimiento, del registro de efectos adversos y de rellenar el cuaderno de recogida de datos. En el centro coordinador, un becario será el responsable de introducir los datos en el banco de datos y entregar los sobres de aleatorización para cada centro, así como la medicación doble ciego correspondiente. 4

5 Al final del estudio el investigador principal junto con los investigadores colaboradores realizarán el análisis estadístico de los datos y redactarán la memoria final. Cronograma -Período de inclusión: Período de seguimiento: 3 años (hasta 2007 o 2011, dependiendo de la fecha de inclusión). 5

6 2. Resultados Característica basales de los pacientes incluidos Se ha incluido un total de 33 pacientes, el 99% de los cuales fueron incluidos en sólo 3 centros (67% Hospital Germans Trias i Pujol, 18% Mútua de Terrassa, 12% Hospital de la Santa Creu i Sant Pau), cuyas características generales se expresan en la siguiente tabla: Sexo (hombres / mujeres) 55 / 45 Tabaquismo (sí / no) 64 / 36 Clasificación de Montreal de la enfermedad de Crohn Edad al diagnóstico: <16a A1 / 16-40a A2 / >40a 0 / 76 / A3 24 Localización: ileal L1 / cólica L2 / ileocólica L3 75 / 5 / Patrón: inflamatorio B1 / estenosante B2 / 20 penetrante B3 6 / 45 / 39 Debut de la enfermedad de Crohn (en el momento de la 9 cirugía) Indicación cirugía (estenosis / absceso o plastrón intraabd. 52 / 32 / / fracaso tx médico) 16 Resección intestinal previa 9 Tipo de resección quirúrgica (ileal / ileocecal / ileocólica) 18 / 54 / 28 *Datos expresados en frecuencias 6

7 La distribución entre sexos ha sido similar y la media de edad de los pacientes incluidos, baja (40 años), correspondiendo todos los pacientes entre los 20 y 66 años de edad, datos previsibles por la epidemiología de la enfermedad de Crohn. Asimismo, como era de esperar, casi dos tercios de los pacientes eran fumadores en el momento de ser intervenidos quirúrgicamente. La indicación más frecuente fue la estenosis intestinal, seguida de complicaciones penetrantes intraabdominales (absceso o plastrón inflamatorio). Por tanto, atendiendo a estos datos, podría considerarse que más de dos tercios de los pacientes incluidos eran de alto riesgo de recurrencia (tabaquismo activo o indicación por enfermedad penetrante). Datos del seguimiento clínico /biológico / endoscópico Los datos clínicos y de recurrencia posquirúrgica se encuentran resumidos en la siguiente tabla: Tabaquismo activo (continúa / abandona) 72 / 28 Recurrencia posquirúrgica Endoscópica 24 Clínica 3 Pacientes que han finalizado el seguimiento 39 Han completado 36 meses sin recurrencia 23 Han presentado recurrencia en el seguimiento 69 Han presentado acontecimientos adversos 8 Imposibilidad técnica de realizar la ileocolonoscopia 0 Pérdidas de seguimiento 0 Violaciones de protocolo 0 *Datos expresados en frecuencias sobre el total de pacientes incluidos 7

8 Lamentablemente, durante el seguimiento y a pesar del consejo médico, casi tres cuartas partes de los fumadores han seguido fumando, de forma que siguen siendo pacientes de alto riesgo de recurrencia. Durante el primer año, todos los pacientes han sido sometidos a control clínico y analítico mensual y posteriormente, una vez realizada la colonoscopia de los 12 meses, los controles clínicos y analíticos se han efectuado de forma trimestral. No adjuntamos los resultados de los controles analíticos realizados por razón de su extensión, ya que éstos se llevan a cabo mensualmente y no nos aportan más información que la vigilancia de posibles efectos adversos (que se comunican en el siguiente subapartado) y para facilitar el cálculo de los índices de actividad que se utilizan para valorar la aparición de recurrencias clínicas. Respecto a los controles endoscópicos, se ha realizado un total de 26 ileocolonoscopias a los 6 meses, 16 ileocolonoscopias a los 12 meses, 7 ileocolonoscopias a los 24 meses, y 3 pacientes ya han finalizado el control endoscópico de los 36 meses. En todos estos controles se han observado 8 casos de recurrencia endoscópica, 4 de los cuales se pueden considerar como recurrencia grave (índice de Rutgeerts i3 ó i4), correspondiente todos ellos a controles de los 6 meses postintervención e indicando que se trata de pacientes con enfermedad muy agresiva. Las tasas preliminares de recurrencia endoscópica son del 20% a los 6 meses y del 30% a los 12 meses. Globalmente, estas tasas de recurrencia son claramente inferiores a las obtenidas en los grupos placebo de estudios controlados ya publicados, y discretamente inferiores a las obtenidas en el estudio de D Haens en pacientes de alto riesgo de recurrencia (metronidazol vs. metronidazol + azatioprina). Se ha registrado 1 solo paciente con recurrencia clínica a los 11 meses con un primer control endoscópico a los 6 meses normal. 8

9 Teniendo en cuenta los pacientes que han presentado recurrencia endoscópica o clínica (9), los que han presentado acontecimientos adversos graves (2) y los que han completado el seguimiento de 36 meses libres de recurrencia (3), casi el 40% de los pacientes incluidos han finalizado el estudio. Por último, hay que señalar que no se han producido pérdidas de seguimiento ni violaciones del protocolo hasta el momento. Acontecimientos adversos Durante el seguimiento, se ha registrado un total de 8 acontecimientos adversos (AA) (24%). De éstos, sólo en 1 caso el paciente fue retirado del estudio por considerarse un AA grave. Éste consistió en un absceso intraabdominal aparecido 2 meses después de ser incluido en el estudio; por la naturaleza del acontecimiento, cabría considerarlo en clara relación con la enfermedad de base, si bien el paciente presentaba linfopenia que se atribuyó al tratamiento con azatioprina. En este paciente, se realizó ileocolonoscopia en aquel momento para constatar si existía o no recurrencia posquirúrgica, siendo ésta normal. Cuatro AA se atribuyeron a la medicación en estudio (metronidazol vs. placebo), ya que se trató de 2 casos de disgeusia y 2 casos de parestesias, que se resolvieron espontáneamente (n=2) o con la disminución de la dosis administrada (n=2). Finalmente, se han registrado 3 AA atribuibles a la azatioprina (en todos los casos se trataba de linfopenia), requiriendo todos ellos la disminución de la dosis sin necesidad de retirar el fármaco y con mejora de las cifras de linfocitos en los siguientes controles analíticos. A pesar de ser relativamente frecuentes (10-20%), no se ha registrado ningún caso de reacciones de tipo alérgico (pancreatitis aguda, intolerancia digestiva, síndrome flu-like) ni de hepatotoxicidad en relación con la azatioprina. 9

10 3. Relevancia y posibles implicaciones clínicas de los resultados finales obtenidos El presente estudio es un ensayo clínico doble ciego y controlado con placebo con un seguimiento (clínico, analítico y endoscópico) de 36 meses desde su inclusión, lo que no nos permite realizar ningún análisis ni evaluación de los resultados hasta romper el ciego del tratamiento al finalizar el período de seguimiento de todos los pacientes incluidos. Teniendo en cuenta que se aprobó la ampliación del período de inclusión hasta julio de 2008, la finalización del estudio (y conocimiento de los resultados) no será posible hasta finales de El equipo investigador se compromete a la publicación de la marcha del estudio y los resultados parciales de forma periódica, hasta su finalización. Se espera que los resultados obtenidos sean determinantes o, como mínimo, contribuyan a la adopción de una estrategia eficaz para la prevención de la recurrencia posquirúrgica en pacientes intervenidos por enfermedad de Crohn. 10