ALTERACIONES CROMOSOMICAS ESTRUCTURALES. Mg. MARÍA CRUZ BRICEÑO AREA DE GENETICA Y BIOLOGIA CELULAR DPTO. DE MORFOLOGIA HUMANA FAC DE MEDICINA UNT

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1 ALTERACIONES CROMOSOMICAS ESTRUCTURALES Mg. MARÍA CRUZ BRICEÑO AREA DE GENETICA Y BIOLOGIA CELULAR DPTO. DE MORFOLOGIA HUMANA FAC DE MEDICINA UNT

2 EL DESTINO DE UN MILLON CIGOTOS HUMANOS IMPLANTADOS 15% 0.5% La estabilidad del número y morfología de los cromosomas es fundamental para el desenvolvimiento armonioso de un organismo resultando un individuo física y psicológicamente normal Como los cromosomas contienen genes, cualquier cambio en su estructura o número pueden alterar la expresión génica, produciendo un individuo fenotípicamente inviable /anormal.

3 ALTERACIONES CROMOSOMICAS ESTRUCTURALES Cambio cromosómico que resulta de la ruptura y/o fusión de segmentos cromosómicos que alteran la el número y/o orden de los genes

4 TEORIAS T. De la ruptura y Unión (Sax et al 1940,Lea y Catcheside, 1942) Corte completo---extremos abiertos a partir de los cuales se generan las Acs: son roturas primarias 90% se restituyen 10% Uniones ilegitimas o perdidas T. del intercambio (Ravell 1955) Lesiones inestables que decaen, hacen contacto y generan intercambio Son roturas secundarias generadas por fallo en el intercambio y no por unión directa rotura primarias preexistentes

5 Teoría Molecular (Chadwich1978y Leenhouts 1998, Resnick 1976) Toma en cuenta la complejidad de los cromosomas, la arquitectura nuclear, y los mecanismos moleculares en el mantenimiento y reparación Propone que una ruptura en la doble cadena puede generar una segunda ruptura de la doble cadena en una región no dañada como resultados del proceso de reparación por recombinación

6 Agente inductor Agentes mutagénicos: Físicos, Químicos Biológicos Agentes: S- dependientes: Ej. UV Aberraciones de tipo cromatídica y requieren del paso por la fase S para procesar la lesión y convertirla en una aberración visible S- independientes: R. inonizantes, Bleomicina, etc Aberraciones de tipo cromosómicas: si la célula ha sido expuesta antes de la fase S Aberraciones de tipo cromatídicas: al tratar a las células una vez que el DNA ha replicado

7 ORIGEN DE LAS ALTERACIONES CROMOSOMICAS ESTRUCTURALES El primer suceso en el reordenamiento cromosómico es una rotura del DNA Las roturas son potencialmente letales, a menos que sean reparadas Si los extremos rotos se vuelven a unir por el mismo sitio, se restaura la ordenación original. Si se unen extremos producidos en dos sitios distintos, se produce una reordemaniento cromosómico distinta a la original Las reordenaciones recuperables son aquellas que incluyen: telómero, centrómero - Cromosomas acéntricos No se heredan - Cromosoma dicéntrico- puentes cromatimico - Cromosomas sin telomero no replican bien Posible productos estables de 2 rupturas un cromosoma.

8 MECANISMOS GENERALES UNA ROTURA UN CROMOSOMA AFECTADO Deleción terminal (cicatrización por adición de telómero) Deleción intersticial; inversión DOS CROMOSOMAS AFECTADOS - Translocación recíproca DOS ROTURAS TRE ROTURAS Cromosoma anular Duplicación o deleción por intercambio desigual de cromátidas hermanas Varios reordenamientos, por ejemplo inversiones con deleción, inserción intracromosómica Translocación robertsoniana Duplicación y deleción por recombinación desigual Inserción intracromosómica (directa o invertida

9 ORIGEN DE LOS REARREGLOS CROMOSÓMICOS

10 ORIGEN DE LOS REARREGLOS CROMOSOMICOS

11 ALTERACIONES CROMOSOMICAS ESTRUCTURALES TIPOS : ALTERACIONES EN EL NÚMEROS DE GENES Deleciones Duplicaciones Cromosoma en anillo desequilibradas ALTERACIONES QUE CAMBIAN LA LOCALIZACIÓN DE LOS GENES Inversiones Translocaciones Isocromosomas equilibrada

12 Nomenclatura

13 DELECION (del) Su efecto depende de la cantidad y calidad del material perdido DELECION TERMINAL Perdida de un segmentos del brazo corto de cromosoma 5 Ejm. Síndrome de Cri du chat Nomenclatura: 46, XX, 5p- 46, XX, del(5)(p14-p15) 46, XX, del(5)(pter - p14::p15- qter)

14 DELECION INTERSTICIAL Resulta cuando se producen dos rupturas, originando: Fragmento acéntrico inestable Deleción cromosómica Fragmento acéntrico Microdelecion o del. Submicroscopicas: Se observa con ayuda de la alta resolución citogenética de la prometafase Ej: S. Angelman S. Prader Willi

15 Deleciones encontradas en diferentes tipos de tumores sólidos El número de Banda indica los puntos de quiebre. (After Jorge Yunis.)

16 DUPLICACION (dup) MECANISMOS: Por error en la duplicación del ADN Como producto de reorganización cromosómica de tipo estructural (ver más adelante inversiones y translocaciones) Proceso entrecruzamiento erróneo

17 Origen de duplicación Generación de duplicaciones por apareamiento asimétrico en el crossing-over en una duplicación homocigota Ejm. 46,XY, 2p+ 46,XY, dup(2p)(p23 p14) 46,XY, dup(2p)(pter p23::p14 qter)

18 Configuraciones meioticas que pueden adoptar los segmentos duplicados

19 Consecuencias Las duplicaciones no suelen ser deletéreas Son fuente de nuevo material genético Son base para nuevos cambios evolutivos: Familias génicas con un origen evolutivo común Ejm. Genes de Hemoglobina Diferentes locus A y G son duplicaciones del gen globínico d

20 Ejm. Genes de Hemoglobina Diferentes locus A y G son duplicaciones del gen globínico d Hemoglobinas: Lepore y Kenya que surgen por deleción que resulta de un crossing-over desigual en las regiones génicas γ, β y δ

21 CROMOSOMA EN ANILLO (r) Segmentos perdidos Cromosoma en anillo (inestable) Ejm. 46, XY, r(2)(p21q31) 46, XY, r(2)(p21- q31)

22 SÍNDROME DEL ANILLO EN UNA PACIENTE CON MOSAICO DEL CROMOSOMA 4 EN ANILLO Hipoplasia malar Cariotipo: 46, XX r(4)p16;q35 / 46,XX.

23 ISOCROMOSOMA (i) 46, X, i(xq) 45,X, i(x)(qter cen qter)

24 TRANSLOCACIONES Origen: Se nombra: - Con una t - Paréntesis con el número de los 2 cromosomas - Paréntesis indicando los puntos de ruptura Ejm. 46,XX, t (9;22) 46, X, dic (Y)(q12) 46, X, dic (Y) (pter q12::q12 qter)

25 CLASES: ROBERTSONIANA O FUSION CENTRICA RECIPROCA TRANSLOCACIONES NO RECIPROCA

26 TRANSLOCACION RECIPROCA TRANSLOCACION RECIPROCA: Cromosomas: 21 y X El alelo DMD+ se torna no funcional debido a translocación, y la inactivación del cromosoma X se hace también no funcional DMD=Distrofia muscular de Duchenne

27 TRANSLOCACION RECIPROCA Linfoma de Burkitt's. Cromosoma 8: oncogen c-myc Cromosoma 14 :gen de Ig H El linfoma de Burkitt (BL) también está relacionado con la inmunosupresión en sujetos con SIDA Ejm. 46,XY, rcp(8;14) 46,XY, t(8;14)(q21;q31) 46,XY, t(8;14)(8pter 8q21::14q31 14qter; 14pter 14q31::8q21 8qter)

28 TRANSLOCACION RECIPROCA Translocación Heterocigota intercambio reciproco de 5p y 11q 46,XX, t (5;11) (5p15; 11q23).

29 TRANSLOCACION RECIPROCA Linfoma folicular: Translocación cromosómica 14: gen de proteína cadena pesada de Ig 18: que codifica proteína Bcl2, un regulador negativo de apoptosis Producto: proteína Bcl2- anticuerpo. Bloquea cualquier señal de autodestrucción para la apoptosis

30 TRANSLOCACION RECIPROCA Leucemia Mieloide crónica: cromosoma Philadelphia: t 9;22 22: gen c-abl codifica proteína Tirosina Kinasa citoplasmática 9: gen bcr1, codifica una tirosina quinasa Producto hibrido: Bcr1-Abl que carece de control por represión que si lo presenta c-abl- (Adapted from J. D. Watson, M. Gilman, J. Witkowski, and M. Zoller, Recombinant DNA, 2d ed. Copyright 1992 by James D. Watson, Michael Gilman, Jan Witkowski, and Mark Zoller.)

31 TRANSLOCACION RECIPROCA SEGREGACION MEIOTICA Patrones de segregación en translocación reciproca heterocigota

32 Resultados de meiosis en portadores de translocación reciproca balanceada

33 TRANSLOCACION ROBERTSONIANA Origen: 45, XX, t (14q;21q)

34 TRANSLOCACION ROBERTSONIANA SEGREGACION MEIOTICA 46, XX, rob(14;21) 46, XX, t(14;21)(p11;q11) 46, XX, t(14;21)(14qter 14p11::21q11 21qter)

35 INVERSION (inv) Implica dos rupturas y uniones, previo giro de 180 Mayormente se presentan en forma heterocigota TIPOS DE INVERSIONES 46, XY, inv (2) (p13p24) 46,XY, inv (2) (pter p24::p13 p24::p13 qter)

36 Inv. Paracéntrica Comportamiento meiotico es característico Forma bucles Reducen la frecuencia de recombinación dentro y fuera del bucle Cromosomas recombinantes inestables Dicentricos, acentricos Segregación meiótica Reduce la fertilidad por la formación de gametos desequibrados o deficientes en sus cromosomas

37 Cromosoma dicéntrico: Contiene dos centrómeros 45, xx, dic(13;13)(q14;q32) 45,dic(13,13)(13pter-13q14::13q32-13qter)

38 Inversion pericentrica segregación meiotica Sobrevivencia de descendientes depende de : Tamaño Cromosoma involucrado

39 SIMBOLO DESCRIPCION SIMBOLO DESCRIPCION ace Fragmento acéntrico p Brazo corto Cen Centromero pat Origen paterno chi Quimera q Brazo largo ( : ) Ruptura r Cromosoma en anillo ( ring) ( :: ) Ruptura y unión rcp Translocación recíproca SIMBOLO Y ABREBIATURAS MAS COMUNES USADOS EN LA NOMENCLATURA CITOGENETICA cs Cromosoma( rec Cromosoma recombinante ct Cromátida rob Translocación robertsoniana del Deleción S Satélite der Cromosoma derivado sce Intercambio de ct hermanas dic Cromosoma dicéntrico T Translocación dup Duplicación tan Translocación en tándem end Endoreplicación ter Terminal o de los extremos f Fragmento ter rea Rearreglo terminal fra Sitio frágil p ter Extremo del brazo corto g Gap q ter Extremo del brazo largo h Constricción secundaria tri Tricéntrico I Isocromosoma tr Triradial ins Inserción var Región cromosómica variable inv Inversión (? ) Identificación no precisada o dudosa Tomado de ISCN 1985 ( An Internacional Syxstem for Human Cytogenetic nomenclatura Inv (p-q+) o (p+q-) Inversión pericentrica ( - ) Cromosoma perdido o disminución del tamaño de un segmento Mar Marcador cromosómico de origen desconocido ( + ) Cromosoma adicional o aumento del tamaño de un cromosoma mat Origen materno ( / ) Separa las líneas celulares en un mosaicismo mos Mosaico o mixoploidia

40 Aplicaciones Son indicadores de la exposición a agentes mutagénicos Juegan un papel importante en el cáncer Activación de los protooncogenes Inactivación genes supresores de tumores Ej Síndrome de inestabilidad cromosómica. Ataxia telegiectasia Anemia de Fanconi Presentan>frecuencia S. de Bloom alteraciones cromosómicas Son indicadores en el diagnostico, tratamiento y pronostico de las personas

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42 Estudio de los mecanismo de las AC Existe una relación entre la frecuencia de alteraciones cromosómicas y el riesgo de desarrollar cáncer Algunos estudios indican que constituyen un paso intermedio en el camino hacia el cáncer de forma independiente a la exposición de los agentes cancerígenos