Capítulo 3 Instalaciones y equipos Capítulo 5 Producción

Transcripción

1 Aplicación de la guía ISPE: Risk Based Manufacture of Pharmaceutical Products en la evaluación del cumplimiento de los Nuevos Capítulos 3 y 5 de las EU GMP

2 Agenda Principales modificaciones en los capítulos 3 y 5 de las EU GMP Guía ISPE: Risk Based Manufacture of Pharmaceutical Products Aplicación práctica de la guía ISPE en la evaluación de los capítulos de las EU GMP

3 Cambios en EU GMP Cambios en diversos capítulos: Capítulo 1 Sistema de Calidad Farmacéutico Capítulo 2- Personal Capítulo 3 Instalaciones y equipos Capítulo 5 Producción Capítulo 6 Control de Calidad Capítulo 7 Actividades subcontratadas Capítulo 8 Reclamaciones y retiradas Anexo 2- Manufacture of Biological active substances and Medicinal Products Anexo 16 - Certification by a Qualified Person and Batch Release

4 Capítulo 3- Instalaciones y equipos (borrador) Apartado 6 cambiado totalmente Medidas de prevención de contaminación-cruzada basadas en análisis de riesgos Riesgos basados en la evaluación toxicológica de los productos (Guideline sobre límites de exposición) Plantas/zonas dedicadas cuando los riesgos: No pueden ser controlados de forma adecuada mediante medidas técnicas u operativas Los límites aceptables no están basados en datos científicos Los límites aceptables están por debajo de los límites de aceptación Cambios relacionados con el Capítulo 5 (Producción)

5 Evaluación toxicológica Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities (Borrador de EMA, diciembre 2012)

6 Guía sobre límites de exposición - General Orientada a plantas multiproducto y a la prevención de los riesgos de contaminación cruzada Categorías clásicas : ciertos antibióticos, ciertas hormonas ciertos productos de alta actividad Si no entraban en estas categorías, 10 ppm y validación Introducción de los conceptos: Threshold value (permitted daily exposure (PDE) Threshold of toxicological concern(ttc) Evaluación científica de los datos disponibles de toxicología clínica y no clínica En caso de que los datos disponibles no permitan fijar límites fiables o, cuando los riesgos no se pueden controlar deben utilizarse plantas dedicadas

7 Guía sobre límites de exposición - General Permitted Daily Exposure (PDE) (Appendix 3 de ICH Q3C (R4) Es la dosis que no causará efecto adverso a un individuo expuesto permanentemente al producto La determinación de PDE implica: Revisión de datos relevantes Identificación de efectos críticos Determinación del nivel de no-efecto-observado (NOEL) Aplicación de factores de ajuste Consideraciones para: API con potencial genotóxico Threshold of Toxicological Concern (TTC): 1.5 μg/person/day API con potencial sensibilizante Macromoléculas y péptidos Risk Assessment Report

8 Capítulo 5. Producción (borrador) Cambios relacionados con la prevención de contaminación cruzada Cambios relacionados con la cualificación de suministradores de principios activos, incluyendo la cadena de suministro Otros cambios menores

9 Capítulo 5. Producción (borrador) Debe realizarse una evaluación toxicológica como punto de partida de los límites de tolerancia Gestión de riesgos, basada en la evaluación toxicológica y factores tales como: diseño de la instalación y equipo, flujo de personas, características físico-químicas de las sustancias activas, métodos de limpieza y capacidad analítica en relación con los límites de tolerancia. Las consecuencias de la evaluación de riesgos pueden ser: Dedicar parte de los equipos Dedicar la zona o la completa SI se justifica, puede ser aceptable el confinamiento de las operaciones de producción en una zona segregada, en una planta multi-producto.

10 Capítulo 5. Producción (borrador) Medidas técnicas de prevención de la contaminación cruzada: Instalaciones dedicadas Confinamiento de las operaciones mediante equipos dedicados y sistemas de aire separados. Evaluar el aislamiento de otros servicios Diseño del proceso, instalaciones y equipos que minimicen las oportunidades de contaminación durante la operativa de fabricación, mantenimiento y limpieza Uso de sistemas cerrados Uso de barreras físicas: aisladores o medidas de confinamiento Extracción de polvo cercana a la fuente Equipos dedicados, partes en contacto dedicadas, partes defíciles de limpiar (mangueras, filtros ), dedicación de herramientas de mantenimiento

11 Capítulo 5. Producción (borrador) Medidas técnicas de prevención de la contaminación cruzada: Uso de tecnologías desechables Equipos de fácil limpieza Uso adecuado de exclusas de aire y cascadas de presión para confinar la dispersión de contaminantes potenciales Prevenir el riesgo causado por la recirculación de aire insuficientemente tratado Sistemas de Clean-in-place debidamente validados Separación de áreas de levado, secado y almacenaje de equipos y utensilios

12 Capítulo 5. Producción (borrador) Medidas operativas de prevención de la contaminación cruzada: Instalaciones dedicadas o zona de auto confinamiento y trabajo por campañas seguidas de operaciones de limpieza validadas Mantenimiento de vestuario en el interior de las áreas de proceso de productos con riesgo alto de contaminación Verificación de limpieza tras cada campaña, en vez de métodos validados, como herramienta de detección, en la línea de la Gestión de Riesgos aplicada Limpieza de las zonas y superficies de trabajo, seguido de la aplicación de un protocolo de muestreo exhaustivo en los puntos y superficies críticas Uso de muestreo por contacto (swabs) de las zonas de interface entre la zona de trabajo y áreas contiguas, para demostrar la eficacia de las medidas de mitigación de riesgos de transferencias mecánicas o aéreas de contaminantes

13 Capítulo 5. Producción (borrador) Medidas operativas de prevención de la contaminación cruzada: Medidas específicas de gestión de residuos, aguas de lavado, disolventes de enjuague y vestuario Registro de vertidos accidentales, incidentes o desviaciones de procedimientos Diseño de procesos de limpieza de equipos e instalaciones que no representen por si mismos, riesgos de contaminación Diseño de registros de limpieza que aseguren la realización de la limpieza de acuerdo con lo procedimientos aprobados y uso de etiquetas de estado de limpieza en los equipos Uso de las áreas de limpieza comunes organizado en campañas Supervisión del trabajo de modo que se asegure la eficacia de la formación y el cumplimiento de procedimientos

14 ISPE - Risk Based Manufacture of Pharmaceutical Products Gestión de riesgos desde una óptica científica y basada en ICH Q9 para la evaluación de los riesgos en una planta multipropósito Permite la selección de estrategias adecuadas para controlar el riesgo. Guía ISPE proporciona una metodología de trabajo que permite, a cada fabricante, evaluar los riesgos y determinar las estrategias de control más adecuadas para cumplir los límites aceptables de contaminación cruzada.

15 Aplicación de la guía ISPE para evaluación cumplimiento EU GMP Identificar los APIs que forman parte de productos farmacéuticos que se fabrican y/o acondicionan en las instalaciones de fabricación a evaluar. Compilar los datos farmacológicos y toxicológicos disponibles para cada API. Establecimiento de los valores de PDE o TTC Primera evaluación de productos que no disponen de datos científicos fiables para establecer PDE/TTC. Productos deben fabricarse en instalaciones dedicadas.

16 Aplicación de la guía ISPE para evaluación cumplimiento EU GMP Identificación de productos especiales que requieren especiales medidas de prevención de la contaminación cruzada: APIs con potencial actividad genotóxica APIs con potencial sensibilizante Macromoléculas y péptidos etc

17 Aplicación de la guía ISPE para evaluación cumplimiento EU GMP Para los productos que no requieren instalaciones dedicadas, evaluar que la planta dispone de los mecanismos de prevención adecuados para minimizar riesgo de contaminación cruzada. Evaluación de riesgos: evaluación de la potencial contaminación cruzada debido a: Mezcla Retención del producto en superficies de contacto Transferencia mecánica Transferencia por aire

18 Aplicación de la guía ISPE para evaluación cumplimiento EU GMP Metodología FMEA para la evalución de la viabilidad de una planta multiproducto Identificación de posibles fallos que pueden llevar a una contaminación cruzada. Evaluación de la gravedad (G) de los fallos identificados. Ponderación de la gravedad en función del tipo de contaminante y la concentración del contaminante en el producto Evaluación de la probabilidad (P) de que el fallo suceda Ponderación en función de la existencia de mecanismos que eviten que se produzca el fallo

19 Aplicación de la guía ISPE para evaluación cumplimiento EU GMP Evaluación de la detectabilidad (D) de la contaminación cruzada una vez de ha producido el fallo. Ponderación en función de la existencia de medidas de control que permitan la detección de la contaminación cruzada Cálculo del valor de riesgo final (RPN) RPN = G * P * D

20 Aplicación de la guía ISPE para evaluación cumplimiento EU GMP Evaluación del riesgo obtenido: No es aceptable: requiere definir nuevas medidas de control El riesgo puede ser aceptado si no se pueden introducir nuevas medidas de control o en función del ratio coste/beneficio Riesgo aceptable. No requiere nuevas medidas de control En Severidad = 4, si el RPN resultante es superior a 8, se deberán tener en consideración el uso de instalaciones segregadas, dedicadas para dicho producto

21 Aplicación de la guía ISPE para evaluación cumplimiento EU GMP Dispensación Tamización Mezcla Granulación Planta multipropósito de fabricación de formas sólidas en la que se fabrican productos clasificados y productos normales Todos los procesos de compresión se llevan a cabo en la misma instalación, con piezas de formato dedicadas No se trabaja por campañas Uso de métodos de limpieza validados Secado Compresión EJEMPLO_RA Acondicionado

22 Gracias.