SÍNTESIS DE C O L E S T E R O L Dr. Mynor A. Leiva Enríquez Dr. M. Leiva

Transcripción

1 UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS FASE I, BIOQUÍMICA MÉDICA 2º AÑO CICLO ACADÉMICO 2,013 SÍNTESIS DE C O L E S T E R O L Dr. Mynor A. Leiva Enríquez

2 Los lípidos que provienen de los alimentos son conducidos por los QUILOMICRONES. Los ACIDOS GRASOS formados en el hígado son luego esterificados para formar TRIGLICÉRIDOS junto con el COLESTEROL son conducidos a los tejidos en las VLDL

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11 Conceptos importantes Procedencia: Dieta (aunque el colesterol plasmático varía poco al agregarle el de la dieta) Síntesis Endógena: todas las células sintetizan colesterol Degradación: En los mamíferos, no existe maquinaria de degradación. Eliminación: En forma de Sales biliares o Colesterol libre, eliminado con las heces.

12 Conceptos importantes Fuente: Bioquímica 5ª. Ed. HARVEY

13 Conceptos importantes Fuente: Bioquímica 5ª. Ed. HARVEY

14 Síntesis de mevalonato 2 Acetil-CoA TIOLASA Acetoacetil-CoA + CoA S Acetoacetil-CoA + Acetil-CoA + H2O HMG-CoA SINTASA HMG-CoA HMG-CoA + 2NADPH + 2H+ HMG-CoA REDUCTASA Mevalonato + 2NADP + CoA--SH Fuente: Bioquímica 5ª. Ed. HARVEY

15 Síntesis de mevalonato 2 Acetil-CoA TIOLASA Acetoacetil-CoA + CoA S Acetoacetil-CoA + Acetil-CoA + H2O HMG-CoA SINTASA HMG-CoA HMG-CoA + 2NADPH + 2H+ HMG-CoA REDUCTASA Mevalonato + 2NADP + CoA--SH Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier

16 Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana El mevalonato y el colesterol formado, inhiben a la HMG-CoA Reductasa en el hígado, mediante activación de un FACTOR TRANSCRIPTOR DE UNA PROTEÍNA FIJADORA DE ELEMENTOS REGULADORES DE ESTEROL que provoca la represión de la transcripción de la HMG- CoA REDUCTASA.

17 Mevalonato + ATP Síntesis de Unidades Isoprenoides MEVALONATO-5- Fosfotransferasa Mevalonato 5-Fosfato + ADP Mevalonato 5-Fosfato + ATP FOSFOMEVALONATO CINASA Mevalonato 5-Di-fosfato + ADP Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana

18 5-Pirofosfomevalonato + ATP PIROFOSFOMEVALONATO DESCARBOXILASA Síntesis de Unidades Isoprenoides Iso-pentenil pirofosfato + ADP + CO2 + Pi UNIDAD ISOPRENOIDE. Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana

19 Síntesis de Unidades Isoprenoides Fuente: Bioquímica 5ª. Ed. HARVEY

20 Síntesis de Escualeno El escualeno se forma por la condensación de seis unidades isopreno: Iso-pentenil pirofosfato Isopentenil pirofosfato ISOMERASA dimetilalil-pirofosfato Dimetilalil-pirofosfato + Isopentenil pirofosfato PRENIL TRANSFERASA Geranil pirofosfato + P P i Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana

21 Síntesis de Escualeno Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier

22 Síntesis de Escualeno Fuente: Bioquímica 5ª. Ed. HARVEY

23 En el momento de obtener el FARNESIL pirofosfato, podemos encontrar las siguientes vías alternas (ajenas a la síntesis de Colesterol): PRENILO TRANSFERASA Dolicol TRANS-PRENILO TRANSFERASA Hemo Cadena lateral de la Ubiquinona Proteínas preniladas.

24 Síntesis de Escualeno Geranil pirofosfato + Isopentenil pirofosfato PRENIL TRANSFERASA Farnesil pirofosfato + P P i 2 Farnesil pirofosfato + NADPH + H+ ESCUALENO SINTASA + Mg++ + Mn++ Escualeno + 2 P P i + NADP+ Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana

25 Síntesis de Escualeno Geranil pirofosfato + Isopentenil pirofosfato PRENIL TRANSFERASA Farnesil pirofosfato + P P i 2 Farnesil pirofosfato + NADPH + H+ ESCUALENO SINTASA + Mg++ + Mn++ Escualeno + 2 P P i + NADP+ Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier

26 Síntesis de Escualeno Fuente: Bioquímica 5ª. Ed. HARVEY

27 Síntesis de Lanosterol El escualeno lineal se cierra para formar el esqueleto esteroideo por la acción en primer lugar de la Escualeno Epoxidasa Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana

28 Síntesis de Lanosterol 1ª Fase de la acción de la Oxidoescualeno Ciclasa: El 2,3-Oxidoescualeno se cicla para formar el catión protoesterol. La apertura del epóxido deja un centro deficiente de electrones que en su migración cierran los anillos. Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana

29 Síntesis de Lanosterol 2ª Fase de la acción de la Oxidoescualeno Ciclasa: Una serie de migraciones de grupos metilos e hídridos, seguidas por la eliminación de un protón del C9 para formar un doble enlace, forma el Lanosterol neutro. Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana

30 Síntesis de Lanosterol Fuente: Bioquímica 5ª. Ed. HARVEY

31 Conversión de Lanosterol en Colesterol Es un proceso de 19 pasos, que involucra una oxidación y la pérdida de tres grupos metilo. Para este proceso las enzimas necesitan estar enclavadas en la membrana del retículo endoplasmático. Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana

32 Resumen de la conversión de Escualeno a Colesterol

33 Entre las reacciones finales no incluidas Lanosterol + NADPH O2 14des-metil-lanosterol + O2 NADP NAD 14des-metil-lanosterol Cimosterol Cimosterol ISOMERASA colestadienol + NADP O2

34 Las últimas reacciones finales no incluidas colestadienol + NADP + O2 Desmosterol (24-Dehidrocolesterol) Desmosterol + NADPH 24 REDUCTASA Colesterol

35 Las últimas reacciones finales no incluidas Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier

36 Las últimas reacciones finales no incluidas Fuente: Bioquímica 5ª. Ed. HARVEY

37 Estructura final del COLESTEROL Fuente: Bioquímica Médica Dr. 3ª. Ed. M. Leiva Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier

38 Principales derivados Fuente: Bioquímica 5ª. Ed. HARVEY

39 Principales derivados

40 Fuente: Bioquímica 5ª. Ed. HARVEY

41 Regulación Insulina (en la abundancia) + proteinfosfatasa reductasa cinasa inactiva. HMG-CoA-Reductasa Activa aumento síntesis de colesterol aumento de oxiesteroles menos síntesis de enzima reductasa

42 Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana

43 Regulación Glucagón (en la escasez) Aumenta AMP c Aumenta inhibidor-1-p activo Disminuye proteinfosfatasa --aumenta reductasa cinasa a --se inhibe (por fosforilación) HMG-CoA-reductasa --disminuye síntesis de colesterol

44 HMG-CoA reductasa, paso limitante, se inhibe por colesterol y estatinas. Se inactiva por fosforilación (glucagón) y por proteólisis cuando hay suficiente colesterol. Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier

45 Regulación de la Transcripción Una familia de factores transcripcionales, llamados SREBP (Sterol Regulatory Element Binding Proteins) regulan la síntesis de colesterol. SREBP-2 regula la síntesis de colesterol responde a los niveles celulares de esteroles Activa la transcripción de los genes de la enzima HMG-CoA Reductasa y del Receptor de LDL SREBP-1c regula la síntesis de ácidos grasos.

46 Regulación de la Transcripción Fuente: Bioquímica 5ª. Ed. HARVEY

47 Regulación de la Transcripción Inducción de HMG-CoA sintasa, HMG-CoA reductasa y del receptor de LDL, requiere la unión de SREBP-1 a la región promotora de los genes que codifican estas proteínas. Niveles bajos de colesterol permiten la liberación de SREBP-1 del ER, por activación de una proteasa, activando la transcripción. Niveles altos de colesterol mantienen inactiva dicha proteasa, reprimiendo la expresión genética de las enzimas mencionadas y del receptor de LDL.

48 ARTERIOSCLEROSIS el asesino silencioso Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier

49 ARTERIOSCLEROSIS el asesino silencioso Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier

50 ARTERIOSCLEROSIS el asesino silencioso Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier

51 ARTERIOSCLEROSIS el asesino silencioso Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier

52 Fuente: Bioquímica 5ª. Ed. HARVEY

53 Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana

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