Actualización en hipertensión arterial pulmonar

Transcripción

1 Actualización en hipertensión arterial pulmonar Rafael Alonso González F.E.A. Cardiología Fellow Adult Congenital Heart Disease Hospital Universitario Infanta Cristina (Badajoz) Royal Brompton Hospital (London, UK)

2 J Am Coll Cardiol, April 28, 2009; 53:

3 Epidemiología Incidencia: 2.4 casos/millón/año Prevalencia: 15 casos/millón de adultos Humbert M, et al. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:

4 Definición Presión arterial pulmonar media (PAPm) > 25 mmhg Presión de enclavamiento pulmonar (PCP) 15 mmhg Resistencias vasculares pulmonares (RVP) > 3 mmhg Danna Point 2008 Límite alto: 20 mmhg Border line: mmhg Manifiesta 25 mmhg

5 Fisiopatología Predisposición genética BMPR2 Activin-like kinasa 1 Kv 1.5 Factores facilitantes Sexo femenino Embarazo Factores desencadenantes Síndrome del aceite tóxico Aumento del flujo pulmonar Anorexígenos Colagenosis VIH VHH8 Luz Endotelio Plaquetas Serotonina Disfunción de canales Kv ON PGI 2 VIP ET-1 TxA2 Trombosis Vasoconstricción Capa muscular Proliferación Adventicia Elastasa MMP Macrófagos y Linfocitos T Colágeno Elastina Citocinas Inflamación

6 Fisiopatología

7 CLASIFICACION CLÍNICA DE LA HTP VENECIA Hipertensión arterial pulmonar 1. Idiopática 2. Familiar 3. Asociada a: Enfermedades del tejido conectivo Cortocircuitos sistémico-pulmonares Hipertensión portal Infección por VIH Fármacos y toxinas Otros 4. Asociada con afectación venosa o capilar significativa Enfermedad venooclusiva pulmonar Hemangiomatosis capilar pulmonar 5. Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido 2. Hipertensión pulmonar asociada con enfermedad del corazón izquierdo 3. Hipertensión pulmonar asociada con enfermedades respiratorias 4. Hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad tromboembólica 5. Miscelánea

8 Clasificación Metanfetaminas Esquistosomiasis

9 Clasificación

10 Clasificación

11 Estrategia diagnóstica Detección de un substrato Diagnóstico de hipertensión pulmonar Clasificación del tipo de hipertensión pulmonar Diagnóstico definitivo Tratamiento específico

12 Detección de un substrato Substrato Investigaciones Razón 2 o más familiares diagnosticados Consejo genético Eco ± cateterismo Autosómica dominante Esclerosis sistémica Eco anual ± cateterismo Prevalencia: 27% (8%) VIH Eco sólo si síntomas Prevalencia: 0,5% Hipertensión portal Eco pretransplante Prevalencia: 0,4% Anorexígenos Eco sólo si síntomas Incidencia: 0,005% TEP reciente V/Q a los 3-6 meses HPTEC: 3% C. Congénitas Eco ± cateterismo Valorar cirugía Anemia de células falciformes Eco anual ± cateterismo HP: 30% HAP: 10%

13 Diagnóstico de HP Historia clínica Exploración física Rx tórax y ECG

14 Diagnóstico de HP SÍNTOMAS MÁS FRECUENTES Disnea 90% Fatiga 75% Dolor torácico 66% Insuficiencia cardiaca 44% Síncope 33%

15 Diagnóstico de HP SIGNOS MÁS FRECUENTES Signo Componente pulmonarde S 2 aumentado Soplo mesosistólico S 4 derecho (38%) S 3 derecho (23%) Onda a yugular aumentada Hepatomegalia Implicación Presión pulmonar elevada Flujo turbulento en el TSVD PVD elevada e HVD Disfunción VD Disminución de la compliance Disfunción VD ± IT severa Edema periférico (32%)

16 Diagnóstico de HP

17 Diagnóstico de HP

18 Diagnóstico de HP

19 Diagnóstico de HP

20 Tipo de hipertensión pulmonar

21 Tipo de hipertensión pulmonar

22 Tipo de hipertensión pulmonar HTP tromboembólica crónica 1% a los 6 meses 3,2 % al año 3,8% a los dos años

23 Tipo de hipertensión pulmonar Pruebas de función respiratoria CPT < 70% DLCO < 60% TACAR Anticoagulante lúpico Autoanticuerpos ANA, ENA, anti DNA y anti Scl70 Pruebas de función tiroidea HIV VHA, VHB, VHC

24 Test de los 6 minutos

25 Test de los 6 minutos

26 Diagnóstico definitivo Saturación de O2 VCS, VCI, VD, AP, Ao Presión AD Presión de VD Presión de AP PCP/PTDVI Gasto cardiaco Test de vasoreactividad RVP

27 Diagnóstico HAP

28 Pronóstico de la HAP McLaughlin V, et al. Chest 2004;126:78S-92S

29 Pronóstico de la HAP Ruiz-Cano MJ, Alonso-González R, et al. J Heart Lung Transplant 2009;28:

30 Pronóstico de la HAP Parámetros clínicos y analíticos Clase funcional de la WHO avanzada (III, IV) Historia de insuficiencia cardiaca derecha Hiperuricemia BNP, ET-1, noradrenalina y troponina elevados Capacidad de ejercicio Desaturación de O2 > 10% durante el T6m Distancia recorrida en el T6m < 325m Consumo pico de O2 < 10,4 ml/kg/min o TAS < 120 mmhg durante la prueba de esfuerzo Parámetros ecocardiográficos Presencia de derrame pericárdico Área de aurícula derecha > 20 cm2/m Índice de excentricidad del VI > 1,9 Índice de Tei del ventrículo derecho > 0,83 Parámetros hemodinámicos Presión de aurícula derecha > 12 mmhg Presión de arteria pulmonar media > 65 mmhg Saturación de O2 en arteria pulmonar < 63% Índice cardiaco < 2 l/min/m2 Ruiz Cano MJ. Evaluación diagnóstica de la hipertensión arterial pulmonar. En: OMC, Ministerio de Sanidad y Consumo, Editores. Evidencia científica en hipertensión arterial pulmonar: Manual de actuación p

31 Antagonistas del calcio Harris Stuart N. N Eng J Med 2006; 355:

32 Antagonistas del calcio Sitbon O, et al. Circulation 2005; 111:

33 Antagonistas del calcio HAP Medidas generales Anticoagulación, diuréticos, digoxina + - TEST AGUDO VASODILATADOR Antagonistas del calcio Amlodipino, Nifedipino, Diltiazem Respuesta sostenida Continuar tratamiento Descenso de PAPm>10 mmhg NO Antagonistas del calcio Valor absoluto PAPm<40 mmhg CO normal o aumentado 3 rd World PAH Symposium. J Am Coll Cardiol 2004;43:1S-90S ACCP Guidelines. Chest 2004;126:1S-92S Galie N, et al. ESC Guidelines. Eur Heart J 2004;25: Sitbon, et al. Circulation. 2005;111:

34 Tratamiento específico Humbert M. et al. N Eng J Med 2004; 351:

35

36 Prostaciclina y análogos Potentes vasodiltadores Inhibición y regresión del remodelado vascular pulmonar

37 Epoprostenol o Inestable a temperatura ambiente o Efectos hemodinámicos dosis dependientes o Vida media muy corta: 3min o Duración de los efectos: 30 min Clase funcional IV Insuficiencia cardiaca

38 Epoprostenol Observed (n=162) Cumulative survival IV epoprostenol (n=178) p< Historical control (n=135) Months % Survival * * * Expected *p< Months Sitbon O et al. J Am Coll Cardiol. 2002;40: McLaughlin VV et al. Circulation. 2002;106:

39 Treprostinil o Vasodilatador y antiagregante o Estable a temperatura ambiente o Vía de administración s.c. / i.v. o Vida media: 2 a 4 horas

40 Iloprost Vía inhalada o Vasodilatación selectiva de la circulación pulmonar o Menos efectos sistémicos Características o Vasodilatador y antiproliferativo o Estable a temperatura ambiente o Vía de administración inh/ i.v. o Favorece el depósito del fármaco y su depósito en zonas bien ventiladas o Administración 6-9 v/d o Vida media: minutos o Duración del efecto: min

41

42 Inhibidores de la PDE-5 Citrato de Sildenafilo Murard F. N Eng J Med 2006; 355:

43 Citrato de Sildenafilo Dosis: mg/8 h Buena biodisponibilidad Contraindicaciones Hipersensibilidad al fármaco Neuropatía óptica anterior isquémica no arterítica No deberá administrarse junto con: Nitratos Ketoconazol e itraconazol Ritonavir

44

45

46 Antagonistas de los receptores de la endotelina Vasoconstricción Directa (aumenta el Ca ++ citosólico) Mediante facilitación de otros sistemas vasoconstrictores (sistema de renina y angiotensina, simpático) ET-1 Proliferación Músculo liso vascular Fibroblastos Hipertrofia Cardiaca/Vascular Fibrosis Proliferación de fibroblastos Proteínas de la matriz extracelular Producción de colagenasa Inflamación Activación de neutrófilos/células cebadas Permeabilidad vascular Favorece adherencia celular Producción de citoquinas

47 Antagonistas de los receptores de la endotelina Endothelial cell Endothelin-1 ET B ET-1 Clearance Endothelial cell Pro-ET-1 Endothelin-1 - NO PGI2 ET B ET A Smooth muscle cell Vasoconstriction Proliferation Vasodilatation Anti-proliferation Bosentan (A, B) Sitaxsentan (A) Ambrisentan (A) Cedida por el Dr. M. Humbert

48 Review of ambrisentan profile at launch VOL/SLK/09/40865/1 Date of preparation April 2009

49 ARIES: overview of Clinical Studies 1 Randomised International Mulit-centre Placebo-controlled Double-blinded ARIES-2 Study Phase III study Western & Eastern Europe South America Israel (192 p) ARIES-1 Study Phase III study North America Australia (202 p) Week Week ARIES-C Analysis = ARIES-E Study = Integrated analysis of ARIES-1 and -2 open label ongoing extension of ARIES-1 and -2 studies Ambrisentan 5 mg Ambrisentan 2.5 mg * placebo Ambrisentan 10 mg Ambrisentan 5mg placebo * 2.5mg dose not licensed or available in EU Date of Preparation May 2009 VOL/AMB/09/40806/1 Double-blind (one blinded dose change allowed) Randomisation Primary endpoint evaluation Open-label dose (eligible patients on placebo migration allowed VOL/SLK/09/40865/1 transferred to active treatment) Date of preparation April Galiè N et al Circulation 2008;117:

50 ARIES-C: Ambrisentan improves exercise capacity at 12 weeks 1 p vs placebo error bars indicate upper bound of the 95% CI Note: 2.5 mg dose of ambrisentan is not licensed or available VOL/SLK/09/40865/1 Date of preparation April 2009 Data on file GSK AMB 012

51 Effect of ambrisentan on 6MWD in FC II stratification by baseline 6MWD All WHO II patients. (mean 6MWD 375 m) Combined ambrisentan (n=104) Placebo (n=47) Combined ambrisentan (n=42) Placebo (n=17). WHO II baseline 6MWD > 415 m Error bars indicate 95% CI Change from baseline 6MWD (metres) VOL/SLK/09/40865/1 Date of preparation April Data on file. GSK AMB 007

52 ARIES-1 and 2: LFT abnormalities 1 Ambrisentan was well tolerated, with no serum aminotransferase abnormlities >3x ULN observed at 12 weeks 1 Patients with ALT or AST >3x ULN (%) Aminotransferase abnormalities at 12 weeks % 0 % Placebo Ambrisentan (all doses) VOL/SLK/09/40865/1 Date of preparation April Adapted from Galiè N et al Circulation 2008;117:

53 6MWD Efficacy up to 2 years 1 ARIES Study Improvement Change in 6MWD (m) * 2.5mg dose not licensed or available in EU Change from baseline data presented Mean ± 95% confidence interval Last observation carried forward for missing data 2.5 mg *, n = 93 5 mg, n = mg, n = Years VOL/SLK/09/40865/1 Date of preparation April VOL/DOF/09/40669/1

54 Time to Clinical Worsening up to 2 years 1 No Clinical Worsening (%) Combined 2.5 mg * 5 mg 10 mg 1 Year = 83% 2 Year = 72% Years TTCW defined as Death Lung transplant l Atrial Septostomy Hospitalisation for PAH Withdrawal due to initiation of other PAH therapy Withdrawal due to 2 or more early escape criteria At Risk: n=383 n=329 n=289 n=261 n=221 * 2.5mg dose not licensed or available in EU VOL/SLK/09/40865/1 Date of preparation April VOL/DOF/09/40671/1

55 Survival up to 2 years 1 Survival (%) Combined 2.5 mg * 5 mg 10 mg 1 Year = 94% 2 Year = 88% A total of 42 deaths during the 2 year period 6 ongoing patients had less than 104 weeks of exposure at data cut-off (min exposure: 94 weeks) Years At Risk: n=383 n=341 n=315 n=298 n=255 * 2.5mg dose not licensed or available in EU VOL/SLK/09/40865/1 Date of preparation April VOL/DOF/09/40672/1

56 Common adverse events up to 2 years 1 Adverse event ARIES-E (2 year) - Cumulative incidence 2.5* mg 5 mg 10 mg Combined n=56 n=144 n=183 n=383 Peripheral oedema Headache Upper respiratory tract infection Dizziness Arthralgia Cumulative incidence over 108 weeks of follow-up- % of patients experiencing an event at least once during the period * 2.5mg dose is not licensed or available in EU VOL/SLK/09/40865/1 Date of preparation April VOL/DOF/09/40698/1

57 Updated DDI Profile of ambrisentan: Low risk of interactions affecting other drugs Pathway Investigation Drug Ambrisentan 3A4 Effect on AMB on substrates of CYP3A4 Sildenafil 1 Tadalafil 1 Combined Oral contraceptive 1 No effect- other drugs metabolized by CYP3A4 are unlikely to be altered by AMB Effect of a strong inhibitor on AMB Ketoconazole 1 Minor elevation of AMB exposure (30%)- not clinically relevant Other inhibitors of 3A4 unlikely to significantly affect AMB Effect of a strong inducer on AMB Rifampin Planned 2C9 Effect of AMB on substrate of 2C9 Warfarin 1 No effect Multiple pathways Effect of drug that alters multiple pathways on AMB Cyclosporine Planned P-glycoprotein Effect of AMB in a P-gp substrate Digoxin 1 No clinically significant effect 1 SPC Volibris VOL/SLK/09/40865/1 Date of preparation April 2009

58 Algoritmo terapéutico Anticoagulación oral Diureticos Oxígeno Digoxina Rehabilitación supervisada Medidas generales Referir a un centro de referencia Evitar ejercicio extenuante Anticoncepción Soporte psicosocial Prevenir infecciones TEST AGUDO VASODILATADOR WHO Class I-III Oral CC B (B) Sustained response (WHO I-II) WHO Class II ERA (A) or PDE-5 I (A) WHO Class III ERA (A) o PDE-5 (A) Iloprost inhalado (A) Treprostinil SC (B) Epoprostenol IV (A) Iloprost IV (C) Treprostinil IV (C) Beraprost (C) WHO Class IV Epoprostenol IV (A) Iloprost IV (C) Treprostinil IV (C) Iloprost inhalado(b) Treprostinil SC (B) ERA (B) PDE-5 (B) Yes No Continue CCB * To maintain 02 at 92% Inadequate clinical response Combination therapy + (B) Prostanoids + (B) PDE-5 I +(E/B) ERA Inadequate clinical response BAS (E/B) and/or lung transplant (B)

59 Fármacos en la HAP 9 tratamientos Variable Calidad de vida Supervivencia? 2 tratamientos Terapia oral Conveniencia del tratamiento 1990 s Hoy

60 Efecto en la supervivencia 100 Suoervivencia (%) n = 260 n = 118 p<0.05, log-rank test NS Tiempo (meses) Sitbon O, et al. ERS 2007

61 GRACIAS