Tema 8.- Vacuna frente a la enfermedad meningocócica

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1 Tema 8.- Vacuna frente a la enfermedad meningocócica La enfermedad meningocócica es una de las principales causas de meningitis y sepsis en el mundo, manifestándose inicialmente con un cuadro clínico inespecífico asociado habitualmente a fiebre, cefaleas, malestar general y diversos síntomas. Afecta principalmente a niños menores de 5 años aunque puede aparecer a cualquier edad. Características del agente etiológico Neisseria meningitidis es un diplococo Gram negativo, no móvil, aerobio estricto, citocromo oxidasa y catalasa positivo. Su estructura consiste en una membrana externa cuyas proteínas (OMP) permiten definir 20 serotipos conocidos, una cápsula o envoltura cuyos componentes permiten distribuirlos en 13 serogrupos conocidos (A, B, C, D, X, Y, Z, 29E, W135, H, I, K y L), y unas fimbrias o pili donde se encuentra la endotoxina responsable de la patogenia de la enfermedad, y que definen 12 inmunotipos. Esta clasificación, desde el punto de vista epidemiológico, tiene especial relevancia para la caracterización de brotes y el seguimiento de la difusión de la enfermedad en la población. Los serogrupos A, B y C son los responsables del 80-90% de los casos de enfermedad, siendo el serogrupo C el causante de brotes y ocasionalmente epidemias. a) Serogrupo A: Responsable del conocido cinturón africano y también presente en el este de Europa. Responsable de brotes epidémicos con elevada morbilidad y mortalidad. b) Serogrupo B: Capaz de producir ondas epidémicas. Es generalmente, el responsable de las situaciones de endemicidad de los países desarrollados. c) Serogrupo C: Generalmente responsable de brotes epidémicos y ondas cortas pero ha sido especialmente importante en países europeos, Estados Unidos y Canadá en los últimos años. Últimamente comienza a tener importancia, en determinadas zonas geográficas, serogrupos como el W135 y el Y. De hecho, el serogrupo W135 (W135: 2a: P1.2,5) se ha asociado a un brote epidémico en peregrinos de la Meca del año 2000 (99 casos). Cadena epidemiológica de la infección meningocócica El único huésped natural del meningococo es el hombre y el microorganismo muere rápidamente fuera del huésped. La forma de transmisión de Neisseria meningitidis es a través de aerosoles o por contacto con secreciones respiratorias, favoreciendo dicha transmisión la tos, los estornudos y la proximidad física. Los meningococos colonizan la nasofaringe y posteriormente pueden expandirse al sistema circulatorio. El período de incubación puede variar entre 2 y 10 días, aunque habitualmente es de 3 a 4 días. El periodo de transmisibilidad se mantiene mientras los meningococos estén en

2 las secreciones nasofaríngeas. Por lo general desaparecen a las 24 horas de haber iniciado tratamiento antibiótico. La susceptibilidad a la enfermedad es baja, con elevada proporción de portadores en relación con el número de casos. Son las personas con colonizaciones recientes las que presentan mayor riesgo de padecer la enfermedad, ya que después de 7 días dichas personas ya presentan niveles de anticuerpos que resultan protectores. La resistencia del huésped al meningococo depende de la capacidad funcional de la mucosa rinofaríngea y sobre todo, de la presencia del complemento y de anticuerpos bactericidas en la sangre. La enfermedad meningocócica puede afectar a cualquier grupo de edad, aunque es más frecuente en niños y jóvenes. La susceptibilidad de los niños está relacionada con la presencia de anticuerpos bactericidas en el suero. El 50% de los lactantes tienen títulos de anticuerpos bactericidas debido a la transferencia materna; posteriormente estos niveles disminuyen y alcanzan su punto más bajo entre los 6 y los 24 meses de vida. Después de esta edad se produce un aumento lineal en el título de anticuerpos hasta los 12 años. Factores de riesgo de la infección meningocócica a) Individuos con riesgo elevado: Anemia depranocítica. Asplenia funcional o anatómica. Deficiencia de la properdina o de la vía terminal del complemento (C5 a C8). Hacinamiento. Malas condiciones de vida Tabaquismo. Contactos íntimos de los casos de meningitis. Por el contrario, diversos estudios no han puesto de manifiesto que exista un riesgo aumentado para presentar la enfermedad en personas con enfermedades asociadas a inmunosupresión, incluyendo la infección por VIH. b) Infecciones respiratorias previas: el haber padecido infecciones respiratorias causadas por Mycoplasma o por virus respiratorios como el de la gripe A, pueden influir en la patogénesis de la enfermedad invasora, posiblemente por aumentar la eficiencia de la transmisión de Neisseria meningitidis de persona a persona por secreciones o por disminución transitoria de la inmunidad causada por una infección viral, que podría actuar disminuyendo la capacidad del huésped para controlar la invasión.

3 c) Edad y sexo: puede presentarse en todas las edades, pero son los niños menores de 5 años los que tienen las tasas de incidencia más elevadas, probablemente debido a la falta de anticuerpos circulantes y a la ausencia de estímulos antigénicos previos. También existe una relación entre la edad y el serogrupo. El serogrupo B afecta más a niños pequeños que los serogrupos A y C que tienden a desplazarse hacia los grupos de mayor edad. La enfermedad meningocócica es más frecuente en hombres que mujeres oscilando la razón entre 1,2 y 1,5. Sin embargo, la letalidad acostumbra a ser superior en mujeres. d) Ocupación y medio escolar: no se ha podido establecer relación causal entre la ocupación y el padecer la enfermedad. Tan sólo dos tipos de ocupaciones como son los profesionales sanitarios y los militares podrían considerarse de riesgo en determinadas circunstancias. El personal sanitario tiene un riesgo incrementado en el caso de practicar reanimación a un enfermo o al inocularse accidentalmente con material contaminado, ya que fuera de estas situaciones tiene el mismo riesgo que la población general. En el caso de los militares el riesgo podría reducirse a épocas de hacinamiento o a situaciones de estrés o cansancio siendo estos factores posibles factores que favorecen la aparición de la enfermedad. El medio escolar, considerado durante mucho tiempo como factor que predisponía a la enfermedad meningocócica, no está actualmente considerado como tal, siendo la edad el factor que realmente predispone para la aparición de la misma. La mayoría de los casos secundarios aparecen entre los contactos que conviven en el mismo domicilio que el caso índice y no entre los compañeros de escuela o clase. e) Ambientales: las estaciones se han relacionado con la enfermedad meningocócica. En muchos países tropicales, la mayoría de los casos ocurren durante la época de sequía, por ejemplo en el cinturón de la meningitis del África subsahariana. En los climas templados, gran parte de los brotes ocurren a final de invierno. f) Factores socioeconómicos: la pobreza emparejada al hacinamiento son factores predisponentes para la aparición de la enfermedad meningocócica, especialmente en los países en desarrollo. En los países en vías de desarrollo, la desnutrición, los déficit de vitamina A y el paludismo, todas ellas unidas al nivel socioeconómico, influirían no sólo en la aparición de le enfermedad sino en la escasa respuesta inmunitaria a la vacunación. Estado de portador Desde 1896 se conoce el estado de portador para Neisseria meningitidis en población sana. Diversos estudios han observado una estrecha relación entre la prevalencia del estado de portador en una población y el inicio, desarrollo y descenso de una epidemia.

4 Sin embargo estudios posteriores no han apoyado esta información, demostrándose que el porcentaje de portadores en la comunidad no se puede asociar con los casos de enfermedad meningocócica. Tanto la adquisición del estado de portador como el haber padecido de forma natural la enfermedad, tanto en su forma clínica como subclínica, confieren inmunidad, de duración limitada. Unas semanas después de haberse iniciado la colonización, se detectan incrementos en los títulos de anticuerpos IgG, IgM e IgA. La inmunidad natural puede no requerir la infección por el microorganismo o colonización por cada serogrupo, ni siquiera por Neisseria meningitidis puesto que pueden producirse anticuerpos en respuesta a antígenos de reacción cruzada presentes en otras especies de Neisseria o incluso en otros géneros. Los portadores nasofaríngeos de meningococo son comunes en la población, observándose que las tasas varían en función de la edad. Son altas en la adolescencia y adultos jóvenes y bajas en la infancia. También se relaciona un incremento del número de portadores con las condiciones de vida, aumentando éstos en casos de hacinamiento. Estudios realizados en Inglaterra han obtenido tasas de portadores del 2% en niños menores de 5 años y del 24% en personas entre 15 y 19 años. Tasas elevadas de portadores se observaban en fumadores, en personas que viven hacinadas y en reclutas. En Francia se han obtenido tasas del 10% en menores de 14 años y del 30% en el grupo de 15 a 20 años. Los enfermos constituyen una fuente de infección mientras tienen meningococos en la nasofaringe. A pesar de ello, son los portadores los que causan mayoritariamente la infección al haberse estimado que por cada caso hay más de portadores sanos. Signos y síntomas de la infección meningocócica El periodo de incubación de la enfermedad puede variar entre 2 y 10 días aunque lo habitual es entre 3 y 4 días. La enfermedad se puede presentar como: bacteriemia inaparente benigna, sepsis grave con o sin meningitis, meningitis con o sin sepsis, meningoencefalitis. a) Meningitis. Neisseria meningitidis es la primera causa de meningitis bacteriana en el niño y la segunda en el adulto. Se manifiesta inicialmente por un cuadro de cefalea y fiebre, apareciendo posteriormente alteraciones del nivel de la consciencia, vómitos, convulsiones, y en algunos casos rigidez de nuca. b) Sepsis meningocócica. Se puede presentar un cuadro séptico en el que puede haber o no meningitis. Se caracteriza por fiebre, hipotermia, hipotensión, shock, y petequias o lesiones purpúricas. Las petequias son lesiones entre 1-2 mm de diámetro, más frecuentes en el tronco y en las extremidades inferiores, que a veces pueden convertirse en lesiones necróticas y alcanzar la piel e incluso órganos más profundos (la ausencia de éstas no excluye la presencia de la enfermedad). Una de las señales de alerta para los padres es que las petequias no desaparecen por digitopresión.

5 Otras manifestaciones de la enfermedad meningocócica menos frecuentes pueden ser: miocarditis, insuficiencia renal aguda, artritis, neumonía, vasculitis, conjuntivitis, endocarditis, periocarditis y uretritis. Las secuelas neurológicas de la meningitis, que aparecen en el 5-20% de los casos, consisten en sordera neurosensorial, trastornos motores y de la coordinación, y retraso mental. En las formas sépticas las secuelas suelen ser necrosis cutáneas, subcutáneas y óseas que excepcionalmente pueden llevar a la pérdida de las extremidades. La letalidad de la enfermedad es variable; en las meningitis suele ser inferior al 15% y en las sepsis entre el 20 y 50%. La penicilina (bencilpenicilina) es el fármaco de elección en el tratamiento de la enfermedad meningocócica, siendo la única contraindicación reacciones anafilácticas previas a la penicilina. En estos casos se recomienda cloranfenicol y cefalosporinas. Epidemiología de la infección meningocócica La enfermedad meningocócica tiene una distribución universal, aunque con una elevada frecuencia en climas templados y tropicales, tanto en zonas rurales como urbanas. Se producen ondas epidémicas ( casos por habitantes) cada 10 años. Puede manifestarse esporádicamente en brotes (serogrupos B y C) con un incremento de las tasas de incidencia cada 7-12 años, o en grandes epidemias como en el África subsahariana llamado el cinturón de la meningitis (serogrupo A). Según datos de la OMS en la actualidad, la enfermedad meningocócica causa entre y muertes al año, afectando de forma especial a lactantes y niños menores de 5 años y disminuyendo el riesgo con la edad. Aunque su incidencia global es muy variable, en algunos países en vías de desarrollo puede alcanzar valores entre casos/ habitantes (países del cinturón de la meningitis africana). En EEUU las tasas son bajas, 1 por habitantes. En Europa oscilan entre 0,5 y 4 casos por , siendo los países nórdicos los que presentan tasas más elevadas. Los serogrupos A, B y C son los responsables del 80-90% de los casos de enfermedad, siendo los serogrupos Y y W-135 los causantes del 10-15% restante. La situación epidemiológica en los países desarrollados ha experimentado un gran cambio Al inicio de la década de los noventa se produce un aumento paulatino de la incidencia de la enfermedad meningocócica asociada a la circulación de una nueva cepa del serogrupo C, alcanzando las mayores tasas entre los años 1996 y España presenta una tasa de incidencia relativamente baja al compararla con otros países europeos, aproximadamente 0,4 casos por habitantes, presentándose en ondas multianuales. El serogrupo predominante ha sido el serogrupo B.

6 Control de la enfermedad meningocócica. Actuación en casos especiales En casos esporádicos y en brotes se recomienda el aislamiento del paciente hasta pasadas 24 horas de iniciado el tratamiento antibiótico. Asimismo, una vez conocido el serogrupo se deberá comunicar con la mayor rapidez con el fin de establecer pautas de vacunación. Valorar los contactos íntimos con el fin de aplicar quimioprofilaxis, y vacunar si el brote está causando por un serogrupo presente en la vacuna. Quimioprofilaxis Indicaciones de profilaxis antimeningocócica: a) Personas que viven en el domicilio del caso índice. b) Personas que hayan pernoctado en la misma habitación del caso índice los 10 días precedentes a su hospitalización. c) Personas que no viven en el mismo domicilio que el caso índice pero que han tenido contactos próximos y repetidos en los últimos días, durante más de 4 horas consecutivas al día. d) Personas que han tenido contacto directo con las secreciones nasofaríngeas del enfermo los 10 días precedentes a su hospitalización y hasta 24 horas después de iniciado el tratamiento antibiótico. e) En guarderías y centros de preescolar (hasta 5 años de edad). Un caso en un aula: todos los niños y personal del aula (valorar otros posible contactos). Dos casos en aulas distintas: todos los niños y personal de la guardería o centro preescolar. f) Otros centros escolares (ESO y enseñanza media). Un caso en un aula: todos los alumnos del aula (valorar otros posible contactos). Dos casos en aulas distintas: todos los alumnos de ambas aulas. Tres o más casos en el plazo de un mes, en al menos 2 aulas: todos los alumnos y personal del centro. El antibiótico de elección es la rifampicina, que ha demostrado ser eficaz para reducir las tasas de portadores entre un 72-90%, recomendándose su administración tan pronto sea posible (normalmente a las 24 horas de haber aparecido el caso). Otros antibióticos alternativos serían ciprofloxacina o ceftriaxona.

7 Antibiótico Rifampicina Ceftriaxona Pauta posológica Niños < 1 mes: 5 mg/kg/12 horas, durante 2 días Niños 1 mes 12 años: 10 mg/kg/12 horas, durante 2 días Adultos: 600 mg/12 horas, durante 2 días Niños < 12 años: 125 mg Adultos y niños mayores de 12 años: 250 mg Vía de administración Oral Intramuscular Ciprofloxacina Adultos: 500 mg (monodosis) Oral Tabla 15. Quimioprofilaxis de infección meningocócica Quimioprofilaxis: Rifampicina (vía oral) Niño < de 1 mes: 5 mg/kg/12h Niño de 1 mes a 12 años: 10 mg/kg/12h (4 dosis) Adulto: 600 mg/12 h (4 dosis) Contraindicada en embarazo, enfermedad hepática grave, alcoholismo, porfirias e historia de hipersensibilidad a rifampicina También es válida la pauta de 4 días Quimioprofilaxis alternativa: Ceftriaxona (IM): reduce la tasa de portadores en el 100 % de casos a los 7 días y 97 % a los 15 días Niño < de 12 años: 125 mg Adulto: 250 mg Útil en embarazo (valorar riesgos vs. beneficios) Ciprofloxacina (vía oral): eficacia del 90 % Adulto 500 mg (1 dosis) No en embarazo ni niños Vacunas antimeningocócicas Tipos de vacunas antimeningocócicas a) Vacuna antimeningocócica A. En el año 2000 se pone en marcha el proyecto Meningitis Vaccine Project que surge con el fin de superar los obstáculos existentes para desarrollar una vacuna conjugada de meningitis hecha para África. Su misión es eliminar la meningitis epidémica como problema de salud pública en el África Subsahariana a través del desarrollo, introducción y uso generalizado de vacunas meningocócicas conjugadas. El proyecto MVP surge con los objetivos de:

8 Desarrollar vacunas meningocócicas conjugadas que puedan ser utilizadas en África Estudiar la efectividad y seguridad de las vacunas en ensayos clínicos controlados Posibilitar la licencia de fabricación y comercialización de estas vacunas Asegurar suficiente volumen de producción a un precio que permita su uso en África Investigar nuevas formas de financiación a través de programas locales, nacionales y globales. Introducir las vacunas en los programas de vacunación junto con otros programas de salud pública De este proyecto surge la vacuna actual PsA-TT: La vacuna se presenta en viales de 10 dosis de preparación liofilizada. Una dosis reconstituida (0,5 ml) de vacuna conjugada de meningitis A (PsA-TT) contiene 10 µg de polisacárido del grupo A conjugado a entre 10 y 33 µg de toxoide tetánico, 0,3 mg de Al 3+ en forma de fosfato de aluminio (AlPO 4 ) como adyuvante, tampón TRIS, 0,01% de tiomersal y 0,9 % de cloruro sódico. Se administra por vía intramuscular en el deltoides, excepto en menores de 24 meses en los que se inyecta en el vasto externo. MenAfriVac TM es la primera vacuna para la que se ha aprobado su transporte sin cadena de frío. Con fecha 14 de noviembre de 2012, mientras se lleva a cabo la implementación de la vacuna en Benín, científicos del MVP anuncian que MenAfriVac TM, puede transportarse y almacenarse hasta 4 días sin refrigeración. Este hecho puede ahorrar importantes costes y aumentar la eficiencia y cobertura de las campañas de vacunación en algunos países africanos en los que mantener la cadena del frío es un reto a veces inalcanzable. Desarrollo clínico El plan de fabricación, licencia e introducción de la vacuna conjugada de meningitis A MenAfriVac TM se hizo siguiendo el modelo de la vacuna conjugada de meningitis C en Gran Bretaña y se basó en la demostración de seguridad e inmunogenicidad de la vacuna en los distintos grupos de edad de indicación de la vacuna. Al igual que se hizo con la vacuna conjugada de meningitis C, se utilizó la presencia de anticuerpos bactericidas en suero como marcador subrogado de la eficacia de la vacuna.

9 Para el caso de la vacuna conjugada frente a meningitis A se basó la eficacia en estudios de no-inferioridad comparando con la eficacia de las vacunas de polisacáridos comercializadas. El plan de desarrollo clínico de la vacuna conjugada PsA-TT (Tabla) incluye un estudio en fase 1 en adultos sanos en India, seguido de 5 estudios en fase 2 y 3 para evaluar la inmunogenicidad, memoria inmunológica y seguridad de la vacuna en la población de 1 a 29 años del cinturón africano de la meningitis. Los estudios de persistencia han puesto de manifiesto la persistencia de anticuerpos en sujetos africanos hasta cinco años tras la vacunación con la vacuna conjugada de meningococo A MenAfriVac. Aspectos regulatorios y precualificación de la vacuna: En enero de 2010, tras la revisión de los dosieres con datos del desarrollo preclínico y clínico de la vacuna conjugada PsA-TT, la agencia india reguladora de los nuevos productos biológicos- Drugs Controller General of India- dio la autorización al Serum Institute of India Ltd (SIIL) para exportar MenAfriVac y usarla en los países africanos. Esta aprobación permitió al SIIL comenzar a producir la vacuna a gran escala y exportar a África y a la OMS comenzar su proceso de evaluación para la

10 Tabla Desarrollo clínico de la vacuna conjugada PsA-TT Ensayo clínico/ Fase PsA-TT-001/ Fase 1 PsA-TT-002/ Fase 2 PsA-TT-003/ Fase 2/3 PsA-TT-003a/ Fase 2/3 PsA-TT-004/ Fase 2 PsA-TT-005/ Fase 3 PsA-TT-006/ Fase 3 PsA-TT-007/ Fase 3 Estudio de persistencia Objetivo principal Objetivo secundario País Número de sujetos/edad Investigador Fecha principal Seguridad Inmunogenicidad India 74/ adultos sanos Kshirsagar, 27 8/ /2006 Inmunogenicidad Seguridad Mali y Gambia 601/ meses Sow 22 9/2006-4/2009 Inmunogenicidad Seguridad Mali, Senega y 909/2-29 años Sow, 8/2007-4/2009 Gambia Inmunogenicidad Seguridad India 345/2-10 años Hirve 28 8/ /2008 Inmunogenicidad Seguridad Ghana 1200/ semanas Hodgson 11/2008- Inmunogenicidad Seguridad India 830/ 5-10 años Hirve 1/2010-2/2011 Seguridad Seguridad Mali 6000/ 1-29 años Sow 2/2010- Inmunogenicidad Seguridad Mali 1500/ 9-12 meses Sow 3/2012- Persistencia de anticuerpos frente a meningococo A Persistencia de anticuerpos frente a tétanos Mali, Senegal y Gambia 1,496 Sow, 11/2011-?

11 precualificación de la vacuna. Esta certificación, con la que la OMS avala la calidad, seguridad y eficacia de un producto según los estándares internacionales fue obtenida el 23 de junio de Estrategia de introducción de la vacuna La estrategia de introducción de la vacuna se dividió en 1) campañas de vacunación masivas para conseguir beneficios para la Salud Pública de manera rápida y 2) la introducción de la vacunación en los calendarios sistemáticos de vacunación infantil. 1) Campañas de vacunación masiva: Se proporciona una dosis única de vacuna Men A conjugada a la población entre 1 y 29 años de edad con el fin de reducir drásticamente el número de portadores y por lo tanto la transmisión de la enfermedad. Esta estrategia reduce tanto la mortalidad como la morbilidad asociada a la enfermedad meningocócica por serogrupo A y protege a una importante fracción de la población frente a epidemias. 2) Vacunación rutinaria en la infancia: En función de los resultados obtenidos en los estudios en Ghana y de las coberturas alcanzadas por los países que hayan implementado la vacunación a través de los PAI (programas ampliados de vacunación), se utilizarán distintas estrategias. -En los países con coberturas de DTP3 en el PAI de más del 80 % se podrá integrar la vacuna de Meningitis A conjugada al calendario del PAI que ya exista con una dosis durante el segundo año de vida o dos dosis a la semana 14 y a los 9-12 meses de edad. -En los países con coberturas de DTP3 en el PAI inferiores al 60%, se harán campañas cada 5 años dirigidas a niños de 1-4 años En la introducción de la vacuna de meningitis A será monitorizada por la OMS y AFRO/GAVI con el International Coordinating Group (ICG) on Vaccine Provision for Epidemic Meningitis Control, y se priorizarán los países con mayor riesgo en función de la carga de enfermedad, la capacidad de implementación de la medida por parte del país, la participación del país en el plan de desarrollo clínico, la viabilidad financiera y la disponibilidad de vacuna.

12 b) Vacuna antimeningocócica B. El polisacárido capsular del Meningococo del serogrupo B es escasamente inmunógeno y semejante a las moléculas de adhesión intercelular de las neuronas del hombre. Esta característica le hace poco favorable para la inmunización por la posibilidad de tolerancia o autoinmunidad. Actualmente se plantean diferentes líneas de investigación, como la modificación por conjugación del polisacárido capsular mediante conjugación o las vacunas basadas en proteínas principales de la membrana externa (OMP) de la pared celular. Pero ha sido la vacunología inversa la que ha tenido los mejores resultados que han permitido que dispogamos en el momento actual de una vacuna frente a Meningoco B cuyo nombre comercial es Bexsero. Bexsero, suspensión inyectable en jeringa precargada que contiene la Vacuna meningocócica del grupo B (ADNr, de componentes, adsorbida). Una dosis (0,5 ml) contiene: Proteína recombinante de fusión NHBA de Neisseria meningitidis del grupo B 1, 2, 3 50 microgramos, Proteína recombinante NadA de Neisseria meningitidis del grupo B 1, 2, 3 con 50 microgramos, Proteína recombinante de fusión fhbp de Neisseria meningitidis del grupo B 1, 2, 3 con 50 microgramos, Vesículas de la membrana externa (OMV) de Neisseria meningitidis grupo B cepa NZ98/254 medidas como la cantidad total de proteína que contiene el PorA P1.4 2, con 25 microgramos, producida en células E. coli mediante tecnología de ADN recombinante, adsorbida en hidróxido de aluminio (0,5 mg Al3+), NHBA (antígeno de Neisseria de unión a heparina), NadA (adhesina A de Neisseria), fhbp (proteína de unión al factor H). Las indicaciones terapéuticas de Bexsero son para la inmunización activa de individuos a partir de 2 meses de edad frente a la enfermedad meningocócica invasiva causada por Neisseria. meningitidis grupo B. El impacto de la enfermedad invasiva en diferentes grupos de edad así como la variabilidad de la epidemiología del antígeno para cepas del grupo B en diferentes áreas geográficas debe tenerse en cuenta al vacunar. El uso de esta vacuna debe seguir las recomendaciones oficiales. En cuanto a su posología se recomienda en la Inmunización primaria con Intervalos entre dosis primarias y la dosis de recuerdo, por ejemplo: a) en lactantes de 2 a 5 meses de edad se recomiendan tres dosis de 0,5 ml cada una, la primera dosis administrada a los 2 meses de edad la segunda a no menos de 1 mes la 2ª, y luego una dosis de recuerdo entre los 12 y 15 meses. b) En Lactantes no vacunados de 6 a 11 meses de edad se deben dar dos dosis de 0,5 ml cada una con intervalo de 2 meses, y una dosis en el segundo año de vida con un intervalo de al menos 2 meses entre la primovacunación y la dosis de recuerdo. c) En lactantes no vacunados de 12 a 23 meses de edad dos dosis de 0,5 ml cada una con un separación de al menos dos meses. d) Y en niños de 2 a 10 años de edad Dos dosis de 0,5 ml cada una con un intervalo de 2 meses.

13 e) No se ha establecido la vacunación en Adolescentes (desde 11 años de edad) y adultos*, pero se podrían emplear dos dosis de 0,5 ml cada una con intervalo de al menos 1 mes. La primer dosis debe administrarse a los 2 meses de edad. La seguridad y eficacia de Bexsero en lactantes de menos de 8 semanas no se ha establecido. No se dispone de datos. En caso de retraso en la administración, la dosis de recuerdo no se debe administrar más tarde de los 24 meses. La necesidad y el plazo de otras dosis de recuerdo no han sido determinados. Y no hay datos sobre los adultos mayores de 50 años. Forma de administración La vacuna se administra mediante inyección intramuscular profunda, preferiblemente en la zona anterolateral del muslo en niños o en la zona del músculo deltoide del brazo en pacientes mayores. Deben usarse zonas de inyección distintas si se administra más de una vacuna a la vez. La vacuna no debe inyectarse por vía intravenosa, subcutánea o intradérmica y no debe mezclarse con otras vacunas en la misma jeringa. Contraindicaciones Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la vacuna. Al igual que con otras vacunas, la administración de Bexsero debe posponerse en caso de que el paciente sufra enfermedad febril aguda grave. No obstante, la presencia de una infección menor, como un resfriado, no es motivo para aplazar la vacunación. No inyectar por vía intravascular. Al igual que con todas las vacunas inyectables, siempre deberá estar inmediatamente disponible una supervisión y un tratamiento médico adecuados en caso de que se produzca una reacción anafiláctica tras la administración de la vacuna. Esta vacuna no debe administrarse en pacientes con trombocitopenia o trastornos de la coagulación que pudieran contraindicar la inyección intramuscular, a no ser que el posible beneficio supere claramente el riesgo de administración. No se espera que Bexsero proporcione protección frente a todas las cepas circulantes de meningococo del grupo B. Al igual que con muchas vacunas, el profesional de la salud debe saber que puede producirse una elevación de temperatura tras la vacunación de lactantes y niños (menos de 2 años de edad). La administración profiláctica de antipiréticos en el momento de la vacunación y justo después de ésta puede reducir la incidencia y la intensidad de las reacciones febriles. La medicación antipirética debe iniciarse según las directrices locales en niños (menores de dos años). No existen datos sobre el uso de Bexsero en sujetos con reactividad inmune disminuida. En individuos inmunocomprometidos, la vacunación puede no provocar una respuesta de anticuerpos protectores. No existen datos sobre el uso de Bexsero en sujetos mayores de 50 años ni en pacientes con condiciones médicas crónicas. Deberá considerarse el posible riesgo de apnea y la necesidad de control respiratorio durante horas tras la primovacunación en niños muy prematuros (nacidos 28 semanas de gestación) y, en particular, a aquellos con un historial previo de inmadurez

14 respiratoria. Como el beneficio de la vacunación es alto en este grupo de niños, ésta no debería anularse ni retrasarse. El tapón de la jeringa puede contener látex de caucho natural. Aunque el riesgo de desarrollar reacciones alérgicas es muy pequeño, los profesionales de la salud deberán sopesar los beneficios y los riesgos antes de administrar esta vacuna a pacientes con un historial conocido de hipersensibilidad al látex. Se utiliza kanamicina en el proceso inicial de fabricación y se retira en fases posteriores del proceso. Los niveles de kanamicina, si los hay, son inferiores a 0,01 microgramos por dosis. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Uso con otras vacunas Bexsero se puede administrar de manera simultánea con cualquiera de los siguientes antígenos de vacuna, ya sea como vacunas monovalentes o combinadas: difteria, tétanos, tos ferina acelular, Haemophilus influenzae tipo b, poliomelitis inactivada, hepatitis B, conjugado neumocócico heptavalente, sarampión, paperas, rubéola y varicela. Los estudios clínicos demostraron que las respuestas inmunes de las vacunas habituales coadministradas no resultaron afectadas por la administración simultánea de Bexsero, según índices de respuesta de anticuerpos no inferiores a los de las vacunas habituales administradas solas. En varios estudios se dieron resultados incoherentes en las respuestas al poliovirus inactivado tipo 2 y al serotipo neumocócico 6B conjugado y también se observaron títulos de anticuerpos inferiores al antígeno pertactina de tos ferina, sin embargo, todos estos datos no sugieren una interferencia clínica significativa. Debido a un riesgo aumentado de fiebre, dolor a la presión en el lugar de inyección, cambio en los hábitos alimentarios e irritabilidad cuando Bexsero se administra conjuntamente con las vacunas antes mencionadas, debe considerarse la vacunación por separado siempre que sea posible. El uso profiláctico de paracetamol reduce la incidencia y la gravedad de la fiebre sin afectar a la inmunogenicidad de Bexsero o de las vacunas habituales. No se ha estudiado el efecto de otros antipiréticos distintos del paracetamol en la respuesta inmune. No se ha estudiado la administración simultánea de Bexsero con otras vacunas distintas de las mencionadas anteriormente. No hay suficientes datos clínicos disponibles de embarazos expuestos. Se desconoce el posible riesgo en embarazadas. No obstante, la vacunación no debería aplazarse en caso de riesgo evidente de exposición a una infección meningocócica. No hubo evidencias de toxicidad fetal o materna ni de efectos en el embarazo, el comportamiento materno, la fertilidad femenina o el desarrollo postnatal. No hay información disponible sobre la seguridad de la vacuna en las mujeres y sus hijos durante el periodo de lactancia. Deben sopesarse los riesgos y los beneficios antes de tomar la decisión de inmunizar durante la lactancia. No existen datos sobre fertilidad en humanos. Reacciones adversas. Resumen del perfil de seguridad Se evaluó la seguridad de Bexsero en 14 estudios, incluyendo 10 ensayos clínicos controlados aleatorizados con 8776 sujetos (a partir de 2 meses de edad) que recibieron al menos una dosis de Bexsero. De los sujetos que recibieron Bexsero, 5849 fueron lactantes y niños (menores de 2 años de

15 edad), 250 fueron niños (de 2 a 10 años de edad) y 2677 fueron adolescentes y adultos. De los lactantes que recibieron Bexsero como primovacunación, 3285 recibieron una dosis de recuerdo en el segundo año de vida. En lactantes y niños (menores de 2 años) la reacción adversa local y sistémica más comúnmente observada en los ensayos clínicos fue dolor agudo a la presión y eritema en el lugar de inyección, fiebre e irritabilidad. En los estudios clínicos en lactantes vacunados a los 2, 4 y 6 meses de edad, se notificó fiebre ( 38 C) en un 69% al 79% de los sujetos cuando Bexsero se coadministraba con vacunas habituales (que contienen los siguientes antígenos: conjugado neumocócico heptavalente, difteria, tétanos, tos ferina acelular, hepatitis B, poliomelitis inactivada y Haemophilus influenzae tipo b) frente a un 44% al 59% de los sujetos a los que se les administraron las vacunas habituales solas. Los mayores índices de uso de antipiréticos se observaron también en lactantes vacunados con Bexsero y vacunas habituales. Cuando Bexsero se administró solo, la frecuencia de aparición de fiebre fue similar a la asociada con las vacunas infantiles habituales administradas durante los ensayos clínicos. Cuando apareció la fiebre, normalmente siguió un patrón predecible, desapareciendo, en la mayoría de los casos, el día siguiente a la vacunación. En adolescentes y adultos, las reacciones adversas locales y sistémicas más frecuentemente observadas en los ensayos clínicos fueron dolor en el lugar de inyección, malestar general y cefalea. No se observó un aumento de la incidencia o la gravedad de las reacciones adversas con las dosis posteriores de la serie de vacunación. DATOS FARMACÉUTICOS Lista de excipientes Cloruro de sodio Histidina Sacarosa Agua para preparaciones inyectables Incompatibilidades En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros. Precauciones especiales de conservación No congelar. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz. Naturaleza y contenido del envase Suspensión de 0,5 ml en jeringa precargada (vidrio tipo I) con émbolo (goma de bromobutilo tipo I) y tapón protector (goma tipo I o tipo II) con o sin agujas. Envases de 1 o 10 jeringas. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Durante el almacenamiento, puede observarse un depósito fino blanquecino en la suspensión que contiene la jeringa precargada.

16 Antes de su uso, la jeringa precargada debe agitarse bien para formar una suspensión homogénea. La vacuna debe inspeccionarse visualmente por si hubiera partículas o decoloración antes de la administración. En caso de que se observaran partículas extrañas y/o alteración del aspecto físico, desechar la vacuna. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. c) Vacunas conjugadas antimeningocócica C. Esta vacuna se ha elaborado conjugando Neisseria meningitidis serogrupo C a una proteína transportadora no tóxica del toxoide diftérico (CRM 197 ), pasando de esta manera a ser un antígeno Timo dependiente capaz de inducir memoria inmunológica especialmente en niños menores de 18 meses superando así el principal problema de la vacuna polisacárida. Tras diferentes ensayos clínicos realizados en el Reino Unido y haberse comercializado en ese país en el año 1999 ha sido en el año 2001 cuando se ha introducido en el calendario vacunal español. En el momento actual hay 3 vacunas disponibles cuyas fichas técnicas resumiremos a continuación c) Meningitec Meningitec es una Vacuna conjugada (adsorbida) frente al oligosacárido meningocócico del serogrupo C suspensión para inyección en jeringa precargada. Su presentación es con una dosis (0,5 ml) de Meningitec contiene: Oligosacárido del grupo C de Neisseria meningitidis (cepa C11) (10 microgramos) conjugado con proteína CRM197 de Corynebacterium diphtheriae (15 microgramos) y adsorbido en fosfato de aluminio (0,125 mg de Al3+) Esta indicada en la Inmunización activa de niños desde los 2 meses de edad, adolescentes y adultos para la prevención de enfermedades invasivas producidas por Neisseria meningitidis del serogrupo C. El uso de Meningitec deberá determinarse en base a las recomendaciones oficiales. No hay datos sobre el uso de diferentes vacunas conjugadas frente al meningococo del grupo C, ni para primovacunación ni para dosis de recuerdo. Siempre que sea posible, debería utilizarse la misma vacuna. Primovacunación Niños hasta los 12 meses: dos dosis de 0,5 ml cada una. La primera dosis se administrará no antes de los 2 meses y con un intervalo de al menos 2 meses entre dosis. Niños mayores de 12 meses, adolescentes y adultos: una única dosis de 0,5 ml. El momento de administración de la dosis deberá estar en consonancia con las recomendaciones oficiales. Dosis de recuerdo Se recomienda administrar una dosis de recuerdo tras la primovacunación en niños menores de un año. El momento de administrar esta dosis de recuerdo debería seguir las recomendaciones oficiales.

17 No se ha establecido la necesidad de dosis de recuerdo en sujetos primovacunados con una dosis única (con al menos 12 meses de edad cuando se vacunaron por primera vez). Meningitec se administra mediante inyección intramuscular, en niños pequeños preferiblemente en la zona anterolateral del muslo y en niños mayores, adolescentes y adultos, en la región deltoidea. Meningitec no debería ser inyectada en los glúteos. Evitar la inyección en o cerca de nervios o vasos sanguíneos. La vacuna no se debe administrar por vía intravenosa. No se ha evaluado la seguridad e inmunogenicidad de la administración mediante las vías intradérmica o subcutánea. Si se va a administrar más de una vacuna deben utilizarse zonas de inyección separadas. Esta vacuna no debe mezclarse con otras vacunas en la misma jeringa. Contraindicaciones: * Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. * Hipersensibilidad a cualquier vacuna que contenga toxoide diftérico o toxina diftérica no tóxica. * Hipersensibilidad después de la administración previa de Meningitec. * Como con otras vacunas, la administración de Meningitec debería posponerse en personas con enfermedad febril aguda grave. Precauciones: Al igual que con todas las vacunas inyectables, debe disponerse de la supervisión y tratamiento médico adecuados para el caso poco probable de producirse una reacción anafiláctica/anafilactoide tras la administración de la vacuna. Como ocurre con otras inyecciones intramusculares, la vacuna debe administrarse con precaución en personas con trombocitopenia o alteraciones de la coagulación, o en aquellos que reciben tratamiento anticoagulante. Meningitec sólo ofrece protección frente a Neisseria meningitidis del serogrupo C y puede no prevenir en términos absolutos la enfermedad meningocócica del serogrupo C. No protege frente a otros grupos de Neisseria meningitidis, ni frente a otros microorganismos causantes de meningitis o septicemia. En el caso de aparición de púrpura o petequias tras la vacunación se debe investigar minuciosamente la etiología de la misma. Se deben considerar tanto causas infecciosas como no infecciosas. Aunque se han informado síntomas de meningismo tales como dolor/rigidez de cuello o fotofobia, no hay evidencia de que la vacuna cause meningitis meningocócica C. Por lo tanto, se debe mantener la alerta clínica ante la posibilidad de meningitis coincidente.

18 Antes de instaurar un programa de vacunación extenso, se debería considerar el riesgo de enfermedad por Neisseria meningitidis de serogrupo C en la población y los beneficios del programa de vacunación. No hay datos disponibles sobre la utilización de la vacuna en el control de brotes. No se ha establecido la seguridad e inmunogenicidad en niños por debajo de 2 meses de edad Existen datos limitados sobre la seguridad e inmunogenicidad de la vacuna en la población adulta, y no hay datos sobre su utilización en personas de 65 ó más años de edad. Existen datos limitados sobre el uso de Meningitec en pacientes inmunodeficientes. En individuos con respuesta inmune alterada (debido al uso de terapia inmunosupresora, a un defecto genético, a infección por virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), u otras causas), puede no obtenerse la respuesta inmune esperada a vacunas conjugadas frente a meningococo del serogrupo C. Se desconocen las implicaciones para el actual grado de protección frente a la infección, ya que este dependerá de si la vacuna ha provocado una respuesta de memoria inmunológica. En individuos con deficiencias del complemento o con asplenia funcional o anatómica, puede producirse una respuesta inmune a vacunas conjugadas de meningococo del serogrupo C; sin embargo, no se conoce el grado de protección que se pueda alcanzar en estos pacientes. Cuando se administre la serie de inmunización primaria en niños prematuros nacidos 28 semanas de gestación y especialmente en aquellos con un historial previo de inmadurez respiratoria, se debe considerar tanto el riesgo potencial de apnea como la necesidad de monitorización respiratoria durante horas. Como el beneficio de la vacunación es alto en este grupo de niños, la vacunación no se debe impedir ni retrasar. La inmunización con esta vacuna no sustituye a la vacunación rutinaria frente a difteria. Meningitec NO DEBE ADMINISTRARSE POR VÍA INTRAVENOSA BAJO NINGUNA CIRCUNSTANCIA. Interacciones: Meningitec no debe mezclarse con otras vacunas en la misma jeringa. Si se administra más de una vacuna, deberían utilizarse lugares de inyección separados. Meningitec puede administrarse al mismo tiempo (utilizando distintos lugares de inyección) con cualquiera de las siguientes: Vacuna antipoliomielítica oral (VPO), antipoliomelítica inactivada (VPI); vacuna antihepatitis B (HB); vacunas antidifteria y tétanos solas (D o T), en combinación (DT o dt), o en combinación con tos ferina (vacuna triple bacteriana): de célula entera (DTPe) ó acelular (DTPa); Haemophilus influenzae tipo b (Hib sola o en combinación con otros antígenos), Prevenar, Prevenar 13 y la vacuna combinada de sarampión, rubeola y parotiditis (TV). Los datos que apoyan la administración concomitante de Meningitec y una vacuna de tos ferina acelular (DTPa) o una vacuna antipoliomelítica inactivada (VPI) proceden de

19 estudios en que los sujetos recibieron bien Meningitec, bien el mismo conjugado meningocócico del serogrupo C de Meningitec combinado con una vacuna conjugada neumocócica experimental, y de un estudio sobre administración concomitante con la vacuna pediátrica combinada Infanrix Hexa (DTPa-HB-VPI/Hib). Precauciones: Embarazo No existen datos clínicos sobre el uso de la vacuna en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales no son suficientes para conocer todos los efectos producidos en el embarazo, en el desarrollo embrionario/fetal, en el parto y en el desarrollo postnatal. No se conoce el riesgo potencial en el ser humano. No obstante, teniendo en cuenta la gravedad de la enfermedad provocada por el meningococo C, no se debería descartar la vacunación en mujeres embarazadas cuando exista un riesgo de exposición claramente definido. Lactancia También debería evaluarse la relación beneficio/riesgo antes de tomar una decisión sobre la conveniencia o no de la vacunación durante la lactancia. Reacciones adversas: Reacciones adversas en los ensayos clínicos: A continuación se describen las reacciones adversas registradas en todos los grupos de edad. Se recogieron las reacciones adversas en el día de vacunación y en los tres días siguientes. La mayoría de reacciones fueron autolimitadas y se resolvieron durante el periodo de seguimiento. En todos los grupos de edad fueron muy frecuentes las reacciones en el lugar de la inyección (incluyendo enrojecimiento, hinchazón y sensibilidad/dolor). Sin embargo, normalmente no fueron clínicamente significativas. Cuando se estudió el enrojecimiento o inflamación de al menos 3 cm, así como la presencia de molestias que interfieren con el movimiento durante más de 48 horas, éstas fueron infrecuentes. En un 70% de los pacientes adultos incluidos en ensayos clínicos se informó de sensibilidad transitoria en el lugar de inyección. Fue frecuente la fiebre de al menos 38 C en niños de 0 a 2 años y muy frecuente en niños de edad pre-escolar, pero normalmente ésta no sobrepasaba los 39,1 C, especialmente en los niños de mayor edad. En niños de hasta 2 años el llanto fue frecuente tras la vacunación mientras la somnolencia, dificultad para dormir, anorexia, diarrea y vómitos fueron muy frecuentes. La irritabilidad fue muy frecuente en niños entre 0 y 2 años y frecuente en niños entre 3,5 y 6 años. No hubo evidencia de que estos síntomas estuvieran relacionados con Meningitec más que con otras vacunas administradas concomitantemente, especialmente con DTP. En los ensayos que evaluaron esquemas de tres dosis en niños pequeños (2, 3 y 4 meses ó 2, 4 y 6 meses), las frecuencias de efectos adversos no aumentaron con dosis sucesivas, a excepción de fiebre 38C. Sin embargo, debería tenerse en cuenta que estos niños recibieron otras vacunas concomitantemente con Meningitec en estos estudios. La mialgia fue frecuente en adultos. La somnolencia se informó muy frecuentemente en niños entre 3,5 y 6 años y en adultos. La cefalea fue frecuente en niños de entre 3,5 y 6 años y muy frecuente en adultos.

20 Sobredosificación Hay informes de sobredosificación con Meningitec, incluyendo casos de administración de una dosis mayor que la recomendada en una visita, casos de dosis consecutivas administradas antes de haber transcurrido el tiempo recomendado respecto a la dosis previa, y casos en que se han excedido el número total de dosis recomendadas. La mayoría de los individuos fueron asintomáticos. En general, los acontecimientos adversos informados en casos de sobredosis también se han informado con dosis únicas de Meningitec. d) Menjugate Vacuna conjugada frente al meningococo del grupo C. Una dosis (0,5 ml de vacuna reconstituida) contiene: Oligosacárido de Neisseria meningitidis del grupo C (cepa C11) 10 microgramos conjugado a proteína CRM197 de Corynebacterium diphtheriae 12,5 a 25,0 microgramos adsorbido a hidróxido de aluminio 0,3 a 0,4 mg de Al 3+ Se presenta en formulación de Polvo y disolvente para suspensión inyectable. Polvo (vial): blanco o blancuzco, y la Suspensión (jeringa): blanco opalescente La vacuna esta indicada en la Inmunización activa de niños a partir de los 2 meses de edad, adolescentes y adultos, para la prevención de la enfermedad invasora causada por Neisseria meningitidis de grupo C. Posología No se ha establecido la seguridad y eficacia de Menjugate en niños menores de 2 meses. Inmunización primaria Niños a partir de 2 meses de edad y hasta los 12 meses: administrar 2 dosis, de 0,5 ml cada una, con un intervalo de, al menos, 2 meses. Niños mayores de 12 meses: una dosis única de 0,5 ml. Dosis de recuerdo Se recomienda administrar una dosis de recuerdo después de finalizar la inmunización primaria en niños. La fecha de esta dosis debe estar de acuerdo con las recomendaciones oficiales disponibles.

21 Todavía no se ha establecido la necesidad de otras dosis de refuerzo en individuos vacunados con una única dosis (es decir, 12 meses de edad o más al ser vacunados por primera vez). En adolescentes y adultos Menjugate se debe administrar en una sola inyección de 0,5 ml. No se dispone de datos en adultos de 65 años de edad y mayores. No existen datos sobre el uso de diferentes vacunas conjugadas frente al Meningococo del grupo C durante la inmunización primaria o las dosis de recuerdo. Siempre que sea posible, se debe usar la misma vacuna. Forma de administración Inyección intramuscular. La vacuna (0,5 ml) se administrará mediante inyección intramuscular profunda, preferentemente en la zona anterolateral del muslo en los niños menores de 1 año y en la región deltoidea en los niños más mayores, adolescentes y adultos. La vacuna no debe inyectarse por vía intravenosa, subcutánea o intradérmica. No mezclar Menjugate en la misma jeringa con otras vacunas. En caso de administrar más de una vacuna, se deben utilizar lugares de inyección diferentes. Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración. Contraindicaciones Hipersensibilidad al (a los) principio(s) activo(s) o a alguno de los excipientes, incluyendo el toxoide diftérico. Personas que hayan presentado en el pasado signos de hipersensibilidad tras la administración de Menjugate. Como con cualquier otra vacuna, se debe posponer la administración de Menjugate Kit en personas con enfermedad febril aguda grave. Antes de inyectar cualquier vacuna, la persona responsable de su administración debe tomar todas las precauciones oportunas para prevenir reacciones alérgicas o de otro tipo. Al igual que con todas las vacunas inyectables, debe disponerse de control médico y tratamiento apropiado para uso inmediato, en el caso poco probable de producirse una reacción anafiláctica tras la administración de la vacuna. Antes de administrar cualquier dosis de Menjugate Kit, se preguntará a los familiares o tutor sobre el historial personal, familiar y estado de salud reciente del receptor de la vacuna, incluyendo su historial de vacunaciones, el estado de salud actual y cualquier reacción adversa que se haya producido tras vacunaciones previas. Antes de instaurar un programa de vacunación extenso, se debe revisar la incidencia de infección por Neisseria meningitidis de grupo C en la población y valorar los beneficios de la vacunación con la vacuna conjugada meningocócica de grupo C. No se dispone de datos sobre el uso de esta vacuna en el control de brotes de meningitis C. En personas con déficit en la producción de anticuerpos, la vacunación puede no producir una respuesta de anticuerpos protectora apropiada. A pesar de que la infección por HIV no es una contraindicación, Menjugate no se ha evaluado de forma específica en individuos inmunocomprometidos. Las personas con deficiencias del complemento y las personas con asplenia funcional o anatómica pueden obtener una respuesta inmune