1- BIOSÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS DE CADENA LARGA

Transcripción

1 UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS FASE I, UNIDAD DIDÁCTICA: BIOQUÍMICA MÉDICA 2º AÑO CICLO ACADÉMICO 2, BIOSÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS DE CADENA LARGA Dr. Mynor A. Leiva Enríquez

2 BIOSÍNTESIS EXTRAMITOCONDRIAL DE LOS ÁCIDOS GRASOS Es indicio de ABUNDANCIA energética por consumo de suficiente carbohidrato, más de lo necesario para cubrir gastos. Se inicia cuando la producción de ATP ha satisfecho las necesidades energéticas celulares.

3 Es una vía completamente anabólica. Funciona únicamente cuando ingerimos alimentos principalmente ricos en CARBOHIDRATOS. La glucosa al oxidarse provee 2 moléculas de piruvato. El piruvato ingresa a la mitocondria y da origen a la Acetil CoA que se une al oxalacetato para formar citrato. Al haber suficiente ATP, este citrato es transportado al citosol, en donde es sustrato de la enzima ATP citrato liasa, que lo convierte en sus componentes: Acetil-CoA citosólica, y Oxalacetato

4 BIOSÍNTESIS EXTRAMITOCONDRIAL DE LOS ÁCIDOS GRASOS El citrato mitocondrial sale al citoplasma. La enzima ATP-Citrato-Liasa forma Acetil-CoA + Oxalacetato en el citoplasma. La enzima Acetil-CoA Carboxilasa convierte la Acetil-CoA en Malonil-CoA.

5 1 3 2

6 BIOSÍNTESIS EXTRAMITOCONDRIAL DE LOS ÁCIDOS GRASOS Se forma Oxalacetato que es convertido a malato, el cual puede intercambiarse por citrato en el transportador de tricarboxilato de la membrana mitocondrial. La Enzima Málica puede convertir el malato en Piruvato con la producción de NADPH + H+

7 Al satisfacerse la necesidad de ATP y aumentar su concentración intramitocondrial, se inhibe la actividad de la enzima isocitrato deshidrogenasa. La fracción de CoA de la Acetil-CoA intramitocondrial, le impide atravesar la membrana mitocondrial interna. Esto provoca las condiciones de sobreproducción de citrato, que lo hace moverse hacia el exterior de la mitocondria. Fuente: Bioquímica 5ª. Ed. Harvey, Ferrier 7

8 LA ACETIL COA ES LA FUENTE PARA LA FORMACIÓN DEL MALONIL COA La Acetil CoA activa (ceba) a la sintetasa de ácidos grasos saturados. La ACP une al Acetil CoA y Malonil CoA a cada uno de los monómeros.

9 Regulación alostérica de la síntesis de la malonil-coa por la Acetil-CoA carboxilasa (ACC). El grupo carboxilo aportado por el CO2 disuelto se muestra en Azul. Fuente: Bioquímica 5ª. Ed. Harvey, Ferrier 9

10

11 BIOSÍNTESIS EXTRAMITOCONDRIAL DE LOS ÁCIDOS GRASOS Se sintetizan a partir de 1 molécula de Acetil CoA y 7 moléculas de Malonil CoA en el citosol, por un sistema multienzimático conocido como SINTASA DE ÁCIDOS GRASOS ubicado en el sistema Microsomal (extramitocondrial).

12 BIOSÍNTESIS EXTRAMITOCONDRIAL DE LOS ÁCIDOS GRASOS Las enzimas REDUCTASAS que participan en este proceso, requiere NADPH + H + como fuente de hidrógenos. El NADPH + H + es provisto por La vía de los fosfatos de pentosa La actividad de la enzima málica y La actividad de la enzima Isocitrato deshidrogenasa del citoplasma.

13 Fuente: Bioquímica 5ª. Ed. Harvey, Ferrier 13

14 1-- Piruvato 2-- Oxalacetato 3 Acetil-CoA Mitocondrial 4 Acetil-CoA Citosólica 5 NADPH+H Fuente: Bioquímica 5ª. Ed. Harvey, Ferrier 6 Palmitato

15 BIOSÍNTESIS EXTRAMITOCONDRIAL DE LOS ÁCIDOS GRASOS La enzima está constituida por 2 sub-unidades (polipéptidicas); en la primera contiene un residuo cisteína con su grupo SH y en la segunda sub-unidad se encuentra la ACP con su grupo SH, en donde se van uniendo unidades de 2 átomos de carbono. Tiene la capacidad de formar 2 ácidos grasos a la vez (cabezacola).

16 Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier

17 A B

18 La figura espiral (con secuencia ordenada de reacciones repetitivas) será útil para una comparación entre b-oxidación y síntesis de ácidos grasos. Esta espiral de la Beta-oxidación de los ácidos grasos (lipólisis), desde 16 carbonos hasta 8 moléculas de Acetil- CoA, ocurre intramitocondrial, como parte de la condición de lipólisis. En la síntesis de ácidos grasos, una espiral parecida será efectuada en sentido inverso, fuera de la mitocondria y en un momento del metabolismo de abundancia de energía (lipogénesis).

19 A B

20 Para iniciar la actividad del complejo, en la posición 1 se une una molécula de ACETIL-CoA (2 carbonos) y en la posición 2 una molécula de MALONIL-CoA (3 carbonos) lo que se representa con el número 5, que al descarboxilar queda en 4 carbonos. Más adelante, queda libre el sitio 1 y la cadena que se ha formado en la posición 2 (uniendo los carbonos en una sola cadena). Viene el efecto de las demás enzimas del complejo. Los colores representan diferente enzima y el 4 representa el número de carbonos de la cadena de la primera Vuelta.

21 Para el inicio del siguiente ciclo enzimático, la cadena que creció en la posición 2 (Acil-CoA de 4 carbonos), es movida a la posición 1, para que una molécula nueva de Malonil-CoA de 3 carbonos sea colocada en la posición 2. Nueva liberación de CO2 Reduciendo la nueva cadena de 7 a 6 carbonos. Para la siguiente vuelta, se forma una sola cadena de 6 carbonos en la posición 2 y todo será repetido en cada nueva vuelta.

22 REACCIONES DE LA BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS A: En el complejo enzimático, la enzima Acetilo transacilasa coloca una molécula de Acetil-CoA en la posición 1-Cis-SH. B: En el complejo enzimático, la enzima Malonilo transacilasa coloca una molécula de Malonil- CoA en la posición 2-Pan-SH. Se cumplen 7 ciclos de las etapas 1 a 4 hasta completar 16 carbonos en la cadena La tioesterasa libera al ácido palmítico.

23 A B A

24 ETAPA 1: FUNCIÓN CETOACILO SINTASA El componente en posición 1 (acetil la primera vez o acil las demás veces) es agregado al componente en posición 2 (malonil). Se libera CO2 Queda libre la posición 1, a donde llega el compuesto resultante al terminar el ciclo de las enzimas de las etapas para reiniciar una próxima vuelta. Se forma el complejo Enzima 3-cetoacilo

25 ETAPA 2: FUNCIÓN 3-CETOACILO REDUCTASA En el complejo Enzima 3-cetoacilo, se produce reducción dependiente de NADPH + H del grupo cetónico (3-ceto) Se forma el complejo Enzima D(-)-3 hidroxiacilo

26 ETAPA 3: FUNCIÓN HIDRATASA En el complejo Enzima D(-)-3-hidroxiacilo se produce extracción de OH y H de los carbonos 2 y 3, formando entre ellos un doble enlace. Se libera una molécula de Agua. Se forma el complejo Enzima acilo 2,3-insaturado.

27 ETAPA 4: FUNCIÓN ENOILO REDUCTASA En el complejo acilo 2-3 insaturado, se produce una segunda reducción dependiente de NADPH + H, que elimina el doble enlace. Se forma el complejo Enzima acilo con la cadena de carbono enlazada en la posición 2-pan-SH. Para poder seguir, la cadena de la posición 2 es trasladada a la posición 1-Cis-SH, reiniciándose el ciclo en etapa 1, al momento en que se presenta giro o salto de la posición 2 a 1, queda libre la posición 1 para reiniciar el ciclo aumentando 2 Carbonos a la cadena.

28 A B

29 FINAL: FUNCIÓN TIOESTERASA Luego de completar 7 ciclos (en los que se agregaron 1 molécula de Acetil-CoA y 7 moléculas de Malonil-CoA), la cadena formada alcanza 16 carbonos. La enzima Tioesterasa separa la cadena del ácido graso del complejo enzimático. El ácido Palmítico así formado está ahora disponible para la esterificación. La función del complejo enzimático es doble.

30 1- Se transfiere una molécula de acetato desde la Acetil-CoA al grupo --SH de la ACP. Dominio: acetil CoA-ACP acetiltransacilasa 2- Transferencia del grupo de 2 carbonos al grupo tiol de un residuo de cisteína de la enzima. 3- La ACP disponible recibe una molécula de malonil-coa. Dominio: malonil-coa-acp transacilasa. 4- El grupo acetilo se condensa con el grupo malonilo en la ACP conforme el CO2 agregado originalmente por la Acetil-CoA carboxilasa se libera. Dominio: 3-cetoacil-ACP sintasa. 30 Fuente: Bioquímica 5ª. Ed. Harvey, Ferrier

31 5- El grupo ceto se reduce a un Alcohol. Dominio: 3-cetoacil- ACP reductasa. 6- Se elimina 1 molécula de agua para introducir un enlace doble entre los carbonos 2 y 3 (los carbonos a y b). Dominio: 3-hidroxiacil-ACP deshidratasa. 7- Se reduce el enlace doble. Dominio: enoil -ACP reductasa. - Formado el BUTIRILO se traslada a la posición CIS- - Ingresa Malonil-CoA a ACP. - Con liberación de CO2, reducción, deshidratación y otra reducción, se genera hexanoil-coa. - Se repite el ciclo 5 veces. - Acción de Palmitoil-tioesterasa 31 Fuente: Bioquímica 5ª. Ed. Harvey, Ferrier

32 BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS. A B A A: En el complejo enzimático, la enzima Acetilo transacilasa coloca una molécula de Acetil- CoA en la posición 1-Cis-SH. 1 2 B B: En el complejo enzimático, la enzima Malonilo transacilasa coloca una molécula de Malonil-CoA en la posición 2- Pan-SH. C 4 3 Se cumplen 7 ciclos de las etapas B hasta completar 16 carbonos en la cadena C C: La tioesterasa libera al Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier ácido palmítico.

33 33

34 34

35 35

36 36

37 37

38 38

39 39

40 40

41 41

42 42

43 43

44 44

45 45

46 REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS Con buena alimentación (alta proporción de carbohidratos) la tasa de lipogénesis es alta. Es baja en ayuno y stress, descompensación diabética o exceso de grasas en la dieta.

47 REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS La Insulina estimula la lipogénesis e inhibe la lipólisis del tejido adiposo. La forma activa de la Acetil-CoA Carboxilasa es en estado desfosforilado. La Acetil-CoA Carboxilasa es activada por CITRATO (efecto alostérico). El Glucagón y la Adrenalina provocan la fosforilación de la enzima, disminuyendo su actividad y favoreciendo la LIPÓLISIS. Es inactivada por Acil-CoA de cadena larga.

48 REGULACIÓN HORMONAL DE LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA DE LA ACETIL-CoA CARBOXILASA En abundancia la Insulina provoca la activación de la enzima para estimular la lipogénesis. En escasez el Glucagón y en el stress la Epinefrina provoca la desactivación de la enzima para bloquear la lipogénesis y propiciar la lipólisis. Fuente: Bioquímica 5ª. Ed. Harvey, Ferrier 48

49 REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS Sobre alimentación Ayuno o D. M. Inductor Activador Inhibidor Enz. Málica h i Insulina ATP citrato liasa h i Insulina Acetil-CoA Carboxilasa h i Insulina? Citrato Insulina Acil-Coa c AMP, glucagón Acido Graso sintasa h i Insulina?

50 Gracias. Buen día.