TAMIZ NEONATAL AMPLIADO. EXPERIENCIA CUBANA APLICANDO SISTEMA DE DIAGNÓSTICO EFICAZ Y OPORTUNO. MSc. Liliena Beatriz López Brauet

Transcripción

1 TAMIZ NEONATAL AMPLIADO. EXPERIENCIA CUBANA APLICANDO SISTEMA DE DIAGNÓSTICO EFICAZ Y OPORTUNO MSc. Liliena Beatriz López Brauet Centro de Inmunoensayo Octubre 2016

2 Los programas de detección temprana de enfermedades debido a errores congénitos del metabolismo en recién nacidos constituyen un acto de medicina preventiva dentro de la salud pública, para la identificación precoz de enfermedades que pueden conducir potencialmente a problemas de graves consecuencias para la salud y la sociedad. Ellos exploran los riesgos individuales de una población dada y una vez encontrados, se requiere de pruebas confirmatorias y el diagnóstico.

3 TAMIZ NEONATAL Conjunto de pruebas realizadas en una población de recién nacidos para detectar aquellos que tienen un riesgo elevado de padecer desórdenes metabólicos serios (EIM) que son tratables, en una fase inicial, previa a su manifestación clínica. Objetivo: Pesquisar todos los recién nacidos para identificar, diagnosticar y tratar enfermedades metabólicas específicas, que si no son tratadas tempranamente pueden conducir potencialmente a problemas de graves consecuencias para la salud y la sociedad.

4 TAMIZ NEONATAL Tamiz Neonatal Básico Procedimiento que ha sido efectivo para el diagnóstico precoz de enfermedades que cursan con retraso mental y otras manifestaciones graves como hipotiroidismo congénito, fenilcetonuria y fibrosis quística. Es recomendable que se realice de 48 a 72 horas después del nacimiento cuando el bebé ha empezado su alimentación, pero puede ser útil a pesar de haber transcurrido más tiempo, principalmente cuando se observa que el crecimiento y desarrollo del bebé no es normal. Tamiz Neonatal Ampliado Introducción de nuevos procedimientos y dependiendo del laboratorio en donde se realice, puede detectar hasta enfermedades metabólicas distintas. Tamiz Neonatal Extendido Incluye el método de espectrometría de masas en tándem (MS/MS), que ha posibilitado la expansión de los programas de TN en diferentes países. Esta tecnología permite el diagnóstico múltiple y rápido de diversos EIM. Sin embargo, su aplicación en distintos programas en el ámbito mundial es actualmente muy heterogénea.

5 TAMIZ NEONATAL EXTENDIDO La MS/MS es una técnica de separación e identificación múltiple de analitos basada en el patrón específico de fragmentación iónica que produce cada compuesto bajo determinadas condiciones de análisis, y en la separacióndetección de cada especie iónica según su relación masa/carga. Resulta así posible separar, detectar y cuantificar en un mismo ensayo, sin necesidad de un sistema cromatográfico adicional y a partir de un único disco de sangre seca sobre papel de filtro. La incorporación del desarrollo y aplicación de esta nueva técnica a los criterios clásicos de tamizaje se ha concretado en nuevas propuestas formuladas en distintos países por grupos de expertos o comisiones gubernamentales.

6

7 CRITERIOS PARA INCLUIR UNA ENFERMEDAD DENTRO DE LOS PROGRAMAS DE TAMIZ NEONATAL (Wilson y Junger 1968).- La enfermedad es severa y de graves consecuencias para la salud si no se diagnostica en el período neonatal..- El diagnóstico clínico por un simple examen físico no es totalmente efectivo..- Existe disponible el tratamiento, con una mejoría significativa si se inicia tempranamente..- La enfermedad tiene una incidencia relativamente alta..- Conocimiento de la historia natural de la enfermedad..- Existen métodos de pesquisa simples, confiables y económicos..- Disponibilidad de recursos para el tratamiento y el seguimiento de los pacientes..- Reducción marcada del tiempo de diagnóstico..- La relación costo beneficio resulta positiva para la sociedad.

8 Elementos básicos y necesarios en el Contexto Latinoamericano Sensibilización y cooperación de la comunidad médica con la necesidad de implementar programas de pesquisa neonatal Voluntad política de los gobiernos Soporte económico Legislaciones y regulaciones

9 EL TAMIZ NEONATAL ES UN SISTEMA INTEGRAL QUE COMPRENDE: 1. Muestreo Captación Toma de la muestra 2. Pruebas de Tamiz 3. Seguimiento 4. Diagnóstico 5. Tratamiento/Evolución 6. Evaluación cuya función es asegurar que se cumplan los objetivos establecidos por el programa. IMPACTO DEL PESQUISAJE NEONATAL Y POSTERIOR DIAGNÓSTICO, TRATAMIENTO Y EVALUACIÓN DEL INDIVIDUO QUE SE PESQUISA BENEFICIO CLARO Y DIRECTO EN LA SALUD FAMILIAR

10 TECNOLOGÍAS EMPLEADAS EN EL TAMIZ NEONATAL.-Pruebas de Inhibición Bacteriana.-Inmunoensayos.-Pruebas químicas y bioquímicas.-espectrometría de masas (aminoácidopatías, trastornos en la oxidación de ácidos grasos y metabolismo de ácidos orgánicos).-ensayos de biología molecular (Trastornos heredometabólicos, inmunodeficiencias, distrofias musculares, fibrosis quística, hemoglobinopatías, coagulopatías, síndromes de sordera)

11 ENFERMEDADES CON PRIORIDAD A INCLUIR EN LOS PROGRAMAS DE TAMIZ NEONATAL AMPLIADO Hipotiroidismo Congénito Fenilcetonuria Hiperplasia Adrenal Congénita Galactosemia Deficiencia de Biotinidasa Fibrosis Quística Hemoglobinopatías Toxoplasmosis Congénita

12 REALIDAD ACTUAL DEL TAMIZ NEONATAL HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO Causa más frecuente de retraso mental evitable en la infancia. Incidencia 1: :4 000 recién nacidos. Enfermedad incluida en todos los programas de tamiz neonatal existen en el mundo. que Enfermedad con el más alto índice de cobertura en América Latina, siendo Cuba el primer país del área en implementar un programa nacional de tamiz para este padecimiento.

13 REALIDAD ACTUAL DEL TAMIZ NEONATAL FENILCETONURIA Aminoacidopatía más frecuente en la infancia. Incidencia 1: : (en dependencia de la región). Más del 90 % de los países que tamizan esta enfermedad lo realizan mediante técnicas enzimáticas o de inhibición bacteriana. En América Latina sólo se pesquisa de forma sistemática en Argentina, Brasil, Chile, Costa Rica, Cuba, México, Paraguay y Venezuela.

14 REALIDAD ACTUAL DEL TAMIZ NEONATAL HIPERPLASIA ADRENAL CONGÉNITA Causa más frecuente de ambigüedad sexual en hembras. Incidencia 1: : Alta tasa de falsos positivos en los programas. Niveles elevados de 17OHP en prematuros, especialmente en aquellos con edad gestacional inferior a las 31 semanas de vida. Elevación de los niveles de 17OHP en niños prematuros y a término. (Provocado por enfermedades, pobre función renal y/o hepática, estrés o muestras tomadas antes de las 48 horas de vida). Limitada especificidad de algunos antisueros empleados en la fase sólida de los inmunoensayos. (Reactividad cruzada con 17-hidroxipregnenolona y su esteroidesulfato).

15 REALIDAD ACTUAL DEL TAMIZ NEONATAL GALACTOSEMIA Enfermedad hereditaria autosómica recesiva que provoca deterioro mental y motor. Incidencia 1: : Aspectos a considerar en el tamiz neonatal Establecimiento adecuado de los niveles de corte Tiempo de toma de muestra (Se debe tomar la muestra entre el quinto y el séptimo día para garantizar que el bebé haya lactado). Poca estabilidad de la galactosa uridil transferasa en las de sangre seca sobre papel de filtro. manchas

16 REALIDAD ACTUAL DEL TAMIZ NEONATAL DEFICIENCIA DE BIOTINIDASA Trastorno metabólico autosómico recesivo, cuya sintomatología inicial está relacionada con el sistema nervioso. Incidencia 1: Aspectos a considerar en el tamiz neonatal Pérdida de actividad de la enzima en muestras de sangre seca sobre papel de filtro almacenadas a temperatura ambiente (23-25 C) (la conservación adecuada de las muestras garantiza la medición correcta de la actividad enzimática) Interferencias en la señal de los ensayos colorimétricos, debido al uso de fármacos que contienen aminas aromáticas primarias en el tratamiento de la madre o el niño (la realización de las determinaciones simultáneas en ausencia y presencia de sustrato, permite descartar la interferencia por fármacos y la formación del complejo coloreado aún en ausencia de la enzima biotinidasa)

17 REALIDAD ACTUAL DEL TAMIZ NEONATAL FIBROSIS QUÍSTICA Enfermedad hereditaria autosómica recesiva letal más frecuente en la raza blanca. Incidencia 1: :4 000 (varía según la raza) Aspectos a considerar en el tamiz neonatal Conservación y tiempo de colecta de las muestras de sangre (Presencia de isoformas lábiles de tripsina. Disminución de niveles de TIR con la edad). Solapamiento de los valores de TIR de pacientes con FQ y recién nacidos con otras patologías en las que también se eleva la TIR (No se recomiendan niveles de corte absolutos. Debido en gran medida a la heterogeneidad en la medición de los niveles de TIR con estuches de diferentes casas comerciales).

18 ESQUEMA GENERAL DE ORGANIZACIÓN DE LOS PROGRAMAS POLÍTICA DE SALUD RECURSOS FINANCIEROS Altamente priorizada Presupuesto por el Estado EQUIPO COORDINADOR MATERIALES PERSONAL TÉCNICOS MUESTREO ANÁLISIS TRATAMIENTO CENTROS DE COLECTA LABORATORIO DE TAMIZAJE SERVICIO MÉDICO ESPECIALIZADO DESARROLLO NORMAL PROGRAMA DE TAMIZAJE DEBE GARANTIZAR EL SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTO DE LOS CASOS DIAGNOSTICADOS

19 DIRECCIÓN Y COORDINACIÓN DE LOS PROGRAMAS EN CUBA Dirección General MINSAP Dirección Nacional Materno-Infantil Coordinación y Dirección Técnica.-Centro de Inmunoensayo (Soporte, coordinación analítica y esquema de evaluación externa de la calidad).-instituto Nacional de Endocrinología y Metabolismo.-Instituto Nacional de Neurología.-Centro Nacional de Genética Médica.-Instituto Nacional de Nutrición

20 SOPORTE OPERATIVO DEL PROGRAMA DE TAMIZ NEONATAL CON TECNOLOGÍA SUMA 178 Laboratorios de pesquisa SUMA Centro de Inmunoensayo Centro Regional de Asistencia Técnica 1 Programa de CC Externo 15 Servicios Médicos Especializados Endocrinología Pediátrica Genética Médica Nutrición Psicología

21 0 Sistema Ultra Micro Analítico CENTRO DE INMUNOENSAYO Sistema analítico fluorimétrico para ensayos inmunoenzimáticos y otros ensayos con producto final fluorigénico, empleando un volumen de reactivos de solo 10 µl, para su aplicación en programas de pesquisa µl 10 µl UMELISA UMTEST MICRO ULTRAMICRO

22 SISTEMA DE GESTIÓN DE LA CALIDAD Aseguramiento de la Calidad Control de la Calidad (verificar conformidad) Auditorías internas (cumplimiento de las BPPD) Control analítico Inspección de embalaje Control de la documentación (trazabilidad) Aptitud de lotes Liberación de lotes Programas de Control Externo: CDC (Atlanta) y la FBA

23 EVALUACIÓN EXTERNA INTEGRAL TECNOSUMA Asistencia Técnica CALIDAD L A E I C Resultados.Controles.Clínicos Evaluación LABORATORIO MR Preparación y envío de Controles SEMESTRAL

24 PROGRAMA PROGRAMA MATERNO INFANTIL Introducción Malformaciones Congénitas (AFP) 1982 Embarazo ectópico y enferm trofoblásticas (HCG) 1992 Hipotiroidismo Congénito 1986 Fenilcetonuria Hiperplasia Adrenal Congénita 2005 Deficiencia de Biotinidasa 2005 Galactosemia 2005 ENFERMEDADES INFECCIOSAS VIH / SIDA 1988 Hepatitis B 1988 Hepatitis C 1993 Hepatitis C (PCR) 2005 Dengue 1990 Lepra 1990 Chagas 1995 Tétanos 1994 ENFERMEDADES CRÓNICAS NO TRANSMISIBLES Alergía (IgE Total) 1987 Diabetes Mellitus (SUMASENSOR) 2008 Cáncer de Próstata (PSA) 2004 Microalbuminuria 2010 Cáncer Colorrectal (SUMASOHF) años de experiencia en el desarrollo de diagnosticadores 33 estuches desarrollados para 19 patologías UMELISA UMTEST UMELOSA

25

26 Nuevos Productos para Tamiz Neonatal Analizador de Ultra Micro Volúmenes SumAutoLab 1.Procesamiento 12 placas/8 horas 2.Software de Control (SAS v1.0) 3.Ensayos (TSH, 17OH, PKU, GAL) 4.Certificado ISO-9000, ISO-13485, Registro Cuba Ponchador Automático BSD Capacidad 6 placas 2.Software de Control (LIS v1.0) 3.Tamaños ponches 1.0, 1.2, 1.5, 2, 3, 3.2, 3.8, 4, 4.7, 6 4.Sistema de detección ponche 5.Lector códigos barras integrado 6.Aire Humidificado 7.Ponchado auto-trigger

27 SISTEMA AUTOMATIZADO para Tamiz Neonatal Analizador SumAutoLab (SAS v1.0) Sistema para Lectores de Placas (SPR v1.0)

28 SISTEMA AUTOMATIZADO para Tamiz Neonatal Sistema Informático del Laboratorio (LIS v1.0) Sistema para la administración del programa de pesquisa (APP v1.0)

29 SISTEMA AUTOMATIZADO para Tamiz Neonatal Ponchador Automático (SPA v1.0)

30 METODOLOGÍA DE LOS PROGRAMAS NEONATALES EN CUBA Hipotiroidismo Congénito Fenilcetonuria Hiperplasia Adrenal Congénita Galactosemia D. Biotinidasa Muestra 1 Sangre Papel Filtro Sangre Papel Filtro Sangre Papel Filtro Sangre Papel Filtro Sangre Papel Filtro Tamizaje TSH Phe 17-OH Prog Galactosa Total Biotinidasa Ensayo EIE UMELISA TSH NEONATAL UMTEST PKU EIE UMELISA 17OH- PROGESTERONA NEONATAL Químico Enzimático Activ. Enzimática Señal Fluorescencia Fluorescencia Fluorescencia Fluorescencia Color (Visual) Nivel de Corte 15 mui/l 4 mg/dl (240 µmol/l) nmol/l 10 mg/dl (0,56 mmol/l) Ausencia color Confirmación TSH-T4 Phe 17-OH Prog Galactosa Total Biotinidasa Cuantitava Galactosa Total Suero del Talón TS H > 10 mui/l T4 < 100 nmol/l 4 mg/dl o > 240 µmol/l > 80 nmol/l > 58 ng/ml Galactosa 1 Fosfato Uridil transferasa Menor de 2 (nmol/min/ml) Galactosa 1 Fosfato

31 Programa Nacional de Hipotiroidismo Congénito ( ) Cobertura: 100 % Recién Nacidos Estudiados Detectados. 891 Frecuencia 1: 4 318

32 PROGRAMA DE HIPOTIROIDISMO CONGENITO EN CUBA RESULTADOS GENERALES Los resultados del seguimiento revelan que: Se cumple con la primera expectativa del programa, que es la prevención del Retraso Mental. Los niños hipotiroideos muestran coeficientes de inteligencia similar a niños controles y los que ya alcanzaron edad escolar cursan en aulas junto a niños no hipotiroideos, con resultados similares. Se han detectado deficiencias cognitivas subclínicas asociadas a factores relacionados con la severidad del hipotiroidismo y la eficacia del tratamiento en los primeros años.

33 PROGRAMA NACIONAL DE FENILCETONURIA ( ) Cobertura: 100 % Recién Nacidos Estudiados Detectados Frecuencia 1:

34 PROGRAMA DE FENILCETONURIA EN CUBA RESULTADOS GENERALES Se ha prevenido el retraso mental por esta causa. El seguimiento clínico, bioquímico, dietético, educacional y psicológico se realiza por un equipo multidisciplinario. Se garantiza gratuitamente el tratamiento nutricional con el hidrolizado libre de Fenilalanina. El programa incluye la atención de las necesidades socio-culturales a pacientes y familiares.

35 Programa Nacional de Hiperplasia Adrenal Congénita (HAC) ( ) Cobertura: 96 % Recién Nacidos Estudiados Detectados. 62 Frecuencia 1:

36 PROGRAMA DE HAC EN CUBA RESULTADOS GENERALES Se ha logrado diagnosticar precozmente la forma clásica de la enfermedad tanto en varones como en niñas, evitando la muerte de los recién nacidos por una crisis salina. Se ha evitado la asignación incorrecta de sexo en niñas. Se ha estudiado la influencia de los factores perinatales (edad gestacional, peso al nacer, prematuridad, tipo de parto y sexo) sobre la obtención de niveles elevados de 17 OH progesterona en recién nacidos, obteniéndose resultados que demuestran la relación directa de los mismos con la alta tasa de falsos positivos en los programas de tamiz.

37 Programa Nacional de Deficiencia de Biotinidasa ( ) Cobertura: 100 % Recién Nacidos Estudiados Detectados. 14 Frecuencia 1: Programa Nacional de Galactosemia ( ) Cobertura: 100 % Recién Nacidos Estudiados Detectados 10 Frecuencia 1:

38 185 millones de pruebas realizadas 79 millones de pruebas fuera de Cuba Otros Neonatal Programas Acumulado Niños diagnosticados Acumulado Total Estudiados Cuba Otros países Total (306)

39 TAMIZ NEONATAL EN AMERICA LATINA CON TECNOLOGÍA SUMA 22 millones de niños estudiados en 9 países 8758 diagnosticados a tiempo País TAMIZ NEONATAL EN AMERICA LATINA Estudiados Diagnosticados Argentina Bolivia Brasil Colombia Cuba Ecuador México Nicaragua Venezuela Total

40 TAMIZ NEONATAL EN AMERICA LATINA América Latina es una región muy heterogénea (Características geográficas, demográficas, étnicas, económicas, sociales) A pesar de esto ha existido un desarrollo significativo de las actividades relacionadas con el tamiz neonatal en los últimos diez años: Implementación de programas de tamiz neonatal nacionales o regionales. Aumento de los porcentajes de cobertura. Aumento del número de enfermedades incluidas en los paneles de tamiz. Creciente participación de los gobiernos y las autoridades de la salud pública. Integración a través de sociedades científicas y esquemas de aseguramiento de calidad externa (PEEC).

41 TAMIZ NEONATAL EN AMERICA LATINA RETOS A ENFRENTAR EN LOS PRÓXIMOS AÑOS Implementación de actividades organizadas de tamiz neonatal en aquellos países que no cuentan con las mismas o donde estas son casi nulas Incrementar el índice de cobertura de los programas existentes Reducir las marcadas diferencias existentes con los países del primer mundo desde el punto de vista tecnológico

42 CONSIDERACIONES FINALES Los Programas de TN para detectar EIM en cualquiera de sus expresiones, permiten identificar pacientes con alteraciones génicas, cuyos efectos desfavorables pueden ser modificados por la intervención terapéutica y evitar de esta forma la presencia de individuos con Retraso Mental por esta causa, permitiendo la inserción de los mismos en la Sociedad. Mediante un sistema de tamiz integral (administrativo, analítico, clínico y social) se han podido alcanzar en Cuba niveles de cobertura mayores al 95 % que permiten la toma de acciones terapéuticas oportunas y posterior seguimiento. El sistema de aseguramiento y control de calidad unido al PEEC aplicado han sido esenciales para garantizar la calidad de los productos SUMA y el desempeño de los laboratorios. El paquete tecnológico SUMA ha permitido el pesquisaje en países de América Latina logrando ampliar la cobertura del TN en los mismos. La selección del TN debe tener como principio el costo-beneficio para la familia y la sociedad en dependencia del escenario clínico-legal de cada país.

43

44 Tecnología SUMA para la Pesquisa Neonatal Con la experiencia acumulada en más de 25 años de pesquisa neonatal, se han organizado y operado programas de pesquisa masiva en diferentes países MÉXICO CUBA VENEZUELA COLOMBIA ECUADOR BRASIL BOLIVIA ARGENTINA URUGUAY

45 TAMIZ NEONATAL EN AMERICA LATINA Cobertura 100%, Atención directa por parte del gobierno de los programas de tamiz neonatal. Cobertura 60-80%. Implementación de sus programas de tamiz a partir del año Cobertura 4-6 %. No cuentan con programas nacionales, la gran mayoría de las pruebas de tamiz son realizadas por el sector privado. Cobertura < 1 %. No se realiza actividad alguna de tamiz neonatal.

46 PROGRAMAS DE PESQUISA NEONATAL RESULTADOS EN PAÍSES DE AMÉRICA LATINA Más de 15 millones de niños pesquisados para hipotiroidismo congénito y otras enfermedades heredometabolicas. Cobertura superior al 90 %. TÉCNICAS DE DIAGNÓSTICO Brasil (UFMGdesde 1993) Muestras estudiadas Detect. México (IMSS-desde 1998) Muestras estudiadas Detect. Argentina (desde 2006) Muestras estudiadas Detect. Ecuador (desde 12/2011) Muestras estudiadas Detect. Total Detect. UMELISA TSH NEONATAL UMELISA 17-OH Progesterona UMTEST PKU UMTEST Biotinidasa UMTEST Gal Total

47 CONCEPTOS A CONSIDERAR EN EL TAMIZAJE Prevalencia La relación de ocurrencia de una enfermedad específica por un denominador designado. Ej. 5 x Generalmente la prevalencia es la relación de ocurrencia a un punto dado en el tiempo. Para los propósitos de Pesquisaje Neonatal es prevalencia al nacer. El denominador debe ser especificado. Incidencia Probabilidad de que se pueda desarrollar un nuevo caso de la enfermedad en un período de tiempo especificado. Otra forma de definir la incidencia es la verdadera relación de ocurrencia de la enfermedad sobre un período de tiempo total en el que la enfermedad puede desarrollarse. Frecuencia Representa la relación de ocurrencia de una enfermedad en una población definida. Para el Pesquisaje Neonatal la frecuencia es equivalente a la prevalencia al nacer y se calcula dividiendo el total de nacidos por el número de casos detectados y confirmados.

48 SISTEMA AUTOMATIZADO para Pesquisa Neonatal Flexibilidad en la configuración de la Red de laboratorios SUMA Administración del Programa Pesquisa APP Red Laboratorios mixta Usando en mismo APPv1.0 / LISv1.0 LIS WL ANA Laboratorio SUMA Automatizado No1 SumAutoLab BSD WL WL BSD-300. Laboratorio SUMA Automatizado n Laboratorio SUMA Semi-Automatizado No2 Laboratorio SUMA Semi-Automatizado n LIS PRS WL