FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL AROMASIN GRAGEAS 25 MG Exemestano

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1 FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL AROMASIN GRAGEAS 25 MG Exemestano 1. NOMBRE DEL PRODUCTO MEDICINAL AROMASIN GRAGEAS 25 MG. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada gragea contiene Exemestano 25 mg. 3. FORMA FARMACÉUTICA Grageas recubiertas. 4. PARTICULARES CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Exemestano está indicado para el tratamiento del cáncer avanzado de mama (ABC) en mujeres con estatus posmenopáusico natural o inducido, cuya enfermedad ha progresado luego de la terapia antiestrogénica sola (por ejemplo Tamoxifeno). Indicado como adyuvante en el tratamiento de cáncer de mama temprano positivo a receptores de estrógeno en mujeres postmenopáusicas quienes han recibido dos o tres años tratamiento con Tamoxifeno y se les cambia a Aromasin para completar 5 años consecutivos de terapia adyuvante. 4.2 Posología y Método de Administración Pacientes adultos y ancianos La dosis recomendada de Exemestano en cáncer de mama temprano es de un comprimido de 25 mg tomado una vez al día, preferiblemente después de una comida. En pacientes con cáncer de mama avanzado, el tratamiento con Exemestano deberá continuar hasta que sea evidente la progresión del tumor. Página 1 de 15

2 En pacientes con cáncer de mama temprano, el tratamiento con Exemestano deberá continuar hasta completar 5 años de terapia endocrina adyuvante o hasta que aparezca una recurrencia local o distante o un nuevo cáncer de mama contralateral. Insuficiencia renal o hepática No se requieren ajustes de la dosis para pacientes con insuficiencia hepática o renal. 4.3 Contraindicaciones Exemestano está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la droga o a cualquiera de los excipientes. 4.4 Advertencias y precauciones especiales para su uso Debido a su modo de acción, Exemestano no deberá ser administrado a mujeres con estatus endocrino premenopáusico. Exemestano no deberá ser coadministrado con productos que contengan estrógenos puesto que estos podrían obstaculizar su acción farmacológica. Como Exemestano es un potente agente de disminución de estrógeno, se pueden prever reducciones de la densidad mineral ósea. Durante el tratamiento adyuvante con Exemestano, las mujeres con osteoporosis o en riesgo de osteoporosis deberán someterse a exámenes formales para determinar su densidad mineral ósea mediante densitometría ósea al comienzo del tratamiento. Se deberá supervisar detenidamente a los pacientes tratados con Exemestano y se deberá iniciar el tratamiento de la osteoporosis según corresponda. 30,31 Deberá considerarse una evaluación de rutina de los niveles de 25-Hidroxivitamina D antes del inicio del tratamiento inhibidor de la Aromatasa, debido a la alta prevalencia de deficiencia grave asociada en mujeres con cáncer de mama en su primer estadio. Las mujeres con deficiencia de vitamina D deberán recibir un suplemento de esta vitamina Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción La evidencia in vitro mostró que la droga es metabolizada a través del Citocromo P450 (CYP) 3A4 12 y a través de las Aldocetoreductasas 13,14, y no inhibe ninguna de las isoenzimas mayores del CYP. En un estudio de farmacocinética clínica, la inhibición específica del CYP 3A4 por el Ketoconazol no mostró efectos significativos sobre la farmacocinética del exemestane 15. Aunque se observaron efectos farmacocinéticos en un estudio de interacción farmacocinética con Rifampicina (un potente inductor del CYP 3A4), la actividad Página 2 de 15

3 farmacológica (es decir, la supresión Estrogénica) no estuvo afectada, y no se requirió un ajuste de la dosis 16, Embarazo y Lactancia Embarazo Las mujeres no deberían utilizar Exemestano durante el embarazo debido a que éste puede ocasionar daños al feto 7,8,9. En estudios reproductivos en animales, Exemestano demostró ciertos efectos tóxicos. Lactancia No deberá usarse Exemestano en mujeres que están amamantando. 4.7 Efectos sobre la capacidad para manejar y utilizar máquinas El efecto del Exemestano sobre la capacidad de manejar y utilizar maquinaria no ha sido evaluado sistemáticamente. 4.8 Efectos Indeseables Estudios Clínicos: Exemestano generalmente fue bien tolerado en todos los estudios, y en los estudios clínicos conducidos con Exemestano 25 mg/día, los eventos adversos usualmente fueron leves a moderados 1-6, 10, 11. La tasa de discontinuación debido a eventos adversos en los estudios fue de 7,4% en los pacientes con cáncer de mama temprano que recibieron tratamiento adyuvante con Exemestano luego de la terapia adyuvante inicial con Tamoxifeno. Las reacciones adversas informadas con mayor frecuencia fueron sofocos (22%), artralgia (18%) y fatiga (16%) 30. Página 3 de 15

4 La tasa de interrupción debida a acontecimientos adversos fue del 2,8% en la población general de pacientes con cáncer de mama avanzado. Las reacciones adversas reportadas más comúnmente fueron las sofocos (14%) y las náuseas (12%). La mayor parte de las reacciones adversas pueden ser atribuidas a las consecuencias 1-6, 10, 11, farmacológicas normales de una deprivación del estrógeno (por ejemplo, sofocos) 23, 24, 30. Las reacciones adversas reportadas 1-6, 10, 11, 23, 24, 30 están enumeradas abajo por Clase de Sistema Orgánico MedDRA y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: Muy frecuente ( 1/10), Frecuente ( 1/100, < 1/10), Poco frecuente ( 1/1000, < 1/100), Raro ( 1/10000, < 1/1000) 39. Trastornos del metabolismo y la nutrición Frecuente: Anorexia. Trastornos psiquiátricos Muy frecuente: Depresión, insomnio Trastornos del sistema nervioso Muy frecuente: Dolor de Cabeza, mareos. Frecuente: Síndrome de túnel carpiano. Trastornos vasculares Muy frecuente: Sofocos. Trastornos gastrointestinales Muy frecuente: Dolor abdominal, náuseas. Frecuente:Vómitos, diarrea, estreñimiento, dispepsia. Trastornos hepatobiliares Muy frecuente: Enzimas hepáticas aumentadas, bilirrubina en sangre aumentada, fosfatasa alcalina en sangre aumentada 3,23,24,29,30. Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo Muy frecuente: Sudoración aumentada. Frecuente: Alopecia, exantema. Trastornos musculoesqueléticos y óseos Muy frecuente: Dolor articular y musculoesquelético (*). Frecuente: Fracturas 30, osteoporosis. Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración Página 4 de 15

5 Muy frecuente: Dolor, fatiga. Frecuente: Edema periférico. (*) Incluye: Artralgia y menos frecuentemente dolor en las extremidades, osteoartritis, lumbalgia, artritis, mialgia y rigidez en las articulaciones. En pacientes con cáncer de mama avanzado, se ha observado una disminución ocasional en los linfocitos en aproximadamente 20% de los pacientes que reciben Exemestano, particularmente en pacientes con linfopenia preexistente. Sin embargo, los valores medios de los linfocitos en estos pacientes no cambiaron significativamente a lo largo del tiempo, y no se observó un incremento correspondiente en las infecciones 1-6, 29 virales. En el estudio del cáncer de mama en su primer estadio, la frecuencia de acontecimientos cardíacos isquémicos en los grupos del tratamiento con Exemestano y Tamoxifeno fue de 4,5% frente a 4,2%, respectivamente. 30 No se observaron diferencias significativas por acontecimientos cardiovasculares individuales incluyendo hipertensión (9,9% frente a 8,4%) 30, infartos de miocardio (0,6% frente a 0,2%) 33 e insuficiencia cardíaca (1,1% frente a 0,7%). 33 En el ensayo de cáncer de mama en su primer estadio, se observó úlcera gástrica con una frecuencia ligeramente mayor en el grupo de Exemestano, en comparación con el de Tamoxifeno (0,7% frente a <0,1%). La mayoría de los pacientes en tratamiento con Exemestano con úlcera gástrica recibía tratamiento concomitante con agentes antiinflamatorios no esteroideos y/o ha tenido antecedentes previos. 30 Experiencia posterior a la comercialización: Trastornos del sistema inmunológico Poco frecuentes: Hipersensibilidad 36 Trastornos del sistema nervioso Frecuente: Parestesia 38. Trastornos hepáticos y biliares Raro: Hepatitis, hepatitis colestásica Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes: Urticaria, prurito 36 Raro: Pustulosis exantemática aguda generalizada 38 Página 5 de 15

6 4.9 Sobredosis Se han conducido estudios clínicos con Exemestano administrado en hasta 800 mg en una dosis única a voluntarios de sexo femenino, sanas, y con dosis de hasta 600 mg diarios a mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado; estas dosificaciones fueron bien toleradas 10,18. En ratas y perros, la letalidad se observó luego de la administración de dosis orales únicas equivalentes a y veces, respectivamente, la dosis recomendada en humanos en base a mg/m2 19, 20. No existe un antídoto específico para la sobredosis, y el tratamiento debe ser sintomático. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Inhibidor de la aromatasa esteroidal; agente antineoplásico. Exemestano es un inhibidor irreversible Esteroidal de la Aromatasa, relacionado estructuralmente con el sustrato natural Androstenediona. En mujeres posmenopáusicas, los estrógenos son producidos primariamente a partir de la conversión de andrógenos en estrógenos a través de la enzima aromatasa en los tejidos periféricos. La deprivación del estrógeno a través de la inhibición de la Aromatasa es un tratamiento efectivo y selectivo para el cáncer de mama dependiente de hormonas en las mujeres posmenopáusicas. En mujeres posmenopáusicas el Exemestano administrado oralmente disminuyó significativamente las concentraciones séricas de estrógeno, comenzando a partir de una dosis de 5 mg, alcanzando una supresión máxima (>90%) con una dosis de mg. En pacientes con cáncer de mama posmenopáusicas tratadas con la dosis diaria de 25 mg, la aromatización del cuerpo completo se redujo en un 98%. Exemestano no posee actividad progestágena o Estrogénica. Se ha observado una ligera actividad Androgénica, debida probablemente al derivado 17-hidro, principalmente a dosis elevadas. En los estudios de múltiples dosis diarias, Exemestano no tuvo efectos detectables sobre la biosíntesis adrenal de Cortisol o aldosterona, medida antes o después del reto de ACTH, demostrando de este modo su selectividad con respecto a las otras enzimas involucradas en la vía Esteroidogénica. Estos hallazgos indican que no se requieren reemplazos de glucocorticoides o de mineralocorticoides. Se ha observado un incremento ligero, no dependiente de la dosis, en los niveles séricos de LH y FSH, incluso a dosis bajas. Sin embargo, este efecto de clase farmacológica es esperado, y probablemente resulta de la retroalimentación a nivel pituitario debido a la reducción en los niveles de estrógeno que estimula la secreción pituitaria de gonadotropinas (también en mujeres posmenopáusicas). Página 6 de 15

7 Estudios Clínicos Tratamiento del cáncer de mama avanzado En un ensayo clínico aleatorizado controlado revisado por pares, el Exemestano, en la dosis diaria de 25 mg, demostró estadísticamente una prolongación significativa de la supervivencia, el tiempo hasta la progresión (TTP, por sus siglas en inglés), el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TTF, por sus siglas en inglés) en comparación con un tratamiento hormonal estándar con acetato de megestrol en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado que había progresado después de, o durante, el tratamiento con Tamoxifeno, ya sea como terapia adyuvante o como tratamiento de primera línea para la enfermedad avanzada. Tratamiento adyuvante del cáncer de mama temprano En un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, conducido en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama primario positivo para el receptor de estrógeno o desconocido, las pacientes que habían permanecido libres de enfermedad luego de recibir terapia adyuvante con Tamoxifeno por 2 a 3 años fueron aleatorizadas para recibir 3 a 2 años de Exemestano (25 mg/día) o Tamoxifeno (20 o 30 mg/día) para completar un total de 5 años de terapia hormonal 23. Mediana de seguimiento de 35 meses Luego de una promedio de duración de terapia de aproximadamente 27 meses, y un promedio de seguimiento de aproximadamente 35 meses, los resultados mostraron que el tratamiento secuencial con Exemestano luego de 2 a 3 años de terapia adyuvante con Tamoxifeno se asoció con una mejoría clínica y estadísticamente significativa en la supervivencia libre de enfermedad (DFS, por sus siglas en inglés) en comparación con la continuación de la terapia con Tamoxifeno. El análisis mostró que durante el período de estudio observado, Exemestano redujo el riesgo de recurrencia del cáncer de mama en 31% en comparación con el Tamoxifeno (relación de riesgo 0.69; p= ). El efecto benéfico del Exemestano sobre el Tamoxifeno con respecto a la DFS fue aparente sin importar el estatus ganglionar o la quimioterapia previa 23. Exemestano también redujo significativamente el riesgo de cáncer de mama contralateral (relación de riego 0.32, P=0.0034) y prolongó significativamente la supervivencia libre de cáncer de mama (relación de riesgo 0.65, p< ) y la supervivencia libre de recurrencia distante (relación de riesgo 0.70, p= ). Al momento del análisis, la supervivencia general no era significativamente diferente en los 2 grupos, con 116 muertes en el grupo de Exemestano y 137 en el grupo de Tamoxifeno (relación de riesgo 0.86, p=0.23). 23 Página 7 de 15

8 Se observó una menor incidencia de otros cánceres primarios (no mamarios) en los pacientes tratados con Exemestano versus los pacientes tratados con Tamoxifeno (2.2% versus 3.5%). 23 Mediana de seguimiento de 52 meses Después de una duración media de tratamiento de aproximadamente 30 meses y una mediana de seguimiento de aproximadamente 52 meses, los resultados mostraron que el tratamiento secuencial con Exemestano después de 2 a 3 años de tratamiento adyuvante con Tamoxifeno fue asociado a una mejoría clínica y estadísticamente significativa de la DFS, en comparación con la continuación de la terapia con Tamoxifeno. El análisis mostró que, durante el período de estudio observado, Exemestano redujo el riesgo de recidiva del cáncer de mama en un 24%, en comparación con el Tamoxifeno (cociente de riesgo de 0,76, p = 0,00015). El efecto beneficioso del Exemestano sobre el Tamoxifeno con respecto a la DFS fue evidente, independientemente del estado ganglionar o la quimioterapia previa. Exemestano también redujo significativamente el riesgo de cáncer de mama contralateral (cociente de riesgo de 0,57, p = 0,04158) y prolongó significativamente la supervivencia libre de cáncer de mama (cociente de riesgo de 0,76, p <0,00001) y la supervivencia libre de recidiva distante (cociente de riesgo de 0,83, p = 0,02621). En toda la población del estudio, se observó una tendencia a mejorar la supervivencia global para el Exemestano (222 muertes), en comparación con el Tamoxifeno (262 muertes), con un cociente de riesgo de 0,85 (prueba de rango logarítmico: p = 0,07362), lo que representa una reducción del 15% en el riesgo de muerte a favor del Exemestano. Sin embargo, en el subgrupo de pacientes con receptores de estrógenos positivos o desconocidos, la proporción de riesgo global de supervivencia sin ajustar fue de 0,83 (prueba de rango logarítmico: p = 0,04250), lo que supone una reducción clínica y estadísticamente significativa del 17% del riesgo de morir. En toda la población del estudio, se observó una reducción estadísticamente significativa del 23% del riesgo de muerte (cociente de riesgo de supervivencia global de 0,77; prueba de chi cuadrado de Wald: para el Exemestano en comparación con el Tamoxifeno al ajustarse para los factores de pronóstico previamente especificados (es decir, la condición de ER, el estado ganglionar, la quimioterapia previa, el uso de la TRH y el uso de bisfosfonatos). Se observó una menor incidencia de otros segundos cánceres primarios (no de mama) en los pacientes tratados con Exemestano, en comparación con los pacientes tratados solamente con Tamoxifeno (3,6% frente a 5,3%). 30 Los resultados preliminares de un sub-estudio endometrial indican que luego de 2 años de tratamiento hubo una mediana de la disminución en el espesor endometrial de 33% en las pacientes tratadas con Exemestano y ninguna variación notable en las pacientes tratadas con Tamoxifeno. El engrosamiento endometrial, reportado al comienzo del Página 8 de 15

9 tratamiento del estudio, se revirtió a lo normal en el 54% de las pacientes tratadas con Exemestano. 32 Mediana de seguimiento de 87 meses Después de una duración media del tratamiento de aproximadamente 30 meses y una mediana de seguimiento de aproximadamente 87 meses, los resultados mostraron que el tratamiento secuencial con Exemestano después de 2 a 3 años de tratamiento adyuvante con Tamoxifeno fue asociado a una mejoría clínica y estadísticamente significativa de la DFS, en comparación con la continuación de la terapia con Tamoxifeno. El análisis mostró que, durante el período del estudio observado, el Exemestano redujo el riesgo de recidiva del cáncer de mama en un 16%, en comparación con el Tamoxifeno (cociente de riesgo de 0,84, p = 0,002). El efecto beneficioso del Exemestano sobre el Tamoxifeno con respecto a la DFS fue evidente, independientemente del estado ganglionar o la quimioterapia previa. 35 El Exemestano también prolongó significativamente la supervivencia libre de cáncer de mama (cociente de riesgo de 0,82, p = 0,00263) y la supervivencia libre de recidiva distante (cociente de riesgo de 0,85, p = 0,02425). El Exemestano también redujo el riesgo de cáncer de mama contralateral; no obstante, el efecto ya no fue estadísticamente significativo (cociente de riesgo de 0,74, p = 0,12983). En toda la población del estudio, se observó una tendencia a mejorar la supervivencia global por el Exemestano (373 muertes), en comparación con el Tamoxifeno (420 muertes), con un cociente de riesgo de 0,89 (prueba de rango logarítmico: p = 0,08972), lo que representa una reducción del 11% del riesgo de muerte a favor del Exemestano. Sin embargo, en el subgrupo de pacientes con receptores de estrógenos positivos o desconocidos, la proporción de riesgo global de supervivencia sin ajustar fue de 0,86 (prueba de rango logarítmico: p = 0,04262), lo que supone una reducción clínica y estadísticamente significativa del 14% del riesgo de morir. 35 En toda la población del estudio, se observó una reducción estadísticamente significativa del 18% del riesgo de muerte (cociente de riesgo de supervivencia global de 0,82; prueba de chi cuadrado de Wald: p = 0,0082) para el Exemestano, en comparación con el Tamoxifeno, al ajustarse para los factores de pronóstico previamente especificados (es decir, la condición de ER, el estado ganglionar, la quimioterapia previa, el uso de la TRH y el uso de bisfosfonatos). 35 Se observó una menor incidencia de otros segundos cánceres primarios (no de mama) en los pacientes tratados con Exemestano, en comparación con los pacientes tratados solamente con Tamoxifeno (5,6% frente a 7,6%). Los resultados de un subestudio óseo indican que el tratamiento con Exemestano durante 2 a 3 años después de 3 a 2 años de tratamiento con Tamoxifeno aumentó la pérdida ósea durante el tratamiento (cambio del porcentaje medio de los valores de referencia para la DMO a los 36 meses: -3,37 [columna], - 2,96 [cadera total] para el Exemestano y -1,29 [columna], -2,02 [cadera], para el Tamoxifeno). Sin embargo, al final del período de seguimiento, se observaron diferencias mínimas entre los grupos de tratamiento en el Página 9 de 15

10 cambio de la DMO de los valores de referencia, con el grupo de Tamoxifeno con reducciones finales de la DMO un poco mayores en todos los sitios (cambio del porcentaje medio de los valores de referencia de la DMO a los 24 meses posterior al tratamiento -2,17 [columna], -3,06 [cadera total] para el Exemestano y -3,44 [columna], -4,15 [cadera total] para el Tamoxifeno) Propiedades farmacocinéticas Absorción Luego de la administración oral de las tabletas de Exemestano, la droga es absorbida rápidamente. La fracción de la dosis absorbida desde el tracto gastrointestinal es elevada. Se desconoce la biodisponibilidad absoluta en humanos, aunque se anticipa que esté limitada por un extenso efecto de primer paso. Un efecto similar resultó en una biodisponibilidad absoluta en ratas y perros de 5%. Luego de una dosis única de 25 mg, los niveles plasmáticos máximos de 17 ng/ml son alcanzados a las 2 horas. La farmacocinética del Exemestano es lineal e independiente del tiempo, y no demuestra una acumulación inesperada con la administración repetida. La vida media de eliminación terminal del Exemestano es aproximadamente de 24 horas. La administración concomitante con comida aumenta la biodisponibilidad del Exemestano en aproximadamente 40%. Distribución El volumen de distribución del Exemestano, no corregido para la biodisponibilidad oral (V/F), es de L. La unión a proteínas plasmáticas es de 90% y es independiente de la concentración. El Exemestano y sus metabolitos no se unen a los eritrocitos. Metabolismo y excreción Exemestano es metabolizado a través de la oxidación de la porción metileno en la posición 6 por el CYP 3A4 y/o por la reducción del grupo 17-ceto por la aldocetoreductasa seguida por conjugación. La depuración del Exemestano no corregida para la biodisponibilidad oral (CL/F) es de 500 L/h. Los metabolitos del Exemestano son inactivos o demuestran una inhibición de la aromatasa marcadamente menor en comparación con el compuesto madre. Luego de la administración de una dosis de Exemestano marcada con 14 C, cantidades aproximadamente iguales (40%) de radiactividad derivada de la droga fueron eliminadas en la orina y las heces al cabo de una semana. Entre 0.1 a 1% de la dosis radioactiva fue excretado en la orina como Exemestano inalterado marcado con 14 C. Poblaciones especiales Página 10 de 15

11 Edad: No se han observado correlaciones significativas entre la exposición sistémica al Exemestano y la edad. Insuficiencia renal En pacientes con deterioro renal severo (CL CF < 30 ml/minuto) la exposición sistémica del Exemestano fue del doble en comparación con los voluntarios sanos. Dado el perfil de seguridad del Exemestano, no se consideró necesario un ajuste de la dosis. Insuficiencia hepática En pacientes con deterioro hepático moderado o severo, la exposición del Exemestano es 2-3 veces mayor en comparación con los voluntarios sanos. Dado el perfil de seguridad del Exemestano, no se consideró necesario un ajuste de la dosis. 5.3 Datos de seguridad preclínica Toxicidad aguda La toxicidad oral aguda del Exemestano es baja, con LD 50 en roedores > , 20 mg/kg, y el compuesto fue bien tolerado en perros en dosis de hasta mg/kg. Toxicidad crónica En estudios de toxicidad de dosis repetida, los niveles sin efecto tóxico luego de un año de tratamiento fueron de 50 mg/kg/día en ratas y 30 mg/kg/día en perros, los cuales produjeron una exposición sistémica aproximadamente 3 a 6 veces mayor en comparación con la exposición en humanos a la dosis de 25 mg/día. En todas las especies evaluadas, y en ambos sexos, hubo efectos sobre los órganos reproductivos y accesorios que estuvieron relacionados con la actividad farmacológica del exemestane. Otros efectos toxicológicos (sobre el hígado, riñón o sistema nerviosos central) se observaron solamente a exposiciones consideradas suficientemente en exceso de la exposición máxima en humanos, indicando poca relevancia para el uso clínico. Mutagenicidad Exemestano no fue genotóxico en bacterias (prueba de Ames), en células de hámster chino V79, en hepatocitos de rata, o en el ensayo de micronúcleo de ratón. Aunque el Exemestano fue clastogénico en los linfocitos in vitro, no fue clastogénico en 2 estudios in vivo. Página 11 de 15

12 Carcinogenicidad En un estudio de carcinogenicidad de 2 años de duración realizado en ratas hembras, no se observaron tumores relacionados con el tratamiento. En las ratas machos el estudio se finalizó en la semana 92 debido a muerte temprana por nefropatía crónica. En un estudio de carcinogenicidad de 2 años de duración realizado en ratones, se observó un incremento en la incidencia de neoplasias hepáticas en ambos sexos a las dosis intermedia y elevada (150 y 450 mg/kg/día). Este hallazgo es considerado como relacionado con la inducción de las enzimas microsomales hepáticas, un efecto observado en ratones, pero no en los estudios clínicos. También se notó un incremento en la incidencia de adenomas tubulares renales en ratones machos a la dosis elevada (450 mg/kg/día). Este cambio es considerado como específico de la especie y del sexo, y ocurrió a una dosis que representa una exposición 63 veces mayor que la que ocurre a la dosis terapéutica humana. Ninguno de estos efectos observados es considerado clínicamente relevante para el tratamiento de pacientes con 26, 27, 28 Exemestano. 6. PARTICULARES FARMACEÚTICOS 6.1 Lista de excipientes Dióxido de Silicio coloidal, Crospovidona, Hipromelosa, Carbonato de Magnesio Ligero, Estereato de Magnesio, Manitol, Celulosa Microcristalina, Metilparabeno, Macrogol 6000, Polisorbato 80, Alcohol Polivinilo, Simeticona, Almidón Glicolato de Sodio (A), Sacarosa, Dióxido de Titanio, Cera de cetilesteres, Cera Carnauba, Óxido de Hierro negro y Talco. 6.2 Incompatibilidades Ninguna conocida. 6.3 Vida media de almacenamiento 36 meses. 6.4 Precauciones especiales para el almacenamiento Almacenar a no más de 25 C. 7 Referencias Página 12 de 15

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