Cuándo sospechar inmunodeficiencia primaria (IDP) y cómo orientar el estudio?

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1 C O N T A C T O C I E N T Í F I C O - P E D I A T R Í A D E L S I G L O X X I : M I R A N D O A L F U T U R O Cuándo sospechar inmunodeficiencia primaria (IDP) y cómo orientar el estudio? Dra. Alejandra Aird G. Dra. Alejandra King D. Dra. Macarena Lagos G. Dra. Marcela Llorente H. Unidad de Inmunología Infantil Departamento de Pediatría Clínica Alemana de Santiago, Facultad de Medicina Clínica Alemana, Universidad del Desarrollo, Santiago, Chile. Contacto: aking@alemana.cl Introducción Los niños con historia de infecciones recurrentes, severas o inusuales, representan un gran desafío diagnóstico. La distinción entre infecciones frecuentes causadas por factores de riesgo versus disfunciones del sistema inmune primarias o secundarias, no siempre es obvia. La clave es una historia clínica y un examen físico detallados y enfocados a la identificación de señales de alerta, que nos orienten hacia la presencia de inmunodeficiencias y, al mismo tiempo, permitan excluir otras causas más frecuentes y usualmente más benignas de infecciones recurrentes, de modo de evitar estudios innecesarios. La mayoría de los niños que se presenta con una historia de infecciones recurrentes tiene un sistema inmune normal. Sin embargo, considerar dentro del diagnóstico diferencial las inmunodeficiencias primarias (IDP) es esencial para un tratamiento temprano que reduzca su morbimortalidad. Las IDP comprenden alteraciones del sistema inmune que resultan en una mayor susceptibilidad a infecciones, autoinmunidad y neoplasias. Son patologías especialmente desafiantes, ya que pueden presentarse desde el nacimiento a la edad adulta, con una gran variedad de síntomas y signos. El reconocimiento de IDP severas (Inmunodeficiencia Combinada Severa IDCS) es una emergencia médica, ya que el pronóstico vital del paciente depende de un diagnóstico y tratamientos oportunos. Las IDP menos severas pueden ser de presentación más tardía y solapada. De todos modos, un diagnóstico oportuno es esencial para prevenir complicaciones de riesgo vital, daño crónico y así mejorar la expectativa y calidad de vida del paciente. Desafortunadamente, el índice de sospecha de las IDP entre los médicos es bajo, ya que se consideran enfermedades complejas 128

2 e inusuales. Los pediatras, broncopulmonares, otorrinolaringólogos y otros especialistas, juegan un rol determinante en la identificación de aquellos pacientes que requieren derivación al inmunólogo para mayor estudio. La incidencia de las IDP varía desde 1:300 para la deficiencia selectiva de IgA que es la más frecuente, a 1: dependiendo de la IDP. En conjunto, presentan una frecuencia aproximada de 1:2000. Existen sobre 300 IDP identificadas y día a día se reconocen nuevos tipos. Aunque la latencia del diagnóstico de las IDP se ha reducido los últimos años, el tiempo diagnóstico promedio es de 1,9 años. El sistema inmune normal Los niños menores de dos años tienen un sistema inmune inmaduro que en la medida que tiene contacto con los gérmenes y antígenos del medio va madurando. El recuento de linfocitos en lactantes es mayor que en la edad adulta, pero se trata en su mayoría de células naïve o vírgenes. Es a lo largo de los primeros años de vida que, lentamente, se va conformando un pool de linfocitos de memoria. Durante el embarazo hay paso transplacentario de IgG materna al feto desde las 20 semanas, pero la mayoría del traspaso se realiza en el último trimestre. Simultáneo a la caída de los niveles de IgG materna, la producción de IgG aumenta progresivamente durante los primeros meses de vida del lactante. Así se produce un nadir o hipogamaglobulinemia fisiológica entre los 4-6 meses de vida. Esto se ve exacerbado en aquellos recién nacidos de pre término que reciben un menor traspaso de inmunoglobulina, principalmente los menores de 28 semanas de gestación. Esta inmadurez humoral, sumada a fagocitos y complemento que no han alcanzado la función del adulto, hace a los lactantes más susceptibles a infecciones. Por último, los niños menores de 2 años son frecuentemente incapaces de montar una respuesta a antígenos polisacáridos, lo que los hace más susceptibles a organismos capsulados como neumococo, meningococo, haemophilus y otros. Un sistema inmune en maduración y el contacto frecuente con nuevos virus predisponen a los niños a infecciones respiratorias altas recurrentes no complicadas. La frecuencia de estas infecciones varía enormemente según diversos factores epidemiológicos, pudiendo a llegar a ser entre 8-10 episodios hasta los tres años de vida, 6-8 hasta los 5 años de vida y 4 al año en escolares. Cuándo, a quién y cómo estudiar? Aproximadamente el 50% de los niños derivados con infecciones recurrentes son normales, 30% atópicos, 10% tendrán otro tipo de enfermedad crónica y sólo 10% presentarán IDP. Debemos, por lo tanto, contar con una aproximación pragmática y costo efectiva que nos permita distinguir a qué pacientes debemos estudiar desde el punto de vista inmunológico. Inmunodeficiencias secundarias (a medicamentos, neoplasias, patologías con pérdidas de proteínas/linfocitos, VIH) pueden presentarse de una manera similar a las IDP y son más frecuentes. Es importante descartarlas antes de iniciar el proceso diagnóstico de una IDP, que implica exámenes de alto costo y complejidad. En la aproximación diagnóstica es fundamental realizar una historia clínica detallada y un examen físico acucioso (Tabla 1). Dentro de los elementos de la historia clínica de un paciente con infecciones recurrentes, los siguientes puntos nos deben aumentar el índice de sospecha de IDP: Compromiso de desarrollo pondo-estatural y psicomotor sin causa evidente. Inicio precoz de infecciones graves. Infecciones oportunistas, inusuales y/o persistentes. Infecciones recurrentes en que se haya descartado alteración anatómica. Necesidad de uso de antibióticos endovenosos en forma repetida. Complicaciones con vacunas a microorganismos vivos (ejemplo: BCG, polio oral, trivírica, varicela). Presencia de desórdenes autoinmunes y/o neoplásicos. Historia de consanguineidad, historia de familiar sugerente de IDP y muertes precoces sin causa clara. 129

3 C O N T A C T O C I E N T Í F I C O - P E D I A T R Í A D E L S I G L O X X I : M I R A N D O A L F U T U R O Tabla 1. Historia y examen físico General Piel Pelo Uñas Mucosas/Boca Órganos linfáticos Nariz/oídos Sistema respiratorio Sistema cardiovascular Sistema Nervioso Central Otros Hallazgos Dismorfias, falla del medro, talla baja Eczema severo, eritrodermia, defecto de cicatrización, reacción exagerada o falta de reacción a BCG, petequias, telangectasia, moluscos/verrugas diseminadas, candidiasis extensa, albinismo, incontinencia pigmenti, granulomas recurrentes Alopecia, albinismo Distrofia ungueal Candidiasis extensa, gingivitis, aftas recurrentes, caries de evolución inusual, dientes supernumerarios o coniformes Asplenia, organomegalia, adenitis supurativa, ausencia de tejido linfoide, adenopatías extensas Descarga timpánica crónica, descarga posterior persistente Signos de daño crónico Defectos cardiacos, principalmente conotruncales Ataxia Caída retardada de cordón (> 30 días) Las IDP pueden dividirse en siete patrones de presentación clínica según la inmunodeficiencia de base (Tabla 2). El tipo de patógeno causante de las infecciones, características clínicas asociadas y la edad de presentación también pueden guiar el diagnóstico. Las deficiencias combinadas de linfocitos se manifiestan usualmente desde el nacimiento, mientras que las deficiencias de los linfocitos B aparecen después de los 4-6 meses de vida, cuando los anticuerpos maternos disminuyen. En algunos casos pueden ser de presentación más tardía, en la niñez, adolescencia o incluso edad adulta. 130

4 Tabla 2. Patrones clínicos de presentación Alertas Sospecha IDP Diagnóstico diferencial 1- Infecciones respiratorias recurrentes bronquiectasias ID de anticuerpos, fagocitos, HIV, WAS, complemento Proceso normal del niño, hipertrofia de adenoides, asma, alergia, reflujo G-E, cuerpo extraño, FQ, DC 2- Falta de medro desde primeros meses de vida diarrea crónica, rash, cándida SCID HIV amplio 3- Infecciones piógenas recurrentes inflamación granulomatosa, mala cicatrización burkholderia o aspergilosis invasiva absceso hepático, osteomielitis EII defectos de neutrófilos como EGC, entre otros trastornos de barrera cutánea como eczema, portación de Staphylococcus aureus neutropenia, neoplasias 4- Infecciones oportunistas o de evolución inhabitual neumococo invasivo detectado en LCR o por serotipo cubierto por vacuna encefalitis por herpes simple SCID HIV WAS Defectos inmunidad innata (receptores toll) neoplasia, desnutrición, inmunosupresión, enfermedad crónica 5- Recurrencia de germen meningococo u otro encapsulado recurrente -encapsulados: ID de anticuerpos o complemento -cándida: falla LT -micobacterias: falla interacción macrófago con LT exposición recurrente al germen tratamiento inadecuado o resistencia al tratamiento alteración anatómica ej. fístula LCR 6- Enfermedad inflamatoria crónica o autoinmune (AI) Frecuentemente asociados a ID ID común variable, Linfohistiocitosis hemofagocítica Lupus eritematoso sistémico, otras enfermedades AI 7- Síndrome característico previamente descrito muchas condiciones genéticas se asocian a ID Delesion 22q11 (DiGeorge), SHIGE, defectos reparación DNA, etc. ID. Inmunodeficiencia, WAS: sindrome de Wiskott-Aldrich,G-E: gastroesofágico,fq: fibrosis quística,dc: disquinesia ciliar SCID: inmunodeficiencia severa combinada, EII:enfermedad inflamatoria intestinal, EGC: enfermedad granulomatosa crónica, Nc:neumococo, LT: linfocito T, SHIGE. Sindrome de hiperige 131

5 C O N T A C T O C I E N T Í F I C O - P E D I A T R Í A D E L S I G L O X X I : M I R A N D O A L F U T U R O Estudio Si existe la sospecha de IDP se debe realizar al menos un hemograma con especial atención a la serie blanca y recuento de linfocitos, además de niveles de inmunoglobulinas. El resto del estudio debe orientarse según el cuadro clínico (Tabla 2), teniendo en cuenta, además, el descarte de otras patologías crónicas no inmunológicas (por ejemplo test del sudor en neumonía recurrente, biopsia nasal en caso de cuadros rinosinusales a repetición, etc.). Hallazgos e interpretación A.- Exámenes generales Hemograma Aporta información sobre el recuento total de leucocitos, números absolutos de linfocitos, neutrófilos y eosinófilos. Esto nos permitirá detectar linfopenias, neutropenias y eosinofilias presentes en algunas inmunodeficiencias. Por otro lado, también podremos evaluar la presencia de anemia o trombocitopenia, fenómenos asociados a ciertos defectos del sistema inmune. Así mismo, el frotis puede tener características orientadoras a inmunodeficiencias específicas como la presencia de cuerpos de Howell Jolly (asplenia), gránulos gigantes en fagocitos (Chediak Higashi), plaquetas disminuidas y pequeñas (WAS). Neutropenias Frecuentemente son post virales o hallazgos incidentales. No requieren de estudio si son leves y transitorias, pero deben ser evaluadas en caso de haber algún otro signo sugerente de inmunodeficiencia. Neutropenias severas asociadas a disfunción inmune se clasifican en congénitas, cíclicas, idiopáticas y adquiridas (secundarias a medicamentos, infecciones, afecciones hematológicas, afecciones autoinmunes o malignidad). Linfopenia Es un hallazgo frecuente en pediatría. Aunque la mayoría son secundarias a enfermedades virales, siempre debe considerarse la posibilidad de inmunodeficiencia con un recuento de linfocito bajo (<3x10 9 /L) en lactantes menores. Una linfopenia persistente no debe ignorarse. Es importante usar valores ajustados a la edad, ya que en recién nacidos y lactantes menores de 6 meses los valores de linfocitos son más altos. Rx/TAC de tórax Confirmar presencia o ausencia de timo en contexto clínico de sospecha de inmundeficiencia combinada o Sd de Di George Signos radiológicos de daño pulmonar crónico Ecografía/TAC abdominal Presencia de bazo para descartar asplenia en contexto de infecciones por capsulados Organomegalias/adenopatías B.- Exámenes inmunológicos Función fagocítica Se puede evaluar la presencia de moléculas de adhesión (integrinas beta-2 CD11/18 alteradas en déficit de adhesión de linfocitos) y estallido respiratorio mediante la cuantificación de dihidrorodamina por citometría de flujo (alterada en enfermedad granulomatosa crónica). Inmunoglobulinas séricas Producidas por los linfocitos B y células plasmáticas, juegan un rol central en la inmunidad adaptativa. Se clasifican en IgA, IgG, IgM e IgE. El recuento total de IgG, IgM e IgA nos permite evaluar cuantitativamente la inmunidad humoral, detectando eventuales déficit de anticuerpos. Sus valores deben interpretarse de acuerdo a rangos etarios y al contexto clínico. En casos de hipogamaglobulinemias generalizadas debe descartarse pérdida de proteínas (síndrome nefrótico, quilotórax, linfangectasia intestinal). Las inmunodeficiencias humorales son las más frecuentes, correspondiendo aproximadamente al 50% de las IDP. Entre 1:300 y 1:700 personas tienen deficiencia selectiva de IgA (siga). En su mayoría son asintomáticos, aunque algunos presentan mayor frecuencia de infecciones respiratoria altas y gastrointestinales. Pacientes con siga pueden presentar trastornos autoinmunes asociados. Subclases de IgG Su utilidad en clínica es controversial y no deben solicitarse como parte del estudio inicial. La deficiencia de subclases de IgG habitualmente es asintomática y una minoría puede tener infecciones virales o bacterianas levemente aumentadas. 132

6 Medición de anticuerpos específicos Un recuento de inmunoglobulinas normal no descarta un déficit de calidad de anticuerpos. La medición de títulos de anticuerpos para antígenos específicos nos permite evaluar funcionalmente la producción de los mismos. Dentro de estos podemos medir isohemaglutininas (anticuerpos naturales tipo IgM contra antígenos de grupo sanguíneo A, B, O) y las respuestas a vacunas proteicas (anticuerpos antitoxoide tetánico o diftérico) y a vacunas polisacáridas (anticuerpos antineumococo o haemophilus influenza). No son exámenes ampliamente disponibles y hay que correlacionar siempre con el estado y fecha de vacunación. Complemento Las IDP causadas por déficit de complemento son excepcionales (2% de las IDP) y se presentan de una manera similar a inmunodeficiencias humorales. Si el déficit es de los primeros componentes de la cascada se pueden asociar además a fenómenos autoinmunes, angioedema o a un síndrome similar al lupus. En cambio si el déficit afecta a los componentes terminales, se presentan con mayor susceptibilidad a las infecciones por meningococo. Los niveles de C3-C4 están ampliamente disponibles, el resto de los componentes sólo se miden en laboratorios especializados. Una alternativa es medir la integridad de la vía clásica y de la vía alterna del complemento con CH50 y AP50 respectivamente. En Chile sólo está disponible la primera. Cuantificación de poblaciones linfocitarias La inmunidad celular puede evaluarse a través de la medición de poblaciones linfocitarias. Por citometría de flujo, podemos cuantificar los números de linfocitos en: linfocitos T (CD3): helper CD3-CD4 citotóxicos CD3-CD8 linfocitos B: CD19 células natural killer (NK): CD16 Unas subpoblaciones normales no descartan inmunodeficiencia celular. Además la cuantificación puede verse afectada por infecciones, especialmente si son severas. Proliferación celular Es un estudio funcional de la respuesta celular que consiste en la estimulación de linfocitos por mitógenos y/o antígenos y luego la cuantificación de su proliferación por citometría de flujo. En resumen, las IDP comprenden un grupo heterogéneo de patologías y su pesquisa temprana es clave para el pronóstico del paciente. Debemos estar atentos. Mensajes a llevar Las IDP son parte del diagnóstico diferencial de las infecciones recurrentes en niños y adultos. Hay 7 patrones clásicos de presentación de las IDP (Tabla 2). SCID es una emergencia médica. El diagnóstico temprano de inmunodeficiencias humorales previene daño crónico de órganos. Si hay historia o sospecha de IDP en la familia: retrasar vacunas vivas y derivar a inmunología para estudio. Usar valores ajustados a la edad en los exámenes para evitar errores. Referencias 1. De Vries E, Clinical Working Party of the European Society for Immunodeficiencies (ESID). Patient-centred screening for primary immunodeficiency: a multi-stage diagnostic protocol designed for non-immunologists: 2011 update. Clin Exp Immunol 2011; 167: Bryant PA, et al. Fifteen minute consultation: the infant with frequent infections. Arch Dis Child Educ Pract Ed 2014, 99: Jyothi S, Lissauer S, Welch S, et al. Immune deficiencies in children: an overview. Arch Dis Child Educ Pract Ed 2013, 98: Ballow M. Approach to the patient with recurrent infections. Clin Rev Allergy Immunol 2008; 34: Slatter MA, Gennery AR. Clinical immunology review series: an approach to the patient with recurrent infections in childhood. Clin Exp Immunol 2008; 152: