Curso de doctorado: Fármacos quirales. Métodos de síntesis de compuestos enantioméricamente puros.

Transcripción

1 Curso de doctorado: Fármacos quirales. Métodos de síntesis de compuestos enantioméricamente puros. 1. Introducción. Generalidades. 2. Síntesis EPC usando aminoácidos. 3. Péptidos. Inhibidores de proteasas. Híbridos péptido-molde. 4. Síntesis EPC usando hidroxiácidos. 5. Lactonas quirales como intermedios sintéticos. 6. Síntesis EPC usando terpenos. 7. Síntesis asimétrica con formación de enlace C-C. Introducción. 8. Síntesis asimétrica. Adición nucleófila. 9. Síntesis asimétrica. Enolatos. 10. Síntesis asimétrica. Reacción aldólica. 11. Síntesis asimétrica. Nucleófilos quirales. 12. Transposicíones sigmatrópicas. 13. Síntesis asimétrica. Reacciones diversas de olefinas: isomerización de olefinas, hidroformilación/acilación, adición conjugada. 14. Síntesis asimétrica. Formación de compuestos cíclicos: Diels- Alder, ciclopropanación, Staudinger. 15. Biocatálisis. Síntesis asimétrica 2

2 Reacciones enantiodiferenciadoras Son necesarios reactivos, catalizadores o aditivos enantioméricamente puros capaces de diferenciar enentiómeros, caras enantiotópicas o grupos enantiotópicos. 3 Reacciones disatereodiferenciadoras El éxito del método depende de la estereoselectividad de la reacción 2. Otras consideraciones:! Auxiliar quiral asequible en las dos formas enantioméricas.! Auxiliar quiral fácilmente instalable y eliminable.! Fácil purificación de los dos diastereoisómeros. 4

3 Síntesis asimétrica ideal 5 Inducción asimétrica 1,n Inducción asimétrica 1,2 en adición nucleófila 6

4 Inducción asimétrica 1,n Inducción asimétrica 1,2 en adición nucleófila 7 Adición nucleófilo. Quelación. Still, Tetrahedron Lett. 1980, 21,

5 Adición nucleófila. Regla de Prelog. Prelog, Helv. Chim. Acta 1953, 36, Alquilción de enolatos. Inducción 1,3-10

6 Alquilación de enolatos. Inducción 1,4- Aproximación axial del electrófilo. Efecto estereoelectrónico. 11 Inducción asimétrica 1,5-. Adición nucleófilo-énica. Thomas, Chem. Comm. 1994,

7 Inducción asimétrica 1,7-. Adición nucleófica-énica. Thomas, Chem. Comm. 1994, Inducción asimétrica 1,7/1,8. Adición nucleófica-énica. 7 Par complementario ( matched ) Par no-complementario ( mismatched ) 14

8 Efectos no-lineales en reacciones promovidas por catalizadores quirales 15 Efectos no-lineales en reacciones promovidas por catalizadores quirales 16

9 Efectos no-lineales en reacciones promovidas por catalizadores quirales 17 Efectos no-lineales en reacciones promovidas por catalizadores quirales 18

10 Efectos no-lineales en reacciones promovidas por catalizadores quirales 19 Síntesis asimétrica. Catálisis asimétrica. 20

11 Síntesis asimétrica. Organocatálisis. Ciclos organocatalíticos. 21 Síntesis asimétrica. Organocatálisis. Los antecedentes. Hajos-Parrish (1974) Wieland-Mieschner-Eder-Sauer (1971) 22

12 Síntesis asimétrica. Organocatálisis. Aldol asimétrica catalizada por prolina. 23 Síntesis asimétrica. Organocatálisis. 24

13 Síntesis asimétrica. Organocatálisis. 25 Síntesis asimétrica. Organocatálisis. Reacción de Mannich. 26

14 Síntesis asimétrica. Organocatálisis. Adición conjugada. 27 Síntesis asimétrica. Organocatálisis. Adición conjugada. 28

15 Síntesis asimétrica. Organocatálisis. Adición conjugada. 29 Síntesis asimétrica. Organocatálisis. Prolina un catalizador dual. 30

16 Síntesis asimétrica. Catálisis por ácido de Brønsted. Akiyama y Terada 31 Síntesis asimétrica. Catálisis por ácido de Brønsted. Reacción de Pictet-Spingler. 32

17 Síntesis asimétrica. Catálisis por sales de iminio. MacMillan 33 Síntesis asimétrica. Catálisis por sales de iminio. MacMillan 34

18 Síntesis asimétrica. Catálisis por transferencia de fase. 35 Síntesis asimétrica. Catálisis por transferencia de fase. 36

19 Síntesis asimétrica. Catálisis por transferencia de fase. 37 Adición de Michael asimétrica. Catálizadores quirales. Complejos de metales de transición. 38

20 Adición de Michael asimétrica. Catálizadores quirales. Complejos de metales de transición. 39 Adición de Michael asimétrica. Catálizadores quirales. Complejos de metales de transición. 40

21 Adición de Michael asimétrica. Catálizadores quirales. Complejos de metales de transición. Revisión: Chem. Record 2009, Hidroacilación asimétrica. Catálizadores quirales. Complejos de metales de transición. 42