PANCREAZE (pancreolipasa) Cápsulas de liberación retardada

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1 ASPECTOS IMPORTANTES DE LA INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE Estos aspectos importantes no incluyen toda la información necesaria para utilizar PANCREAZE con seguridad y de modo eficaz. Consulte la información completa de PANCREAZE para el paciente. Cápsulas de liberación retardada PANCREAZE (pancreolipasa) Aprobación Inicial en EE. UU INDICACIONES Y MODO DE USO PANCREAZE es una combinación de lipasas derivadas de porcinos, proteasas y amilasas indicada para el tratamiento de insuficiencia pancreática exócrina por fibrosis quística u otras afecciones (1) DOSIS Y ADMINISTRACIÓN Dosis PANCREAZE no se puede intercambiar por ningún otro producto con pancreolipasa. Bebés (hasta 12 meses) Los bebés pueden recibir de 2,000 a 4,000 unidades de lipasa cada 120 ml de leche de fórmula o cada vez que son amamantados. (2.1) No mezcle los contenidos de la cápsula PANCREAZE directamente dentro de la leche de fórmula o materna antes de su administración. (2.2) Niños mayores de 12 meses y menores de 4 años La dosis de la enzima debe comenzar con 1,000 unidades de lipasa/kg de peso corporal por comida hasta un máximo de 2,500 unidades de lipas/kg de peso corporal por comida (o menos de o igual a 10,000 unidades de lipasa/kg de peso corporal por día), o menos de 4,000 unidades de lipasa/g de grasa ingerida por día. (2.1) Niños a partir de los 4 años y adultos La dosis de la enzima debe comenzar con 500 unidades de lipasa/kg de peso corporal por comida hasta un máximo de 2,500 unidades de lipasa/kg de peso corporal por comida (o menos de, o igual a, 10,000 unidades de lipasa/kg de peso corporal por día), o menos de 4,000 unidades de lipasa/g de grasa ingerida por día. (2.1) Limitaciones de la dosis La dosis no debe exceder la dosificación máxima recomendada establecida por las Pautas de las Conferencias de Cystic Fibrosis Foundation. (2.1) Administración PANCREAZE se debe tragar entera. Para los bebés o pacientes que no pueden tragar cápsulas intactas, se puede rociar el contenido en alimentos ácidos blandos que tengan un PH de 4.5 o menos, p.ej., puré de manzana. (2.2) FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES Cápsulas: 4,200 unidades USP de lipasa; 10,000 unidades USP de proteasa; 17,500 unidades USP Las cápsulas tienen un cuerpo amarillo opaco y tapa transparente, con la inscripción "McNEIL" y "MT 4" (3) Cápsulas: 10,500 unidades USP de lipasa; 25,000 unidades USP de proteasa; 43,750 unidades USP Las cápsulas tienen un cuerpo rosa opaco y tapa transparente, con la inscripción McNEIL y MT 10 (3) Cápsulas: 16,800 unidades USP de lipasa; 40,000 unidades USP de proteasa; 70,000 unidades USP Las cápsulas tienen un cuerpo salmón opaco y tapa transparente, con la inscripción McNEIL y MT 16 (3) Cápsulas: 21,000 unidades USP de lipasa; 37,000 unidades USP de proteasa; 61,000 unidades USP Las cápsulas tienen el cuerpo y la tapa blanca opaca, con la inscripción McNEIL y MT 20 (3) CONTRAINDICACIONES Ninguna. (4) ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES La colonopatía fibrosante se asocia al uso de altas dosis de reemplazo de enzimas pancreáticas. Tenga cuidado cuando las dosis de PANCREAZE superen las 2,500 unidades de lipasa/kg de peso corporal por comida (o más de 10,000 unidades de lipasa/kg de peso corporal por día). (5.1) Para evitar la irritación de la mucosa oral, no mastique PANCREAZE ni la retenga en la boca. (5.2) Tenga precaución al recetar PANCREAZE en pacientes con gota, insuficiencia renal o hiperuricemia. (5.3) Existe un riesgo teórico de transmisión viral con todos los productos de enzimas pancreáticas, incluyendo PANCREAZE. (5.4) Tenga precaución al administrar pancreolipasa a un paciente con alergia conocida a las proteínas de origen porcino. (5.5) REACCIONES ADVERSAS Los eventos adversos que surgen con el tratamiento y que se presentan en al menos 2 pacientes (igual al 10% o más) que reciben PANCREAZE o placebo son dolor abdominal, dolor en la parte superior del abdomen, flatulencias, diarrea, heces anormales y fatiga. (6.1) Para informar SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSAS, comuníquese con McNeil Pediatrics al o con la FDA al FDA-1088 o USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS Pacientes Pediátricos Se evaluó la seguridad y eficacia de PANCREAZE en pacientes pediátricos de entre 6 y 30 meses de edad, y de 8 a 17 años de edad. (8.4) La seguridad y la eficacia de los productos con enzimas pancreáticas con diferentes fórmulas de pancreolipasa en pacientes pediátricos se han descrito en la bibliografía médica y mediante la experiencia clínica. (8.4) Consulte en 17, la INFORMACIÓN DE ORIENTACIÓN PARA EL PACIENTE y el Prospecto. Revisado: abril 2010 INFORMACIÓN COMPLETA PARA EL PACIENTE: CONTENIDO* 1 INDICACIONES Y MODO DE USO 2 DOSIS Y ADMINISTRACIÓN 2.1 Dosis 2.2 Administración 3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES 4 CONTRAINDICACIONES 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Colonopatía fibrosante 5.2 Potencial de irritación a la mucosa oral 5.3 Potencial de riesgo de hiperuricemia 5.4 Potencial exposición viral del origen del producto 5.5 Reacciones alérgicas 6 REACCIONES ADVERSAS 6.1 Experiencia de Pruebas Clínicas 6.2 Experiencia posterior a la comercialización 7 INTERACCIONES DE LOS MEDICAMENTOS 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazo 8.3 Madres lactantes 8.4 Uso pediátrico 10 SOBREDOSIS 11 DESCRIPCIÓN 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de acción 12.3 Farmacocinética 13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, disminución de la fertilidad 14 ESTUDIOS CLÍNICOS 15 REFERENCIAS 16 PRESENTACIÓN, ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN 17 INFORMACIÓN DE ORIENTACIÓN PARA EL PACIENTE 17.1 Dosis y administración 17.2 Colonopatía fibrosante 17.3 Reacciones alérgicas [*Las secciones o subsecciones omitidas de la información completa para el paciente no están enumeradas] INFORMACIÓN COMPLETA PARA EL PACIENTE 1 INDICACIONES Y MODO DE USO PANCREAZE (pancreolipasa) está indicada para el tratamiento de insuficiencia pancreática exócrina por fibrosis quística u otras afecciones. 2 DOSIS Y ADMINISTRACIÓN 2.1 Dosis PANCREAZE no se puede intercambiar por otros productos con pancreolipasa. PANCREAZE se administra por vía oral. La terapia se debe iniciar en la dosis más baja recomendada y debe aumentar gradualmente. La dosificación de PANCREAZE se debe individualizar en base a los síntomas clínicos, el grado presente de esteatorrea, y el contenido de grasas de la dieta (consulte a continuación Limitaciones de la dosis). Las recomendaciones de dosificación para la terapia de reemplazo de la enzima pancreática se publicaron siguiendo las Conferencias de consenso de Cystic Fibrosis Foundation. 1,2,3 PANCREAZE se debe administrar de manera coherente con las recomendaciones de las Conferencias, proporcionadas en los párrafos a continuación. Se puede indicar la dosis de los pacientes en base a un esquema de dosis según su ingestión de grasas o su peso corporal real. Bebés (hasta 12 meses) A los bebés se les puede dar 2,000 a 4,000 unidades de lipasa cada 120 ml de leche de fórmula o toma de leche materna. No mezcle los contenidos de la cápsula PANCREAZE directamente dentro de la leche de fórmula o materna antes de su administración [consulte Dosis y administración (2.2)]. Niños mayores de 12 meses y menores de 4 años La dosis de la enzima debe comenzar con 1,000 unidades de lipasa/kg de peso corporal por comida para los niños menores de 4 años, hasta un máximo de 2,500 unidades de lipasa/kg de peso corporal por comida (o 10,000 unidades de lipasa/kg de peso corporal, o menos, por día), o menos de 4,000 unidades de lipasa/g de grasa ingerida por día. Niños a partir de los 4 años y adultos La dosis de la enzima debe comenzar con 500 unidades de lipasa/kg de peso corporal por comida para aquellos mayores de 4 años hasta un máximo de 2,500 unidades de lipasa/kg de peso corporal por comida (o 10,000 unidades de lipasa, o menos,/kg de peso corporal pór día), o menos de 4,000 unidades de lipasa/g ingerido por día. Normalmente, con cada refrigerio se debe tomar la mitad de la dosis recetada de PANCREAZE para una comida completa individualizada. La dosis diaria total debe reflejar aproximadamente tres comida más dos o tres refrigerios por día. Las dosis de enzimas expresadas como unidades de lipasa/kg de peso corporal por comida deben disminuir en pacientes mayores, ya que pesan más pero tienden a ingerir menos grasas por kilogramo de peso corporal.

2 Limitaciones de la dosis La dosis no debe exceder la dosificación máxima recomendada establecida por las Pautas de las Conferencias de Cystic Fibrosis Foundation. 1,2,3 Si los síntomas y los signos de esteatorrea persisten, el médico puede aumentar la dosificación. Se debe indicar a los pacientes que no aumenten la dosis por su cuenta. Hay una gran variación interindividual en la respuesta a las enzimas, por lo que se recomienda un rango de dosis. Los cambios en la dosis pueden requerir un período de ajuste de varios días. Si las dosis exceden las 2,500 unidades de lipasa/kg de peso corporal por comida, se garantiza una mayor investigación. Las dosis que superen las 2,500 unidades de lipasa/kg de peso corporal por comida (o más de 10,000 unidades de lipasa/kg de peso corporal por día) se deben usar con precaución y solo si se documenta que son eficaces por mediciones de grasa fecal de 3 días que indican un coeficiente significativamente mejorado de absorción de grasas. Las dosis superiores a 6,000 unidades de lipasa/kg de peso corporal por comida se han asociado con estructuras colónicas, indicadoras de colonopatía fibrosante, en niños menores de 12 años con fibrosis quística [consulte Advertencias y Precauciones (5.1)]. Los pacientes que actualmente reciben dosis mayores de 6,000 unidades de lipasa/kg de peso corporal por comida deben ser examinados, y la dosis se debe disminuir de inmediato o titularla en disminución a un rango menor. 2.2 Administración PANCREAZE siempre se debe tomar según lo recetado por un médico. Bebés (hasta 12 meses) PANCREAZE se debe administrar en bebés inmediatamente antes de cada toma, usando una dosis de 2,000 a 4,000 unidades de lipasa cada 120 ml de leche de fórmula o en cada toma de leche materna. Se puede rociar el contenido de la cápsula en pequeñas cantidades de alimentos ácidos blandos que tengan un PH de 4.5 o menos (p.ej., puré de manzana) y dárselo al bebé en el término de 15 minutos. El contenido de la cápsula también se puede administrar directamente por boca. Su administración debe estar seguida de leche materna o de fórmula. Los contenidos de la cápsula no se deben mezclar directamente en la leche de fórmula o materna, ya que esto puede disminuir su eficacia. Se debe tener cuidado de asegurar que PANCREAZE no se rompa, no se mastique ni se retenga en la boca, para evitar la irritación de la mucosa oral. Niños y adultos PANCREAZE se debe tomar durante las comidas o refrigerios, con líquido suficiente. Las cápsulas y contenidos de las cápsulas PANCREAZE no se deben romper ni masticar. Las cápsulas se deben tragar enteras. Para los pacientes que no pueden tragar las cápsulas intactas, se pueden abrir con cuidado y rociar el contenido en pequeñas cantidades de alimentos blandos ácidos con un PH de 4.5 o menos (p.ej., puré de manzanas). La mezcla del alimento blando con PANCREAZE se debe tragar de inmediato sin romper ni masticar, seguido de agua o jugo para asegurar la ingestión total. Se debe tener cuidado de asegurar que no se retenga el fármaco en la boca. 3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES El ingrediente activo en PANCREAZE evaluado en los ensayos clínicos es la lipasa. PANCREAZE se dosifica por unidades de lipasa. PANCREAZE está disponible en 4 concentraciones de cápsulas codificadas por color. Otros ingredientes activos son la proteasa y la amilasa. Cada concentración de cápsula PANCREAZE contiene las cantidades especificadas de lipasa, proteasa y amilasa, del siguiente modo: Las cápsulas con 4,200 unidades USP de lipasa; 10,000 unidades USP de proteasa y 17,500 unidades USP de amilasa tienen un cuerpo amarillo opaco y tapa transparente con la inscripción McNEIL y MT 4 Las cápsulas con 10,500 unidades USP de lipasa; 25,000 unidades USP de proteasa y 43,750 unidades USP de amilasa tienen un cuerpo rosa opaco y tapa transparente, con la inscripción McNEIL y MT 10 Las cápsulas con 16,800 unidades USP de lipasa; 40,000 unidades USP de proteasa y 70,000 unidades USP de amilasa tienen un cuerpo salmón opaco y tapa transparente, con la inscripción McNEIL y MT 16 Las cápsulas con 21,000 unidades USP de lipasa; 37,000 unidades USP de proteasa y 61,000 unidades USP de amilasa tienen un cuerpo blanco opaco y tapa transparente, con la inscripción McNEIL y MT 20 4 CONTRAINDICACIONES Ninguna. 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Colonopatía fibrosante Se ha informado colonopatía fibrosante después del tratamiento con diferentes productos de enzimas pancreáticas. 4,5 La colonopatía fibrosante es una reacción adversa grave y rara que inicialmente se describe asociada al uso de enzimas pancreáticas en altas dosis, normalmente con un uso durante un período prolongado de tiempo y se ha informado más comúnmente en pacientes pediátricos con fibrosis quística. Aún se desconoce cuál es el mecanismo subyacente de la colonopatía fibrosante. Las dosis de productos de enzimas pancreáticas que superen las 6,000 unidades de lipasa/kg de peso corporal por comida se han asociado a estructuras colónicas en niños menores de 12 años de edad. 1 A los pacientes con colonopatía fibrosante se los debe controlar atentamente, ya que algunos pacientes pueden tener riesgo de progresar hacia una formación de estructuras. No se sabe con precisión si se produce la regresión de la colonopatía fibrosante. 1 Generalmente se recomienda, a menos que se indique clínicamente, que las dosis de enzimas deben ser de menos de 2,500 unidades de lipasa/kg de peso corporal por comida (o menos de 10,000 unidades de lipasa/kg de peso corporal por día) o menos de 4,000 unidades de lipasa/g de grasa ingerida por día [consulte Dosis y administración (2.1)]. Las dosis que superen las 2,500 unidades de lipasa/kg de peso corporal por comida (o más de 10,000 unidades de lipasa/kg de peso corporal por día) se deben usar con precaución y solo si se documenta que son eficaces por mediciones de grasa fecal de 3 días que indican un coeficiente significativamente mejorado de absorción de grasas. Los pacientes que reciben dosis mayores de 6,000 unidades de lipasa/kg de peso corporal por comida deben ser examinados, y la dosis se debe disminuir de inmediato o titularla en disminución a un rango menor. 5.2 Potencial de irritación a la mucosa oral Se debe tener cuidado de asegurar que no se retenga el fármaco en la boca. PANCREAZE no se debe romper, ni masticar ni mezclar con comidas que tengan un PH mayor de 4.5. Estas acciones pueden afectar la cubierta entérica protectora, provocando una liberación temprana de enzimas, irritación de la mucosa oral y/o pérdida de actividad de la enzima [consulte Dosis y administración (2.2) e Información de orientación para el paciente (17)]. Para los pacientes que no pueden tragar las cápsulas intactas, las cápsulas se pueden abrir con cuidado y rociar el contenido en una pequeña cantidad de alimento blando ácido con un PH de 4.5 o menos, como puré de manzana. La mezcla de alimentos blandos con PANCREAZE se debe tragar de inmediato, seguida de agua o jugo para segurar una ingestión total. 5.3 Potencial de riesgo de hiperuricemia Se debe tener precaución al recetar PANCREAZE en pacientes con gota, insuficiencia renal o hiperuricemia. Los productos con enzimas pancreáticas derivadas de porcinos contienen purines que pueden aumentar los niveles de ácido úrico en sangre. 5.4 Potencial exposición viral del origen del producto PANCREAZE proviene del tejido pancreático de los cerdos que se usan para el consumo alimenticio. Si bien el riesgo de que PANCREAZE transmita un agente infeccioso a los humanos se ha reducido mediante el análisis de determinados virus durante la fabricación y mediante la inactivación de determinados virus durante la fabricación, existe un riesgo teórico sobre la transmisión de la enfermedad viral, incluyendo las enfermedades provocadas por virus nuevos o no identificados. Por ende, no se puede excluir en forma definitiva la presencia de virus porcinos que podrían infectar a los seres humanos. No obstante, no se han informado casos de transmisión de enfermedad infecciosa asociada al uso de extractos pancreáticos porcinos. 5.5 Reacciones alérgicas Se debe tener precaución al administrar pancreolipasa a un paciente con alergia conocida a las proteínas de origen porcino. En casos raros, se han informado reacciones alérgicas graves que incluyen anafilaxia, asma, urticaria y prurito con otros productos de enzimas pancreáticas con diferentes fórmulas del mismo ingrediente activo (pancreolipasa). Se deben tener en cuenta los riesgos y beneficios del tratamiento continuo con PANCREAZE en pacientes con alergia grave, con las necesidades clínicas generales del paciente. 6 REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas más graves informadas con diferentes productos de enzimas pancreáticas del mismo ingrediente activo (pancreolipasa) incluyen colonopatía fibrosante, hiperuricemia y reacciones alérgicas [Advertencias y precauciones (5)]. 6.1 Experiencia de Estudios Clínicos Como los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, los índices de reacciones adversas observados en ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con los índices en ensayos clínicos de otro fármaco y podrían no reflejar los índices observados en la práctica clínica. La seguridad de PANCREAZE a corto plazo se evaluó en dos ensayos clínicos realizados en 57 pacientes con insuficiencia pancreática exócrina (IPE) debido a En el Estudio 1 se administró PANCREAZE en una dosis de aproximadamente 6,300 unidades de lipasa por kilogramo por día, para duraciones de tratamiento que iban de 8 a 26 días; en el Estudio 2, se administró PANCREAZE en cuatro grupos del tratamiento (dosis de 1,375, 2,875, 4,735 y 5,938 unidades de lipasa por kilogramo por día) para duraciones de tratamiento que iban de 6 a 11 días. La población se distribuyó casi equitativamente por género, y aproximadamente el 96% de los pacientes eran caucásicos. El Estudio 1 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo, de 40 pacientes de entre 8 y 57 años, con IPE por IC. En este estudio, los pacientes recibieron PANCREAZE en dosis tituladas individualmente (que no excedieran las 2,500 unidades de lipasa por kilogramo por comida) durante 14 días, seguidas de aleatorización para PANCREAZE o placebo correspondiente durante 7 días de tratamiento. En este estudio, los pacientes recibieron PANCREAZE en dosis titradas. La incidencia de eventos adversos (independientemente de la causalidad) fue más elevada durante el tratamiento con placebo (60%) que durante el tratamiento con PANCREAZE (40%). Los eventos adversos más comunes informados durante el estudio fueron problemas gastrointestinales, que se informaron más comúnmente durante el tratamiento con placebo (55%) que durante el tratamiento con PANCREAZE (30%). El tipo e incidencia de los eventos adversos fueron similares en los niños (8 a 11 años), adolescentes (12 a 17 años) y adultos (mayores de 18 años). La Tabla 1 enumera los eventos adversos que surgieron por el tratamiento y que se presentaron en al menos 2 pacientes (igual al 10% o más) tratados con PANCREAZE o placebo en el Estudio 1. Los eventos adversos fueron clasificados por la terminología del Diccionario médico de actividades reguladoras (MedDRA).

3 Tabla 1: Los eventos adversos que surgen con el tratamiento y que se presentan en al menos 2 pacientes (igual al 10% o más) que reciben PANCREAZE o placebo son dolor abdominal, dolor en la parte superior del abdomen, flatulencias, diarrea, heces anormales y fatiga. Término Preferido para la clase de órgano del sistema primario MedDRA PANCREAZE (N=20) n (%) Placebo (N=20) n (%) Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal 2 (10%) 3 (15%) Dolor en la parte superior del abdomen 1 (5%) 3 (15%) Flatulencias 1 (5%) 3 (15%) Diarrea 0 (0%) 4 (20%) Heces anormales 0 (0%) 3 (15%) Trastornos generales y Estados del sitio de administración Fatiga 0 (0%) 2 (10%) El Estudio 2 fue un estudio con rango de dosis, aleatorizado, con ocultamiento para el investigador, en 17 pacientes de 6 a 30 meses de edad, con IPE por IC. Los pacientes luego fueron aleatorizados para recibir PANCREAZE en una de cuatro dosis (375, 750, 1,125 y 1,500 unidades de lipasa por kilo de peso corporal por comida) durante 5 días. Se recopilaron los eventos adversos en entradas de diarios del paciente y en cada visita del estudio. Los eventos adversos informados con mayor frecuencia fueron gastrointestinales, incluyendo diarrea y vómitos, y fueron similares en tipo y frecuencia en todos los grupos de tratamiento, y en los informados en el ensayo doble ciego controlado por placebo (Estudio 1). 6.2 Experiencia posterior a la comercialización Los datos posteriores a la comercialización de PANCREAZE han estado disponibles desde Los datos de seguridad son similares a los que se describen a continuación. Los productos con enzimas pancreáticas de liberación retrasada e inmediata con diferentes fórmulas del mismo ingrediente activo (pancreolipasa) se han usado para el tratamiento de pacientes con insuficiencia pancreática exócrina por fibrosis quística y otras afecciones, como pancreatitis crónica. El perfil de largo plazo de estos productos se ha detallado en la bibliografía médica. Los eventos adversos más graves incluyeron colonopatía fibrosante, síndrome de obstrucción intestinal distal (SOID), recidiva de carcinoma preexistente y reacciones alérgicas graves que incluyeron anafilaxia, asma, urticaria y prurito. Los eventos adversos informados con mayor frecuencia fueron trastornos gastrointestinales, que incluyeron dolor abdominal, diarrea, flatulencias, estreñimiento y náuseas; y trastornos cutáneos como prurito, urticaria y erupción. En general, estos productos tienen un perfil de riesgo-beneficio bien definido y favorable en la insuficiencia pancreática exócrina. Debido a que estas reacciones se reportan de manera voluntaria por una población de tamaño incierto, no siempre es posible calcular de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal a la exposición al medicamento. 7 INTERACCIONES DE LOS MEDICAMENTOS No se han identificado interacciones de los medicamentos. No se realizaron estudios formales de interacción. 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazo Efectos teratogénicos Embarazo Categoría C: No se realizaron estudios en reproducción animal con pancreolipasa. Se desconoce si la pancreolipasa puede provocarle daño al feto cuando se administra a una mujer embarazada o si puede afectar la capacidad de reproducción. PANCREAZE se debe administrar en una mujer embarazada solo si lo necesita realmente. El riesgo y beneficio de la pancreolipasa se debe considerar en el contexto de la necesidad de proveer el apoyo nutricional adecuado a una mujer embarazada con insuficiencia pancreática exócrina. La ingesta calórica adecuada durante el embarazo es importante para el aumento de peso normal en la madre y el crecimiento del feto. La reducción del aumento de peso de la madre y la desnutrición se pueden asociar a resultados adversos en el embarazo. 8.3 Madres lactantes No se sabe si este medicamento se excreta por la leche materna. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche materna, se debe tener cuidado al administrar PANCREAZE en una mujer que amamanta. El riesgo y beneficio de la pancreolipasa se debe tener en cuenta en el contexto de la necesidad de brindar un apoyo nutricional adecuado a una madre que amamanta con insuficiencia pancreática exócrina. 8.4 Uso pediátrico La seguridad y eficacia de PANCREAZE a corto plazo se evaluaron en dos estudios clínicos realizados en pacientes pediátricos con (IPE) debido a IC; un estudio incluyó pacientes de entre 6 y 30 meses, y el otro incluyó pacientes de entre 8 y 17 años. El Estudio 1 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 40 pacientes, 14 de los cuales fueron pacientes pediátricos, incluyendo 7 niños de entre 8 y 11 años, y 7 adolescentes de entre 12 y 17 años. La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos en este estudio fueron similares a las de los pacientes adultos [consulte Reacciones adversas (6.1) y Estudios clínicos (14)]. El Estudio 2 fue un estudio aleatorizado, con ocultamiento del investigador, con rango de dosis en 17 pacientes pediátricos de entre 6 y 30 meses. Cuando el régimen del paciente se cambió de su régimen usual de PPE a PANCREAZE, los pacientes mostraron un control similar de su malabsorción de grasas [Consulte Reacciones adversas (6.1) y Estudios clínicos (14)]. La seguridad y eficiacia de los productos con enzimas pancreáticas con diferentes fórmulas de pancreolipasa, que consisten del mismo ingrediente activo (lipasas, proteasas y amilasas) para el tratamiento de niños con insuficiencia pancreática exócrina por fibrosis quística se ha detallado en la bibliografía médica y a través de la experiencia clínica. Las dosis de los pacientes pediátricos deben coincidir con la guía recomendada de las Conferencias de consenso de Cystic Fibrosis Foundation [consulte Dosis y administración (2.1)]. Las dosis de otros productos con enzimas pancreáticas superiores a 6,000 unidades de lipasa/kg de peso corporal por comida se han asociado con colonopatía fibrosante y estructuras colónicas en niños menores de 12 años [consulte Advertencias y Precauciones (5.1)]. 10 SOBREDOSIS En el Estudio 1, se administró una dosis de PANCREAZE a un paciente de 10 años de edad, con 12,399 unidades de lipasa por kilo por día, durante todo el transcurso de los períodos abierto y de retiro de la aleatorización. El paciente tuvo dolor abdominal leve durante ambos períodos del estudio. Los datos químicos anormales al final del estudio incluyeron elevaciones leves de aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfato sérico. Los datos hematológicos anormales al final del estudio incluyeron elevaciones leves de hematocritos. No se observaron anomalías en los análisis de urinálisis o ácido úrico. Las altas dosis crónicas de los productos con enzimas pancreáticas se han asociado con colonopatía fibrosante y estructuras colónicas [consulte Dosis y administración (2.1) y Advertencias y precauciones (5.1)]. Las altas dosis de productos de enzimas pancreáticas se han asociado con hiperuricosuria e hiperuricemia, y se deben usar con precaución en los pacientes con antecedentes de hiperuricemia, gota o insuficiencia renal [consulte Advertencias y precauciones (5.3)]. 11 DESCRIPCIÓN PANCREAZE es una preparación de enzima pancreática que contiene pancreolipasa, un extracto derivado de las glándulas pancreáticas porcinas. La pancreolipasa contiene múltiples clases de enzimas, incluyendo lipasas derivadas de porcinos, proteasas y amilasas. Cada cápsula para la administración oral contiene microcomprimidos con recubrimiento entérico de un diámetro aproximado de 2 mm cada uno. El ingrediente activo evaluado en los ensayos clínicos es la lipasa. PANCREAZE se dosifica por unidades de lipasa. Otros ingredientes activos son la proteasa y la amilasa. Los ingredientes inactivos en PANCREAZE son, entre otros, celulosa, silicio coloidal anhidro, crospovidona, estearato de magnesio, copolímero ácido metacrílico-etil acrilato, cera de montanglicol, emulsión de simeticona, talco y citrato trietílico. PANCREAZE está disponible en cuatro concentraciones codificadas por color. Cada concentración de cápsula PANCREAZE contiene las cantidades especificadas de lipasa, proteasa y amilasa, del siguiente modo: 4,200 unidades USP de lipasa; 10,000 unidades USP de proteasa; 17,500 unidades USP Las cápsulas duras de gelatina tienen un cuerpo amarillo opaco y tapa transparente, con la inscripción McNEIL y MT 4. La cobertura de la cápsula contiene gelatina, dióxido de titanio, lauril sulfato sódico, monolaurato de sorbitan, óxido de hierro y tinta de impresión para cápsula de gelatina. 10,500 unidades USP de lipasa; 25,000 unidades USP de proteasa; 43,750 unidades USP Las cápsulas duras de gelatina tienen un cuerpo rosa opaco y tapa transparente, con la inscripción McNEIL y MT 10. La cobertura de la cápsula contiene gelatina, dióxido de titanio, lauril sulfato sódico, monolaurato de sorbitan, óxido de hierro y tinta de impresión para cápsula de gelatina. 16,800 unidades USP de lipasa; 40,000 unidades USP de proteasa; 70,000 unidades USP Las cápsulas duras de gelatina tienen un cuerpo salmón opaco y tapa transparente, con la inscripción McNEIL y MT 16. La cobertura de la cápsula contiene gelatina, dióxido de titanio, lauril sulfato sódico, monolaurato de sorbitan, óxido de hierro y tinta de impresión para cápsula de gelatina. 21,000 unidades USP de lipasa; 37,000 unidades USP de proteasa; 61,000 unidades USP Las cápsulas duras de gelatina tienen un cuerpo blanco opaco y tapa transparente, con la inscripción McNEIL y MT 20. La cobertura de la cápsula contiene gelatina, dióxido de titanio, lauril sulfato sódico, monolaurato de sorbitan y tinta de impresión para cápsula de gelatina. 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de acción Las enzimas pancreáticas en PANCREAZE catalizan la hidrólisis de grasas a monoglicéridos, glicerol y ácidos grasos libres, proteínas a péptidos y aminoácidos, y almidones a dextrinas y azúcares de cadena corta como maltosa y maltriosa en el duodeno y el intestino delgado proximal, actuando así como enzimas digestivas secretadas fisiológicamente por el páncreas Farmacocinética Las enzimas pancreáticas en PANCREAZE tienen un recubrimiento entérico para minimizar la destrucción o la inactivación en el ácido gástrico. Se espera que PANCREAZE libere la

4 mayor parte de las enzimas in vivo en un PH mayor de 5.5. Las enzimas pancreáticas no se absorben desde el conducto gastrointestinal en cantidades significativas. 13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, disminución de la fertilidad No se ha realizado la carcinogenicidad, toxicología genética y estudios de fertilidad en animales con pancreolipasa. 14 ESTUDIOS CLÍNICOS Se evaluó la seguridad y eficacia a corto plazo de PANCREAZE en dos estudios realizados en 57 pacientes con insuficiencia pancreática exócrina (IPE) asociada con fibrosis quística (FQ). El Estudio 1 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo, de 40 pacientes de entre 8 y 57 años, con IPE por FQ. En este estudio, los pacientes recibieron PANCREAZE en dosis tituladas individualmente (que no excedieran las 2,500 unidades de lipasa por kilogramo por comida) durante 14 días, seguidas de aleatorización para PANCREAZE o placebo correspondiente durante 7 días de tratamiento (período de retiro doble ciego). Solo los pacientes con coeficiente de absorción de grasas (CFA) 80% en el período abierto fueron randomizados para el período de retiro doble ciego. La dosis media durante el período de tratamiento controlado fue de 6,400 unidades de lipasa por kilogramo por día. Todos los pacientes consumieron una dieta alta en grasas (igual a 100 gramos de grasa por día o más) durante el período de tratamiento. El punto extremo de eficacia primaria fue el cambio en CFA desde el período abierto hasta el final del período de retiro doble ciego. El CFA se determinó mediante un período de toma de muestras de heces durante 72 horas, durante ambos períodos de tratamiento, cuando se midieron tanto la excreción de grasas como la ingestión de grasas (Tabla 2). Tabla 2. Cambio en CFA en el Estudio 1 (Período abierto a fin del Período de retiro doble ciego) CFA [%] * Mínimo de 72 horas desde el inicio del período abierto. # Período de retiro doble ciego que va de 4 a 7 días. p<0.001 Al final del período de retiro doble ciego, el cambio medio en CFA desde el período abierto hasta el final del período de retiro doble ciego fue de -2% con el tratamiento con PANCREAZE en comparación con -34% con el tratamiento con placebo. Hubo respuestas similares a PANCREAZE por edad y género. El Estudio 2 fue un estudio de rango de dosis aleatorizado, con ocultamiento del investigador, de 17 pacientes de entre 6 meses y 30 meses de edad (media de 18 meses) con IPE por FQ. La población de análisis final se limitó a 16 pacientes; se excluyó a 1 paciente por el retiro del consentimiento. Todos los pacientes pasaron de su tratamiento PPE usual a la PANCREAZA en 375 unidades de lipasa por kilogramo de peso corporal por comida durante un período de prueba de 6 días. Los pacientes luego fueron aleatorizados para recibir PANCREAZE en una de cuatro dosis (375, 750, 1,125 y 1,500 unidades de lipasa por kilogramo de peso corporal por comida) durante 5 días. El CFA se midió al final del período de prueba y al final del período aleatorizado (Tabla 3). Tabla 3. Cambio en CFA en el Estudio 2 (Fin del Período de prueba a Fin del estudio) CFA (%) 375 unidades *Fin del período de prueba; # Fin del estudio 750 unidades 1,125 unidades 1,500 unidades Día 6* (Media, DE) 93 (2) 90 (5) 81 (11) 93 (3) Día 11 # (Media, DE) 92 (3) 91 (4) 80 (13) 91 (2) Cambio en CFA (%) Día 6 a Día 11 (Media, DE) PANCREAZE n=20 Placebo n=20 Período abierto* (Media, DE) 88 (5) 91 (5) Fin del Período de retiro doble ciego # (Media, DE) Cambio en CFA [%] Período abierto a fin del Período de retiro doble ciego (Media, DE) Estimación puntual de diferencia de tratamiento (IC 95%) 87 (8) 56 (25) -2 (6) -34 (23) 33 (25, 40) -2 (3) 1 (3) -1 (3) -2 (3) En general, los pacientes mostraron un CFA similar al final del período de prueba (dosis media de PANCREAZE de 1,600 unidades de lipasa por kilogramo de peso corporal por día) y al final del estudio en los cuatro grupos de tratamiento. 15 REFERENCIAS 1. Borowitz DS, Grand RJ, Durie PR, et al. Use of pancreatic enzyme supplements for patients with cystic fibrosis in the context of fibrosing colonopathy. Journal of Pediatrics. 1995; 127: Borowitz DS, Baker RD, Stallings V. Consensus report on nutrition for pediatric patients with cystic fibrosis. Journal of Pediatric Gastroenterology Nutrition Sep; 35: Evidence-based practice recommendations for nutrition-related management of children and adults with cystic fibrosis and pancreatic insufficiency: results of a systematic review. Journal of the American Dietetic Association. 2008; 108: Fibrosing colonopathy in cystic fibrosis: results of a case-control study. Lancet. 1995; 346: High-dose pancreatic-enzyme supplements and fibrosing colonopathy in children with cystic fibrosis. New England Journal of Medicine. 1997; 336: PRESENTACIÓN, ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN 4,200 unidades USP de lipasa; 10,000 unidades USP de proteasa; 17,500 unidades USP amarillo opaco y tapa transparente, con la inscripción McNEIL y MT 4, envasadas en frascos de 100 (NDC ). 10,500 unidades USP de lipasa; 25,000 unidades USP de proteasa; 43,750 unidades USP rosa opaco y tapa transparente, con la inscripción McNEIL y MT 10, envasadas en frascos de 100 (NDC ). 16,800 unidades USP de lipasa; 40,000 unidades USP de proteasa; 70,000 unidades USP salmón opaco y tapa transparente, con la inscripción McNEIL y MT 16, envasadas en frascos de 100 (NDC ). 21,000 unidades USP de lipasa; 37,000 unidades USP de proteasa; 61,000 unidades USP blanco opaco y tapa transparente, con la inscripción McNEIL y MT 20, envasadas en frascos de 100 (NDC ). Almacenamiento y manipulación Evite el calor. Las cápsulas duras de gelatina de PANCREAZE se deben almacenar en un lugar seco en su envase original. Después de abierto, MANTENGA EL ENVASE BIEN CERRADO entre usos PARA PROTEGERLAS DE LA HUMEDAD. No almacenar por encima de los 25 ºC (77 ºF). El frasco de PANCREAZE con 4200 unidades USP de lipasa contiene un paquete con desecante. NO coma ni deseche el paquete (desecante) del frasco del medicamento. Este paquete protegerá el medicamento de la humedad. Mantener fuera del alcance de los niños. NO ROMPA las cápsulas de liberación retardada PANCREAZE ni el contenido de las cápsulas. 17 INFORMACIÓN DE ORIENTACIÓN PARA EL PACIENTE Vea el prospecto 17.1 Dosis y administración Indíquele a los pacientes y a los cuidadores que PANCREAZE solo se debe tomar según lo indicado por el médico. Se les debe avisar a los pacientes que la dosis diaria total no debe superar las 10,000 unidades de lipasa/kg de peso corporal/día a menos que se indique clínicamente. Esto se debe enfatizar especialmente para los pacientes que comen varios refrigerios y comidas por día. Se debe informar a los pacientes que si se saltean una dosis, la dosis siguiente se debe tomar con la siguiente comida o refrigerio según se indica. No se deben tomar dosis dobles [consulte Dosis y Administración (2)]. Indíquele a los pacientes y a los cuidadores que PANCREAZE siempre se debe tomar con alimentos. Los pacientes deben saber que las cápsulas de liberación retardada PANCREAZE y el contenido de las cápsulas no se deben romper ni masticar, ya que esto puede provocar la liberación temprana de enzimas y/o pérdida de actividad enzimática. Los pacientes deben tragar las cápsulas intactas con cantidades adecuadas de líquido con las comidas. De ser necesario, el contenido de las

5 cápsulas también se puede rociar sobre alimentos blandos ácidos [consulte Dosis y administración (2)]. Indíquele a las pacientes que informen a su médico si están embarazadas o están pensando en quedar embarazadas durante el tratamiento con PANCREAZE [consulte Uso en poblaciones específicas (8.1)]. Indíquele a las pacientes que informen a su médico si están en período de lactancia o están pensando en amamantar durante el tratamiento con PANCREAZE [consulte Uso en poblaciones específicas (8.3)] Colonopatía fibrosante Recomiéndele a los pacientes y cuidadores que sigan atentamente las indicaciones de las dosis, ya que las dosis de los productos con enzimas pancreáticas superiores a 6,000 unidades de lipasa/kg de peso corporal por comida (10,000 unidades de lipasa/kg de peso corporal/día) se han asociado con estructuras colónicas en niños menores de 12 años [consulte Dosis y administración (2)] Reacciones alérgicas Indíquele a los pacientes y cuidadores que se comuniquen con su médico de inmediato si se presentan reacciones alérgicas a PANCREAZE [consulte Advertencias y precauciones (5.5)]. Nordmark Arzneimittel GmbH & Co. KG Uetersen, Germany. McNeil Pediatrics, Division of Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Titusville, NJ Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc N PROSPECTO PANCREAZE (pancreolipasa) Cápsulas de liberación retardada Lea este prospecto antes de comenzar a usar PANCREAZE y cada vez que tenga un reabastecimiento. Puede haber nueva información. Esta información no reemplaza la charla con su médico acerca de su afección médica o tratamiento. Cuál es la información más importante que debo conocer sobre PANCREAZE? PANCREAZE puede aumentar sus posibilidades de tener un trastorno intestinal raro llamado colonopatía fibrosante. Esta afección es grave y puede requerir una cirugía. El riesgo de tener esta afección se puede reducir siguiendo las indicaciones de las dosis que le dio el médico. Llame al médico de inmediato si tiene algo inusual o grave: o dolor en la zona estomacal (abdominal) o hinchazón o problemas para ir de cuerpo (mover el intestino) o náusea, vómitos o diarrea Tome PANCREAZE exactamente como lo recetó su médico. No tome más ni menos PANCREAZE de lo que le indicó el médico. Qué es PANCREAZE? PANCREAZE es un medicamento recetado que se usa para tratar a las personas que no pueden digerir normalmente los alimentos porque el páncreas no produce suficientes enzimas debido a la fibrosis quística u otras afecciones. PANCREAZE puede ayudarle a su cuerpo a usar las grasas, las proteínas y los azúcares de los alimentos. PANCREAZE contiene una mezcla de enzimas digestivas que incluyen lipasas, proteasas y amilasas de páncreas de cerdos. PANCREAZE es seguro y eficaz para los niños si se toma exactamente como lo recetó su médico. Qué debo contarle a mi médico antes de tomar PANCREAZE? Antes de tomar PANCREAZE, informe a su médico sobre todas sus condiciones médicas, incluyendo si usted: es alérgico a los productos porcinos (de cerdo). tiene antecedentes de bloqueo en los intestinos, o formación de cicatrices o engrosamiento de la pared intestinal (colonopatía fibrosante) tiene gota, enfermedad renal o ácido úrico alto en sangre (hiperuricemia) tiene dificultad para tragar las cápsulas tiene cualquier otra afección médica está embarazada o planea quedar embarazada. Se desconoce si PANCREAZE podría hacer daño al bebé por nacer. está amamantando o tiene previsto hacerlo. Se desconoce si PANCREAZE pasa a la leche materna. Usted y el médico deben decidir si usará PANCREAZE o si amamantará. Informe al médico sobre todos los medicamentos que usa, incluidos los recetados y de venta libre, vitaminas o complementos medicinales a base de hierbas. Sepa qué medicamentos toma. Prepare una lista para mostrársela al médico y al farmacéutico cuando reciba un nuevo medicamento. Cómo debo usar PANCREAZE? Tome PANCREAZE exactamente como se lo indique su médico. No tome más cápsulas en un día que la cantidad que le indique su médico (dosis diaria total). Siempre tome PANCREAZE con una comida o refrigerio y mucho líquido. Si come muchas comidas o refrigerios por día, tenga cuidado de no superar su dosis diaria total.

6 Su médico puede cambiar la dosis en base a la cantidad de alimentos grasos que coma o en base a su peso. No rompa ni mastique las cápsulas de PANCREAZE ni su contenido, y no mantenga la cápsula ni el contenido en la boca. Si rompe, mastica o mantiene las cápsulas de PANCREAZE en la boca se puede provocar una irritación en la boca o cambiar la forma en que PANCREAZE actúa en su cuerpo. Administración de PANCREAZE en lactantes (niños de hasta 12 meses): 1. Déle PANCREAZE inmediatamente antes de cada toma de leche de fórmula o leche materna. 2. No mezcle los contenidos de la cápsula PANCREAZE directamente dentro de la leche de fórmula o materna. 3. Abra las cápsulas y rocíe el contenido directamente en la boca del lactante o mezcle el contenido en una pequeña cantidad de alimentos blandos, como puré de manzana. Estos alimentos deben ser del tipo que vienen en frascos de comida para bebés que compra en la tienda, u otros alimentos recomendados por su médico. 4. Si rocía PANCREAZE sobre los alimentos, déle PANCREAZE y la mezcla de alimentos a su hijo de inmediato. No almacene PANCREAZE mezclado con alimentos. 5. Déle a su hijo suficiente líquido para tragar por completo el contenido de PANCREAZE o PANCREAZE con la mezcla de alimentos. 6. Observe la boca de su hijo para asegurarse de que haya tragado todo el medicamento. Administración de PANCREAZE a niños y adultos 1. Trague las cápsulas de PANCREAZE enteras y tómelas con suficiente líquido para tragarlas de inmediato. 2. Si tiene problemas para tragar las cápsulas, abra las cápsulas y rocíe el contenido en una pequeña cantidad de alimentos ácidos, como puré de manzana. Consulte a su médico sobre otros alimentos que pueda mezclar con PANCREAZE. 3. Si rocía PANCREAZE sobre los alimentos, tráguelo de inmediato después de mezclarlo y beba mucha agua o jugo para asegurarse de tragar el medicamento por completo. No almacene PANCREAZE mezclado con alimentos. 4. Si se olvida de tomar PANCREAZE, llame a su proveedor de atención médica o espere a su próxima comida y tome su cantidad convencional de cápsulas. Tome la dosis siguiente en el horario convencional. No compense las dosis que haya salteado. Cuáles son los posibles efectos secundarios de PANCREAZE? PANCREAZE puede causar efectos secundarios graves, entre los que se incluyen: Consulte Cuál es la información más importante que debo conocer sobre PANCREAZE? Irritación del interior de la boca. Esto puede suceder si no traga el PANCREAZE por completo. Aumento de los niveles de ácido úrico en sangre. Eso puede causar el empeoramiento de las articulaciones doloridas e hinchadas (gota) provocado por un aumento de los niveles de ácido úrico en sangre Las reacciones alérgicas incluyen problemas para respirar, erupciones cutáneas o inflamación de los labios. Llame de inmediato al médico si tiene alguno de estos síntomas. Los efectos secundarios más comunes de PANCREAZE son, entre otros: Dolor de estómago (zona abdominal) Gases Otros efectos secundarios posibles PANCREAZE y otros productos de enzimas pancreáticas están hechos con páncreas de cerdo, los mismos cerdos que las personas comen como lechón. Estos cerdos pueden tener virus. Si bien nunca se ha inormado, una persona puede tener una infección viral por tomar productos con enzimas pancreáticas que provienen de los cerdos. Informe al médico si tiene algún efecto secundario que le molesta o que no desaparece. Estos no son todos los posibles efectos secundarios de PANCREAZE. Pida al médico o farmacéutico información adicional. Comuníquese con su médico si necesita una opinión respecto de los efectos secundarios. Puede denunciar efectos secundarios a la FDA, al FDA También puede denunciar efectos secundarios a McNeil Pediatrics al Cómo almaceno PANCREAZE? Almacene PANCREAZE a temperatura ambiente, por debajo de los 77 ºF (25 ºC). Evite el calor. Mantenga PANCREAZE en un lugar seco y en su envase original. Después de abrir el frasco, manténgalo bien cerrado entre usos. El frasco de PANCREAZE con 4200 unidades USP de lipasa contiene un paquete con desecante. NO coma ni deseche el paquete (desecante) del frasco del medicamento. Este paquete protegerá el medicamento de la humedad. Almacene PANCREAZE en un lugar seco. Mantenga PANCREAZE y todos los medicamentos fuera el alcance de los niños. Información general acerca de PANCREAZE En ocasiones, se recetan medicamentos con propósitos que no son los indicados en un prospecto. No utilice PANCREAZE para algo diferente de lo que fue recetado. No administre PANCREAZE a otras personas, aun si tienen los mismos síntomas que usted. Esto podría causarles daños. Este prospecto resume la información más importante acerca de PANCREAZE. Si usted desea más información, hable con su médico. Puede solicitar al médico o farmacéutico información sobre PANCREAZE que está redactada para proveedores de atención médica. Para obtener más información, acceda a o bien, llame al (de lunes a viernes de 9 a.m. a 5 p.m. EST). Qué ingredientes tiene PANCREAZE? Ingrediente activo: lipasa, proteasa, amilasa Ingredientes inactivos: celulosa, silicio coloidal anhidro, crospovidona, estearato de magnesio, copolímero ácido metacrílico-etil acrilato, cera de montanglicol, emulsión de simeticona, talco y citrato trietílico. La cobertura de la cápsula contiene gelatina, dióxido de titanio, lauril sulfato sódico, monolaurato de sorbitan y tinta de impresión para cápsula de gelatina. PANCREAZE en 4,200, 10,500, y 16,800 unidades USP de lipasa también contiene óxido de hierro. Nordmark Arzneimittel GmbH & Co. KG Uetersen, Germany. McNeil Pediatrics, Division of Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Titusville, NJ Revised: April 2010 Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc N