Efectividad en el manejo del cese tabáquico. Estudio de cohortes en un contexto de Atención Primaria

Transcripción

1 Departamento de Ciencias Médicas y Quirúrgicas UNIVERSIDAD DE CANTABRIA Efectividad en el manejo del cese tabáquico. Estudio de cohortes en un contexto de Atención Primaria Tesis doctoral presentada por Ana Esteban Herrera para optar al Grado de Doctor por la Universidad de Cantabria Santander, 2016

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3 Departamento de Ciencias Médicas y Quirúrgicas UNIVERSIDAD DE CANTABRIA Javier Llorca Díaz, Catedrático de Medicina Preventiva y Salud Pública de la Universidad de Cantabria y Francisco Javier Ayesta Ayesta, Profesor Titular de Farmacología de la Universidad de Cantabria CERTIFICAN: Que han llevado a cabo las funciones de dirección de la tesis doctoral de Ana Esteban Herrera, licenciada en Psicología, con el título Efectividad en el manejo del cese tabáquico. Estudio de cohortes en un contexto de Atención Primaria. Consideramos que dicho trabajo se encuentra terminado y reúne los requisitos necesarios para su presentación como Memoria de Doctorado al objeto de poder optar al grado de Doctor por la Universidad de Cantabria. Y para que conste y surta los efectos oportunos, expido la presente certificación en Santander, a 28 de enero de F. Javier Ayesta Ayesta Javier Llorca Díaz

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5 A MI FAMILIA Fuente de mis inquietudes, propósitos, esfuerzo, logros y felicidad

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7 AGRADECIMIENTOS Estar en el lugar adecuado en el momento oportuno me ha permitido, en numerosas ocasiones, alcanzar numerosos objetivos, incluso sueños. Éste es el caso de mi tesis, que no la hubiera elaborado si no fuera porque realicé el Master en Tabaquismo (PIUFET) donde conocí a uno de mis directores de tesis, el Profesor F. Javier Ayesta Ayesta, y porque trabajé en la Consejería de Salud del Gobierno de La Rioja dónde surgió este proyecto. Y es en este momento, al finalizar la redacción de la tesis, cuando me doy cuenta de que realmente fue una buena decisión, tanto en términos profesionales como en desarrollo personal, y que sin el apoyo de tantas y tantas personas jamás hubiera sido posible. En primer lugar, quiero expresar mi más sincero agradecimiento al Dr. F. Javier Ayesta por animarme a realizar el doctorado, por haber aceptado dirigir mi tesis y por su generosidad, paciencia, amabilidad y apoyo. Igualmente, agradezco al Dr. Javier Llorca Díaz su disposición de ayuda y sus aportaciones. Gracias a los dos por vuestra dedicación y colaboración en este trabajo. A Juan del Pozo y Enrique Ramalle, por impulsar el proyecto y a Enrique también por su participación en el análisis estadístico. A mis compañeras de trabajo en aquel momento, en especial, a Ana González e Isabel Pérez por su respaldo. A los profesionales sanitarios que colaboraron en el reclutamiento de pacientes. A las personas fumadoras que participaron en el trabajo por su disposición y amabilidad. A mis compañeros de doctorado Fernando Martín, Miriam Otero, Miriam Rodríguez y Sergio Veiga por compartir momentos de presión y hacerlos más llevaderos. A mi amigo Chema Pérez, por regalarme el diseño de la portada de mi tesis.

8 A mis amigas Nuria Caparroso, Rosaura Castillo, María Pastor y Amada Pérez por su acompañamiento e implicación en este trabajo. Al grupo gestor del Proyecto ÉVICT 2, Aida Lozano, Esteve Saltó, Josep M. Suelves y Joseba Zabala por su comprensión, paciencia y apoyo, sobre todo en la recta final. A mi gente, por estar siempre ahí. Finalmente, y de manera especial a mi familia: A Mª Carmen, mi madre, porque sin ella no hubiera sido posible. A Santi, mi compañero de vida, por su apoyo incondicional. A Carmen y Santi, mis hijos, por su alegría e ilusión. A los Armandos, mi padre y hermano, porque sé que están orgullosos. Al resto de familia, por su cariño y ayuda.

9 ÍNDICE LISTA DE ABREVIATURAS EMPLEADAS I. INTRODUCCIÓN EL CONSUMO DE TABACO COMO PROBLEMA DE SALUD PÚBLICA EL CONSUMO DE TABACO COMO DEPENDENCIA PREVALENCIA DEL CONSUMO DE TABACO EN ESPAÑA Y EN LA RIOJA EL PAPEL DE LA ATENCIÓN PRIMARIA DE SALUD EN LA ATENCIÓN A LA PERSONA FUMADORA Y SU FUNCIONAMIENTO EN LA RIOJA INTERVENCIONES PARA DEJAR DE FUMAR MATERIALES DE AUTOAYUDA INTERVENCIONES BREVES ASESORAMIENTO (COUNSELING) INDIVIDUAL, GRUPAL Y TELEFÓNICO INTERVENCIONES PSICOLÓGICAS INTERVENCIONES FARMACOLÓGICAS EFECTIVIDAD DE LAS INTERVENCIONES FARMACOLÓGICAS 23 II. JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS JUSTIFICACIÓN OBJETIVOS OBJETIVOS PRINCIPALES OBJETIVOS SECUNDARIOS 30 III. METODOLOGÍA DISEÑO SUJETOS CRITERIOS DE SELECCIÓN CRITERIOS DE INCLUSIÓN CRITERIOS DE EXCLUSIÓN VARIABLES VARIABLE PRINCIPAL DE RESULTADO VARIABLE PREDICTORA PRINCIPAL VARIABLES DE CONTROL TAMAÑO MUESTRAL RECOGIDA DE DATOS RECLUTAMIENTO DE PARTICIPANTES VARIABLES CONOCIDAS PREVIAMENTE A LA ENTREVISTA VARIABLES RECOGIDAS EN LA PRIMERA FASE 37

10 6.4. SEGUIMIENTO VARIABLES A RECOGER EN LA SEGUNDA FASE VALIDACIÓN BIOQUÍMICA DE LA ABSTINENCIA ANÁLISIS ESTADÍSTICO ANÁLISIS UNIVARIANTE ANÁLISIS BIVARIANTE ANÁLISIS MULTIVARIANTE CONSIDERACIONES ÉTICAS Y LEGALES 47 IV. RESULTADOS ANÁLISIS UNIVARIANTE Y POR COHORTES TASAS DE ABSTINENCIA TOTALES DESCRIPCIÓN DE LA MUESTRA TOTAL Y POR COHORTES CESACIÓN POR COHORTES ANÁLISIS BIVARIANTE POR CESACIÓN CESACIÓN SEGÚN VARIABLES DEMOGRÁFICAS CESACIÓN SEGÚN VARIABLES RELACIONADAS CON EL CONSUMO DE TABACO CESACIÓN SEGÚN LAS VARIABLES DESEO DE DEJAR DE FUMAR Y AUTOEFICACIA CESACIÓN SEGÚN VARIABLES RELACIONADAS CON LA INTERVENCIÓN PARA DEJAR DE FUMAR CESACIÓN SEGÚN VARIABLES RELACIONADAS CON LA PRESENCIA DE SÍNTOMAS PSICOLÓGICOS Y/O PSIQUIÁTRICOS CESACIÓN SEGÚN VARIABLES RELACIONADAS CON EL PESO ANÁLISIS MULTIVARIANTE POR CESACIÓN Y POR COHORTES ABSTINENCIA PUNTUAL Bupropión vs. vareniclina Parches de nicotina vs. vareniclina Parches de nicotina y bupropión vs. vareniclina ABSTINENCIA CONTINUADA Bupropión vs. vareniclina Parches de nicotina vs. vareniclina Parches de nicotina y bupropión vs. vareniclina 81 V. DISCUSIÓN LIMITACIONES TAMAÑO DE LA MUESTRA FALTA DE HOMOGENEIDAD DE LAS COHORTES ESCASA VALIDACIÓN BIOQUÍMICA VOLUNTARIEDAD DE LOS PROFESIONALES 91

11 1.5. MOMENTO EN EL QUE SE REALIZA LA PRIMERA ENTREVISTA EFECTIVIDAD GLOBAL EFECTIVIDAD COMPARADA DE LA VARENICLINA RESULTADOS CLAVE VARIACIONES DEL ANALISIS BIVARIANTE AL MULTIVARIANTE DIFERENCIAS DE ABSTINENCIA PUNTUAL Y CONTINUADA COMPARACIÓN CON OTROS ESTUDIOS Efectividad de vareniclina frente a parches de nicotina Efectividad de vareniclina frente a bupropión Razones que pueden justificar la menor efectividad de parches de nicotina OBJETIVOS SECUNDARIOS ADHERENCIA AL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO CAUSA ABANDONO DE FÁRMACOS EFECTOS ADVERSOS DE FÁRMACOS PRESENCIA DE SÍNTOMAS PSICOLÓGICOS Y/O PSIQUIÁTRICOS NÚMERO DE CONTACTOS Y TIEMPO TOTAL DE CONTACTO DESEO DE DEJAR DE FUMAR Y AUTOEFICACIA PESO MOTIVOS DE RECAÍDA ABSTINENCIA PREVIA MÁXIMA RELEVANCIA DEL ESTUDIO 121 VI. CONCLUSIONES 123 VII. BIBLIOGRAFÍA 127 VIII. ANEXOS 146 ANEXO 1 - HOJA DE INFORMACIÓN DEL ESTUDIO Y CONSENTIMIENTO INFORMADO 148 ANEXO 2 - APROBACIÓN DEL ESTUDIO POR PARTE DEL CEICLAR 150 ANEXO 3 - NOTIFICACIÓN DE RESOLUCIÓN DE CLASIFICACIÓN DE ESTUDIO CLÍNICO O EPIDEMIOLÓGICO DE LA AGENCIA ESPAÑOLA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANITARIOS 151

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13 LISTA DE ABREVIATURAS EMPLEADAS BM: Banco Mundial CIE-10: Clasificación internacional de las enfermedades. 10ª revisión. Día D: Día en el que se deja de fumar DSM-5: Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales. 5ª edición. EDADES: Encuesta sobre Alcohol y Drogas en Población General en España ESTUDES: Encuesta sobre Uso de Drogas en Enseñanzas Secundarias en España FDA: Food and Drug Administration americana IARC: International Agency for Research on Cancer Kg: kilogramos LC95%: límites de confianza del 95% MPOWER: Estrategia de Control del Tabaco de la OMS MSSSI: Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad OCDE: Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económico OMS: Organización Mundial de la Salud OPS: Organización Panamericana de la Salud OR: Odds Ratio ORa: Odds Ratio ajustada ppm: partes por millón TSN: Terapia Sustitutiva con Nicotina USDHHS: U.S. Department of Health and Human Services WHO: World Health Organization

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15 I. INTRODUCCIÓN

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17 INTRODUCCIÓN 1. EL CONSUMO DE TABACO COMO PROBLEMA DE SALUD PÚBLICA El consumo de tabaco es un grave factor de riesgo para la salud. De hecho, es la principal causa aislada de morbilidad y mortalidad en los países desarrollados (figura 1). Cada año mata a cerca de 6 millones de personas y causa pérdidas económicas de cientos de miles de millones de dólares en todo el mundo. En el 2030 la cifra prevista será de 8 millones al año, ocurriendo más del 80% de estas muertes en los países en desarrollo (OMS, 2013). Figura 1. Principales causas de mortalidad en el mundo. En rayado se muestran las muertes atribuibles al tabaco (OMS, 2008). La Organización Mundial de la Salud (OMS) considera al consumo de tabaco una de sus líneas prioritarias de actuación, ya que, si los patrones de consumo de tabaco no cambian, el tabaco matará a mil millones de personas durante este siglo, la mayoría en países en vías de desarrollo y la mitad de estas muertes ocurrirán antes de los 70 años (Jha & Peto, 2014)

18 INTRODUCCIÓN Si no abandonan su consumo, uno de cada dos fumadores morirá prematuramente por enfermedades ocasionadas por el tabaco. La esperanza de vida de un adulto fumador es 10 años menor que la de una persona no fumadora en sus mismas circunstancias. La cesación disminuye este riesgo ya desde los primeros días; y 10 años después del cese, la tasa de mortalidad de ex fumadores y de no fumadores es prácticamente similar (Peto et al., 2006; Ayesta & Márquez, 2008). No existe un consumo de tabaco seguro y exento de riesgo: aunque gran parte de la toxicidad es dosis-dependiente y tiempo-dependiente, niveles bajos de exposición (como un cigarrillo al día) se asocian a un incremento significativo del riesgo cardiovascular (Law & Wald, 2002). Fumar tabaco consumirlo por vía inhalatoria- presenta una serie de características que si se dieran aisladas no lo harían especialmente relevante, pero que al darse conjuntamente lo convierten en un grave problema de salud pública: la elevada toxicidad, la alta adictividad, su gran difusión y su evitabilidad (Ayesta & Márquez, 2008). Esto ha hecho que el primer tratado mundial de salud pública, y único hasta la fecha, haya sido el Convenio Marco sobre el Control del Tabaco, que entró en vigor en febrero de 2005 (OMS, 2003). Adicionalmente, el consumo de tabaco presenta dos problemas con relevancia sociosanitaria: su alta regresividad, presentando mayor prevalencia en los sectores más desfavorecidos de la sociedad (OPS & BM, 2000; WHO, 2004; Frieden & Blakeman, 2005), y el problema del tabaquismo pasivo (USDHHS, 2006; IARC, 2009; Institute of Medicine, 2010). Como problema de salud pública que es, requiere un abordaje multidisciplinar y no meramente técnico-sanitario. La evidencia científica muestra que las medidas clave para disminuir la prevalencia de consumo de tabaco de una población son: aumentar los impuestos al tabaco; establecer y hacer cumplir las restricciones sobre publicidad, promoción y patrocinio; proteger a la población del humo ambiental de tabaco; ofrecer ayuda para el abandono del consumo; y advertir de los peligros del tabaco (OMS. MPOWER, 2008)

19 INTRODUCCIÓN 2. EL CONSUMO DE TABACO COMO DEPENDENCIA La mayor parte de los consumidores regulares de tabaco presentan un notable grado de dependencia y encuentran dificultades para abandonar su consumo de tabaco cuando deciden hacerlo. Según numerosos estudios, al menos la mitad de la población fumadora desearía dejar de serlo. Sin embargo, sólo algunos lo intentan cada vez, y pocos de ellos lo consiguen a la primera. Muchas personas siguen un proceso con altibajos que puede incluir varios intentos truncados por recaídas, precisando esta experiencia para el abandono definitivo (Ayesta & Rodríguez, 2006). La nicotina es la sustancia responsable de la adicción al tabaco. Aunque la nicotina sea una sustancia altamente adictiva y la mayor parte de los fumadores regulares presenten un trastorno adictivo, esto no implica que todas las personas que fumen adquieran esta dependencia, independientemente del número de cigarrillos que fumen. Sin embargo, la mayoría de los fumadores sí son dependientes(ayesta & Rodríguez, 2006; West, 2006; Fiore et al., 2008). Lo característico de un patrón adictivo es que, pese a que quienes consumen desean abandonar el consumo (así parecen justificarlo sus intentos de cesación), éstos presentan notables dificultades para conseguirlo (Ayesta et al., 2008). Para que un consumo pueda ser considerado como manifestación de la existencia de una dependencia o de un trastorno adictivo, debe reunir una serie de características, que han sido recogidas en el DSM-V (APA, 2014) y en el CIE-10 (OMS, 1992). Resumidamente puede decirse que es necesario: consumo regular, por encima del deseado o con dificultad para controlarlo y deseo o compulsión de consumir precipitado o desencadenado estímulos, internos o externos, previamente condicionados (incentivados) al consumo. Frecuentemente puede observarse también mecanismos de habituación o repetición, valor instrumental o funcionalidad de la sustancia o de la conducta y sintomatología de retirada (de abstinencia) (Ayesta & Rodríguez, 2006; West, 2006; Rodríguez & Ayesta, 2008)

20 INTRODUCCIÓN Tener en consideración el componente adictivo de la conducta de fumar implica entender que dejar de fumar consiste en modificar dicha conducta, en ocasiones, mediante diferentes intervenciones (psicológicas y farmacológicas) y darse cuenta de que es un proceso crónico, cuya resolución lleva tiempo. En adicciones, la eficacia de las intervenciones debe medirse como tasas de abstinencia al cabo de un año, si bien, en ocasiones, pueden valorarse los resultados obtenidos al cabo de 6 meses. Cualquier presentación de resultados que sólo muestre resultados a más corto plazo, sin tener en cuenta esta cronicidad de los procesos adictivos, es cuando menos equívoca y engañosa (Fiore et al., 2008). Exista o no dependencia, todo consumo es sensible a los aumentos en la motivación para el cambio. En tabaco esto se logra habitualmente mediante la desnormalización del consumo (con las medidas de control del tabaco) y mediante intervenciones terapéuticas, generalmente breves dirigidas a conseguir una más adecuada valoración de los riesgos asociados a la conducta y de los potenciales beneficios que acompañan a la cesación (Dodgen, 2005; Fiore et al., 2008). 3. PREVALENCIA DEL CONSUMO DE TABACO EN ESPAÑA Y EN LA RIOJA A pesar del impacto nocivo de los cigarrillos, su consumo está muy extendido. En España, el uso diario y ocasional de tabaco entre la población adulta muestra una tendencia decreciente. Esto se aplica tanto para los hombres, entre los que esa tendencia se ha mantenido a lo largo de varias décadas, como para las mujeres, entre quienes la prevalencia del tabaquismo estuvo aumentando hasta hace unos pocos años(msssi, 2013). Aunque la evolución es favorable, la prevalencia del tabaquismo continúa siendo muy elevada, y se sitúa por encima de la mayor parte de los países de Europa Occidental y del promedio de los que integran la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económico (OCDE)

21 INTRODUCCIÓN Dicha organización indica que en 2011 la proporción de población fumadora diaria en España era 2,1 puntos porcentuales superior en los varones y 3,6 en las mujeres a la de la media de los 34 países de la OCDE (OCDE, 2014). La Encuesta sobre Alcohol y Drogas en Población General en España de la Delegación del Gobierno para el Plan Nacional sobre Drogas (EDADES) apunta que el 73,1% de la población de 14 a 65 años ha fumado tabaco alguna vez en la vida, el 40,7% en el último año, el 38,3% en los últimos 30 días y que el 30,8% fuma diariamente (figura 2); (MSSSI, 2015). Prevalencia consumo (%) Alguna vez en la vida 69,7 64,9 68,4 68,9 69,5 68, ,7 73,1 Últimos 12 meses 46,8 44, ,8 42,4 41,7 42,8 40,2 40,7 Últimos 30 días 42,9 40,1 41,4 42,9 38,4 38,8 39,4 37,6 38,3 Diariamente en los últimos 30 días 34,9 33,6 35,7 36,7 32,8 29,6 31,8 30,4 30,8 Figura 2. Evolución de consumo de tabaco (15-64 años). EDADES Como muestra la encuesta ESTUDES (Encuesta sobre Uso de Drogas en Enseñanzas Secundarias en España), en 2013 el 43,8% de los escolares ha fumado tabaco alguna vez en la vida, el 35,3% en el último año, el 29,7% en los últimos 30 días y el 12,5% fuma a diario. Desde 2004 a 2012 el porcentaje de estudiantes que ha probado el tabaco ha bajado de 60,4% a 43,8% y el de que fuman a diario ha disminuido de 21,5% a 12,5% (figura 3); (MSSSI, 2014)

22 INTRODUCCIÓN Prevalencia consumo (%) Alguna vez en la vida 60,6 64,4 63,4 61,8 59,8 60,4 46,1 44,6 39,8 43,8 Últimos 12 meses 34 38,1 32,4 35,3 Últimos 30 días 31,1 32,5 31,9 32,1 29,4 37,4 27,8 32,4 26,2 29,7 Diariamente en los últimos 30 días 21,6 23,7 23, ,5 14,8 14,8 12,3 12,5 Figura 3. Evolución de consumo de tabaco (14-18 años). ESTUDES La Encuesta sobre consumo de drogas de La Rioja 2011 (adultos de 15 a 64 años) indica que el 75,2% ha fumado tabaco en alguna ocasión en la vida, el 41,5% en el último año, el 38,7% en el último mes y que el 31,9% fuma a diario. La prevalencia de consumo diario es mayor en hombres (36,2%) que en mujeres (27,4%) y el segmento de población que más fuma es el de 45 a 54 años (38,3%) (Gobierno de la Rioja, 2012). Estos porcentajes son algo superiores a los encontrados en la población española. En la siguiente tabla (tabla 1) se resume la evolución de los porcentajes globales de consumo de tabaco obtenidos en las Encuestas Domiciliarias de La Rioja desde 1999, hasta la actualidad para las diversas categorías de consumo. Por otra parte, la Encuesta sobre consumo de drogas en jóvenes de La Rioja 2012, cuya población diana es población escolar de 14 a 18 años, muestra que el 41,9% ha fumado tabaco alguna vez en la vida, el 26,6% ha fumado en los últimos 30 días y el 10,7% diariamente (Observatorio Riojano sobre Drogas, 2014)

23 INTRODUCCIÓN Tabla 1. Evolución del consumo de tabaco Encuesta sobre consumo de drogas de La Rioja. Resumen (porcentajes globales). Tabaco Han consumido alguna vez en la vida Han consumido en el último año Han consumido en el último mes Han consumido tabaco en los últimos días (fuman diariamente) 72,5 73,0 73,0 72,3 61,9 79,9 75,2 51,0 48,7 48,4 39,6 36,4 46,4 41,5 46,6 44,8 44,1 34,7 33,7 42,5 38,7 39,8 41,1 37,5 28,9 30,4 33,6 31,9 En la siguiente tabla (tabla 2) se resume la evolución de los porcentajes globales de consumo de tabaco obtenidos en las Encuestas sobre Consumo de Drogas en Jóvenes de La Rioja de 2002 a 2012 para las diferentes categorías. Se observa que estos porcentajes son algo menores que en la población española y que, después de un fuerte aumento registrado en el año 2006, se ha mantenido más o menos estable el porcentaje de alumnos y alumnas que han fumado alguna vez (algo más del 40%). Aún con todo, se observa el descenso paulatino del porcentaje de adolescentes que han fumado en el último mes y de los fumadores diarios. Tabla 2. Evolución del consumo de tabaco en jóvenes Encuesta sobre consumo de drogas en jóvenes de La Rioja. Resumen (porcentajes globales). Tabaco Han fumado alguna vez 26,8 38,8 48,8 42,7 43,0 41,9 Han fumado en los últimos 30 días 35,2 34,0 34,9 32,7 28,4 26,6 Fuman diariamente 28, ,0 13,5 10,7-9 -

24 INTRODUCCIÓN 4. EL PAPEL DE LA ATENCIÓN PRIMARIA DE SALUD EN LA ATENCIÓN A LA PERSONA FUMADORA Y SU FUNCIONAMIENTO EN LA RIOJA La Red de Atención Primaria tiene un papel fundamental en el abordaje del consumo de tabaco debido a que es la puerta de entrada al sistema sanitario público, es accesible y permite el seguimiento a largo plazo. Del conjunto de estudios de costeefectividad disponibles se puede concluir que, comparada con otras intervenciones preventivas o asistenciales, la detección y tratamiento de la dependencia del tabaco a través de los servicios asistenciales se considera una acción coste-efectiva en términos de coste por año de vida ganado (AETS, 2003). Por lo tanto, la Atención Primaria de Salud constituye el nivel de asistencia más adecuado para una intervención sobre el tabaco, puesto que cada año más del 70% de la población fumadora visita estas consultas (más del 90% en 5 años), y refiere el consejo dado por su médico como una de las intervenciones más motivadoras para abandonar el tabaco (Olano et al., 2005). Debido a su mayor accesibilidad, a su enfoque integral, integrado y continuo de los pacientes, a su prestigio social y a su capacidad de influencia, la Atención Primaria ocupa una posición fundamental para el abordaje y tratamiento de las personas que fuman. En la Comunidad Autónoma de La Rioja, la Atención Primaria es el eje central de intervención en tabaquismo y supone el primer nivel de asistencia clínica para los fumadores (Del Pozo et al., 2007). Para ello se impartió formación a la población sanitaria de todos los centros de salud de La Rioja y se distribuyó el material de referencia en esta Comunidad con respecto a las intervenciones breves que es la Guía de Intervención en Tabaquismo desde Atención Primaria de Salud (Gallardo et al., 2008). Asimismo, desde el año 2007 hasta el 2013, la Consejería de Salud y Servicios Sociales del Gobierno de La Rioja financió de forma totalmente gratuita los tres

25 INTRODUCCIÓN fármacos eficaces y de primera línea: bupropión, parches de nicotina y vareniclina. Con este objetivo, se desarrolló el siguiente protocolo de prescripción farmacológica (Del Pozo et al., 2007): inclusión del paciente en el programa de atención al fumador y registro del consumo de tabaco en su historia clínica e inclusión de los fumadores que cumplen los siguientes criterios: Fumadores que desean dejar de fumar y están de acuerdo con tomar fármacos. Fumadores de diez a quince cigarrillos al día. Fumadores mayores de 18 años. Fumadores que no presentan contraindicaciones. Los fármacos únicamente se prescribían para un mes y a través de la hoja de dispensación de medicamentos para el tratamiento del tabaquismo (Del Pozo et al., 2007) (figura 4). HOJA DE DISPENSACIÓN DE MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DEL TABAQUISMO ATENCIÓN PRIMARIA DE SALUD DE LA RIOJA (Anote en cada casilla los datos correspondientes. Los fármacos se entregarán como máximo para un mes) CENTRO DE SALUD:... Fecha:... CRITERIOS DE INCLUSIÓN Paciente incluido en programa de atención al fumador. Registrar en OMI o historia clínica. Fecha fijada para dejar de fumar en el próximo mes (fase de preparación). Fumar al menos entre 10 y 15 cigarrillos. Mayor de 18 años. No contraindicaciones PACIENTE (Nombre, apellidos y fecha de nacimiento ó etiqueta identificativa ) Nombre: Apellidos: Fecha de nacimiento: Teléfono: Etiqueta identificativa MEDICAMENTO SELECCIONADO Parches de nicotina: c/16horas c/24horas Bupropión Vareniclina MES DE TRATAMIENTO 1º 2º 3º (sólo para vareniclina) Por un uso más seguro de los fármacos, notifique sus reacciones adversas Centro Autonómico de Farmacovigilancia. Figura 4. Hoja de dispensación de medicamentos para el tratamiento del tabaquismo en la Comunidad Autónoma de la Rioja. (Adaptada de Del Pozo et al., 2007)

26 INTRODUCCIÓN 5. INTERVENCIONES PARA DEJAR DE FUMAR Las intervenciones para promover el abandono del tabaco son de suma importancia porque sirven para alcanzar los siguientes objetivos: incrementar el número de años vividos y evitar muertes prematuras; mejorar el nivel de salud y la calidad de los años vividos; y reducir los costes sanitarios derivados del tratamiento de las condiciones clínicas asociadas al consumo de tabaco (Saiz et al., 2003). Ofrecer ayuda para el abandono del consumo de tabaco es una de las medidas clave para disminuir la prevalencia de consumo de tabaco de una población (OMS. MPOWER, 2008). Existen diversas herramientas para ayudar a los pacientes a dejar de fumar que han demostrado su efectividad con un alto nivel de evidencia: los materiales de autoayuda, las intervenciones breves, el asesoramiento (counseling) individual, grupal o telefónico, así como diversas intervenciones psicológicas y farmacológicas (Lancaster et al., 2000; AETS, 2003; Fiore et al., 2008). Todos estos tratamientos no sólo son clínicamente eficaces, sino también extremadamente coste-eficaces, frente otras intervenciones preventivas y terapéuticas que hoy nadie discute, como las citologías periódicas para el cribado del cáncer de cérvix, las mamografías para el de mama, o el tratamiento de la hipertensión moderada o de la hipercolesterolemia(plans, 1995; AETS, 2003; NICE 2008; Fiore et al., 2008). Aunque el asesoramiento psicológico y la medicación son eficaces cuando se utilizan de forma aislada para tratar el tabaquismo, la combinación de ambos es más eficaz que cualquiera de ellos por sí solo (Stead & Lancaster, 2012; Stead et al., 2015). Por lo tanto, los profesionales sanitarios deberían recomendar a todos los individuos que hacen un intento para dejar de fumar a que utilicen la combinación de ambas intervenciones (Fiore et al., 2008)

27 INTRODUCCIÓN 5.1. MATERIALES DE AUTOAYUDA Los materiales de autoayuda engloban cualquier soporte mediante el cual el paciente pueda recibir y auto-administrarse pautas de conducta útiles para el proceso de cesación. Pueden ser en formato papel, audio, video, correo electrónico, mensajes a móviles, etc. La revisión de la colaboración Cochrane (Hartmann-Boyce et al., 2014), que analizó 74 ensayos clínicos aleatorizados y controlados con un período mínimo de seguimiento de seis meses, concluyó que la administración de estos materiales es más eficaz que no intervenir, aunque tiene un beneficio limitado (OR: 1,19; LC95%: 1,04-1,37). También encuentra que cuando los materiales de autoayuda están diseñados para la población diana donde serán distribuidos, la eficacia de esta intervención es algo mayor. Así, cuando se seleccionaron ensayos clínicos que empleaban materiales diseñados específicamente para personas fumadoras de determinadas características, el metaanálisis mostró un ligero beneficio en su uso (OR: 1,28; LC95%: 1,18-1,37) INTERVENCIONES BREVES La intervención breve está considerada como una de las intervenciones esenciales y más coste-efectivas en el tratamiento del tabaquismo. Los estudios publicados en las últimas décadas indican que el consejo profesional para dejar de fumar constituye un motivo importante para iniciar el proceso de abandono del consumo de tabaco (Silagy & Stead, 2003; Rice & Stead, 2006; Stead et al., 2008). Además, se observa que cuanto más intensa es la intervención, mayor es la eficacia obtenida. La intervención breve consiste en: preguntar al paciente sobre su consumo de tabaco, independientemente del motivo de consulta; registrar esta información en la historia clínica; aconsejar de forma clara y rotunda la conveniencia de abandonar el consumo de tabaco (el consejo ha de ser breve, serio, firme y personalizado) y ofrecer información de autoayuda para conseguirlo

28 INTRODUCCIÓN Una intervención muy breve y puntual es el consejo sanitario para dejar de fumar administrado por médicos durante su actividad rutinaria. Una revisión de la colaboración Cochrane (Stead et al., 2013), analizó este consejo en 42 ensayos clínicos y concluyó un aumento de la tasa de abstinencia frente a la no intervención (OR: 1,66; LC95%: 1,42-1,94) y una ligeramente mayor eficacia al aumentar su intensidad y duración. Por otra parte, Fiore el al. (2008), basándose en el metaanálisis realizado para la guía de 1996, recomiendan que todos los médicos deben aconsejar intensamente a todos los fumadores que abandonen el tabaco, porque se ha demostrado que el consejo del médico para dejar de fumar incrementa las tasas de abstinencia. (Nivel de evidencia: A) (tabla 3). Tabla 3. Metaanálisis (2000): Efectividad y tasas de abstinencia estimadas para varios niveles de intensidad de duración de las sesiones (n: 43 estudios). (Adaptada de Fiore et al., 2008). Nivel de contacto Número de brazos OR estimadas (LC95%) Tasa de abstinencia estimada (LC95%) Sin contacto 30 1,0 10,9 Consejo mínimo (<3 minutos) Consejo de baja intensidad (3-10 minutos) Consejo de mayor intensidad (>10minutos) 19 1,3 (1,01-1,6) 13,4 (10,9-16,1) 16 1,6 (1,2-2,0) 16,0 (12,8-19,2) 55 2,3 (2,0-2,7) 22,1 (19,4-24,7) 5.3. ASESORAMIENTO (COUNSELING) INDIVIDUAL, GRUPAL Y TELEFÓNICO El asesoramiento (counseling) es considerado como una intervención más extensa en el tiempo (más de 10 minutos), más intensiva y compleja que el consejo (incorpora mayor número de técnicas y tareas para el profesional y el paciente) y que es siempre impartida por personal específicamente formado para ello

29 INTRODUCCIÓN En la revisión sistemática de Lancaster y Stead (2005) sobre asesoramiento individual y su metaanálisis sobre 21 ensayos clínicos se muestra más efectivo que el control empleado (contacto mínimo), con una Odds Ratio para conseguir el abandono del consumo de tabaco de 1,56 (LC95%: 1,32-1,84). En cuanto al asesoramiento dado por médicos durante su actividad clínica, otro metaanálisis de la Cochrane (Stead et al., 2013) analiza los datos agrupados de 17 ensayos con asesoramiento breve versus ningún asesoramiento (o la atención habitual), y detecta un aumento significativo de la tasa de abandono del hábito de fumar (OR: 1,66; LC95%:1,42-1,94). El asesoramiento sobre el abandono de tabaco ofrecido por personal de enfermería también ha demostrado su eficacia, como se describe en otro metaanálisis de la Colaboración Cochrane (Rice et al., 2013) que analiza 35 estudios y encuentra que la intervención aumenta significativamente los resultados (OR: 1,3; LC95%: 1,2-1,4). En la revisión de la Cochrane sobre programas de terapia conductual grupal para el abandono del hábito de fumar (Stead & Lancaster, 2005) se concluyó que también hubo un aumento de las tasas de abstinencia (OR: 2,04; LC95%: 1,60-2,60). Sin embargo, no hay pruebas de que la terapia grupal sea más efectiva que el asesoramiento individual de igual intensidad. Finalmente, el asesoramiento telefónico que puede ser de dos tipos: proactivo o reactivo. El denominado asesoramiento proactivo o preventivo es aquel en que el terapeuta es quien llama al paciente y el asesoramiento reactivo aquel en el que el paciente es quien llama demandando ayuda o información a un número telefónico de ayuda preestablecido. Una revisión Cochrane sobre asesoramiento telefónico (Stead et al., 2013) analizó 48 ensayos clínicos que comparaban ambos tipos de estrategias con un grupo control. Los dos tipos de asesoramiento aumentaron el abandono del consumo de tabaco. En el caso del enfoque reactivo se analizaron 51 estudios; OR para el abandono a largo plazo: 1,3; LC95%: 1,2-1,4. Con respecto al enfoque proactivo se analizaron

30 INTRODUCCIÓN estudios; OR: 1,4; LC95%: 1,3-1,5. La revisión concluye que el asesoramiento telefónico proactivo ayuda a los fumadores interesados a abandonar el hábito de fumar; que existen pruebas de una dosis-respuesta (tres o más llamadas aumentan la probabilidad de abandono del consumo de tabaco en comparación con una intervención mínima); y que las líneas telefónicas para el abandono del hábito de fumar proporcionan a los fumadores una importante forma de acceder al apoyo. Por otra parte, en la Guía Americana de tratamiento del tabaquismo (Fiore et al., 2008) se analizaron 9 estudios comparando la efectividad de una quitline (intervención de asesoramiento telefónico con un contacto mínimo en el que al menos uno de los contactos es iniciado por el profesional), con ausencia de contacto o materiales de autoayuda mostrando resultados superiores para las quitlines (OR: 1,69; LC95%: 1,45-1,98). Finalmente, la tabla 4 recoge de los resultados de la Guía Americana (Fiore et al., 2008) en relación al asesoramiento (counseling) individual, grupal y telefónico. Tabla 4. Metaanálisis (2000): Efectividad y tasas de abstinencia estimadas para varios tipos de formato (n: 58 estudios). (Adaptada de Fiore et al., 2008). Número de formatos Número de brazos OR estimadas (LC95%) Tasa de abstinencia estimada (LC95%) Sin formato 20 1,0 10,8 Autoayuda 93 1,2 (1,02-1,3) 12,3 (10,9-13,6) Asesoramiento individual 67 1,7 (1,4-2,0) 16,8 (14,7-19,1) Asesoramiento grupal 52 1,3 (1,1-1,6) 13,9 (11,6-16,1) Asesoramiento telefónico proactivo 26 1,2 (1,1-1,4) 13,1 (11,4-14,8) 5.4. INTERVENCIONES PSICOLÓGICAS Las características del cambio de conducta que supone el proceso de dejar de fumar hacen que en el mismo estén indicadas determinadas intervenciones psicológicas, que puede ofrecerse individualmente o en grupo. El enfoque de estas intervenciones

31 INTRODUCCIÓN contempla tanto el carácter adictivo del consumo de tabaco como los diferentes factores psicosociales implicados en el proceso de su abandono. Las intervenciones psicológicas más utilizadas y aceptadas en el tratamiento del tabaquismo son las técnicas conductuales, cognitivas, motivacionales y de prevención de recaídas. Estos tratamientos son eficaces por sí mismos y mejoran los resultados de la farmacoterapia cuando se dan juntos (Fiore et al., 2008; NICE, 2008). La Guía Americana (Fiore et al., 2008) emite la siguiente recomendación: Dos tipos de asesoramiento y terapia conductual redundan en tasas de éxito más altas: (1) ofrecer a los fumadores asesoramiento práctico para la resolución de situaciones de alto riesgo y formación en habilidades; (2) ofrecer apoyo y estímulo como parte del tratamiento. Se deberían incluir estos tipos de asesoramiento en las intervenciones para dejar de fumar. (Nivel de evidencia: B). En dicha Guía (Fiore et al., 2008) se analizaron los resultados de 64 estudios para examinar la efectividad de las técnicas que utilizan distintos tipos de asesoramiento y terapias conductuales. Los resultados, mostrados en la tabla 5, revelan que existen cuatro tipos específicos de técnicas conductuales que producen incrementos estadísticamente significativos de las tasas de abstinencia en comparación con la ausencia de contacto. Estas categorías son: (1) proporcionar asesoramiento práctico, como la resolución de problemas, entrenamiento en habilidades y gestión del estrés; (2) proporcionar apoyo durante el contacto directo del fumador con un clínico (intra-tratamiento); (3) intervenir para aumentar el apoyo social en el entorno del fumador (extratratamiento); y (4) utilización de técnicas de consumo que generen aversión (fumar rápido, exposición a otros fumadores). Sin embargo, la Guía Americana 2008 no recomienda el uso de las técnicas aversivas debido a los efectos secundarios de estos tratamientos y a que nuevos estudios llevados a cabo desde la Guía Americana del año 2000, incluyendo una revisión Cochrane (Hajek & Stead, 2004), ponen en duda la efectividad de estas técnicas

32 INTRODUCCIÓN Tabla 5. Metaanálisis 2000: Efectividad y tasas de abstinencia estimadas de varios tipos de asesoramiento y terapias conductuales (n: 64 estudios). (Adaptada de Fiore et al., 2008). Tipo de asesoramiento y terapia conductual Número de brazos Odds ratio (LC95%) Tasa de abstinencia estimada (LC95%) Sin asesoramiento /terapia conductual 35 1,0 11,2 Relajación/respiración 31 1,0 (0,7-1,3) 10,8 (7,9-13,8) Contrato de contingencias 22 1,0 (0,7-1,4) 11,2 (7,8-14,6) Peso/dieta 19 1,0 (0,8-1,3) 11,2 (8,5-14,0) Reducción gradual de la ingesta de nicotina y alquitrán 25 1,1 (0,8-1,5) 11,8 (8,4-15,3) Manejo de disforia 8 1,2 (0,8-1,9) 13,6 (8,7-18,5) Apoyo social durante el tratamiento 50 1,3 (1,1-169) 14,4 (12,3-16,5) Apoyo social fuera del tratamiento 19 1,5 (1,1-2,2) 16,2 (11,8-20,6) Asesoramiento práctico (resolución de problemas, formación en habilidades) 104 1,5 (1,3-1,8) 16,2 (14,0-18,5) Fumar rápido 19 2,0 (1,1-3,5) 19,9 (11,2-29,0) Otras terapias aversivas 19 1,7 (1,04-2,8) 17,7 (11,2-24,9) 5.5. INTERVENCIONES FARMACOLÓGICAS Los tratamientos considerados de primera elección para el tratamiento de la dependencia a la nicotina son la terapia sustitutiva con nicotina, el bupropión y la vareniclina. También han demostrado efectividad nortriptilina y clonidina, aunque son considerados de segunda elección. En general, duplican aproximadamente la probabilidad de abandono a largo plazo respecto a placebo y la triplican frente a la no intervención. En la tabla 6 se muestran los resultados de los diferentes fármacos según la Guía americana de tratamiento del tabaquismo 2008 (Fiore et al., 2008). Los medicamentos de primera línea son aquellos que han demostrado ser eficaces y seguros para el tratamiento de la dependencia del tabaco y que han sido aprobados para ello por las agencias del medicamento para este uso, salvo en caso de contraindicaciones o en el caso de poblaciones específicas para las que no hay pruebas de suficiente eficacia (mujeres embarazadas, usuarios de tabaco sin humo,

33 INTRODUCCIÓN fumadores de menos de 10 cigarrillos, y adolescentes). Estos medicamentos de primera línea tienen establecido un registro empírico de eficacia, y los clínicos deberían considerar su empleo en primer lugar en la elección de un medicamento. Tabla 6. Metaanálisis (2008): Eficacia de varias medicaciones y combinaciones de medicaciones en comparación con el placebo 6 meses después del abandono (n: 83 estudios). Medicación Número grupos Razón de posibilidades estimada- OR (LC95%) Placebo 80 1,0 Monoterapias VARENICLINA (2G/DÍA) 5 3,1 (2,5-3,8) Spray nasal de nicotina 4 2,3 (1,7-3,0) Parche de nicotina a dosis altas (>25 mg) (duración estándar y larga duración) 4 2,3 (1,7-3,0) Chicle de nicotina a largo plazo (>14 sem) 6 2,2 (1,5-3,2) Vareniclina 1 mg/día 3 2,1 (1,5-3,0) Inhalador de nicotina 6 2,1 (1,5-2,9) Clonidina 3 2,1 (1,2-3,7) BUPROPIÓN SR 26 2,0 (1,8-2,2) PARCHE DE NICOTINA (6-14 SEMANAS) 32 1,9 (1,7-2,2) Parche de nicotina largo plazo (>14 sem) 10 1,9 (1,7-2,3) Nortriptilina 5 1,8 (1,3-2,6) Chicle de nicotina (6-14 semanas) 15 1,5 (1,2-1,7) Terapias combinadas Parche (largo plazo; >14 semanas) + TSN (chicle o spray a demanda) 3 3,6 (2,5-5,2) Parche + bupropión SR 3 2,5 (1,9-3,4) Parche + nortriptilina 2 2,3 (1,3-4,2) Parche + inhalador de nicotina 2 2,2 (1,3-3,6) Parche + antidepresivos de segunda generación (paroxetina, venlafaxina) Medicaciones que no han sido eficaces Inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (ISRS) 3 2,0 (1,2-3,4) 3 1,0 (0,7-1,4)

34 INTRODUCCIÓN En cuanto a los fármacos de segunda línea, que son aquellos en los que hay pruebas de su eficacia, pero su uso no está aprobado por sus posibles efectos secundarios, deben considerarse después de que los medicamentos de primera línea hayan sido utilizados sin éxito o estén contraindicados. Además de los metaanálisis de los fármacos incluidos en la actualización de 2008 de la guía americana (Fiore et al., 2008), se disponen de revisiones Cochrane donde se evidencian resultados similares: TSN (Stead et al., 2012), antidepresivos -bupropión- (Hughes et al., 2014) y vareniclina (Cahill et al., 2012). La revisión Cochrane sobre terapia sustitutiva con nicotina (TSN) para dejar de fumar (Stead et al., 2012) analiza 150 ensayos clínicos y concluye que la TSN ayuda a las personas fumadoras a dejar de fumar, aumentando la posibilidad de dejarlo entre 1,5 y 2 veces (OR: 1,6), cualquiera que sea el nivel adicional de ayuda y apoyo. La OR para la abstinencia con TSN en comparación con el control fue 1,6 (LC95%: 1,5-1,7). Las OR para las diferentes formas de TSN fueron 1,5 (LC95%: 1,4-1,6) para el chicle, 1,6 (LC95%: 1,5-1,8) para los parches, 2,0 (LC95%: 1,6-2,4) para los comprimidos chupados, 1,9 (LC95%: 1,4-2,7) para el inhalador, 2,0 (LC95%: 1,5-2,7) para el spray nasal y 2,5 (LC95%: 1,2-5,0) para el spray oral. Estas probabilidades fueron en su mayoría independientes de la duración del tratamiento, la intensidad de apoyo adicional prestado o el ámbito en el cual se ofrecía la TSN. Los autores concluyen en que todas las formas comercialmente disponibles de TSN son efectivas como estrategia para promover el abandono del hábito de fumar, aumentando las probabilidades de abandonar el hábito aproximadamente de 1,5 a 2,5 veces, independientemente del ámbito. Con respecto a la revisión Cochrane de antidepresivos para dejar de fumar (Hughes et al., 2014), concluye que los antidepresivos bupropión y nortriptilina ayudan en el abandono a largo plazo del consumo de tabaco mientras que no ocurre lo mismo con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (p.ej. la fluoxetina, sertralina o paroxetia). Bupropión aumenta significativamente la cesación a largo plazo (44 ensayos, OR: 1,6; LC95%: 1,5-1,8) y es igualmente eficaz a TSN

35 INTRODUCCIÓN (bupropión frente a TSN: 8 ensayos, OR: 1,0; LC95%: 0,9-1,1). La evidencia también sugiere que el bupropión es menos eficaz que la vareniclina (4 ensayos, OR: 0,7; LC95%: 0,6-0,8), pero se necesita más investigación para confirmar este hallazgo. Finalmente, la revisión Cochrane sobre vareniclina (Cahill et al., 2012) indica que aumenta su efectividad hasta 2,3 versus placebo (LC95%: 2,0-2,6) para la abstinencia continua a 6 meses. También presenta mejores resultados que bupropión al año de abstinencia (OR: 1.5; LC95%: 1,2-1,9). La OR para vareniclina frente TSN para la abstinencia a los 6 meses fue de 1,13 (LC 95%: 0,9-1,4). La tabla 7 resume el metaanálisis de la eficacia de los fármacos en la cesación tabáquica (adaptada de Olano et al., 2011). Compara los resultados de la Guía Americana 2008 (Fiore et al., 2008) con los de las revisiones Cochrane de estos fármacos: TSN (Stead et al., 2012), antidepresivos -bupropión- (Hughes et al., 2014) y vareniclina (Cahill et al., 2012). Tabla 7. Metaanálisis de la eficacia de los fármacos de primera línea en la cesación tabáquica. (Adaptada de Olano et al., 2011). FÁRMACO GUIA AMERICANA (2008) COCHRANE ( ) Nº ensayos OR (LC95%) Nº ensayos OR (LC95%) Placebo 80 1 >100 1 TSN Chicle (6-14 sem) 15 1,5 (1,2-1,7) 55 1,5 (1,4-1,6) Parche (6-14 sem) 32 1,9 (1,7-1,2) 43 1,6 (1,5-1,8) Comprimidos ,0 (1,6-2,4) Inhalador 4 2,3 (1,7-3,0) 4 1,9 (1,4-2,7) Spray nasal 6 2,1 (1,5-2,9) 4 2,0 (1,5-2,7) Spray oral ,5 (1,2-5,0) BUPROPIÓN 26 2,0 (1,8-2,2) 44 1,6 (1,5-1,8) VARENICLINA 2mg/d 5 3,1 (2,5-3,8) 14 2,3 (2,0-2,6)

36 INTRODUCCIÓN Los ensayos clínicos muestran que los resultados de abstinencia continuada a las 52 semanas de vareniclina frente a bupropión son moderadamente mejores y frente a terapia sustitutiva con nicotina sugieren una mayor eficacia (Gonzales et al., 2006; Jorenby et al., 2006; Nides et al., 2006; Tonstad et al., 2006). Aubin et al. (2008) encontraron que la vareniclina fue más eficaz que la TSN a corto plazo aunque no a largo plazo, en el contexto de apoyo conductual intensivo. Otros estudios no encontraron superioridad de vareniclina frente a TSN (Tsukahara et al., 2010; Heydari et al., 2012). Por otra parte, la revisión Cochrane de 2013 sobre intervenciones farmacológicas para el abandono del consumo de tabaco (Cahill et al., 2013), posterior a la realización del presente trabajo, en la que se comparaba la eficacia de vareniclina frente a parche de nicotina y de vareniclina frente a bupropión, mostró que la vareniclina fue superior al bupropión (OR: 1,59; LC95%: 1,29-1,96) y más eficaz que el parche de nicotina (OR: 1,51; LC95%: 1,22-1,87); (tabla 8). Tabla 8. Red de metaanálisis de los tratamientos farmacológicos de primera línea frente a placebo y frente a otros, con TSN dividido por tipo OR Nº de estudios Comparación (LC95%) (comparaciones directas) Parche de nicotina vs Placebo 1,91 (1,71-2,14) 43 Chicle de nicotina vs Placebo 1,68 (1,51-1,88) 56 Otros tipos de TSN vs Placebo 2,04 (1,75-2,38) 16 Combinación TSN vs Placebo 2,73 (2,07-3,65) 2 Bupropión vs Placebo 1,85 (1,63-2,10) 36 Vareniclina vs Placebo 2,89 (2,40-3,48) 15 Chicle de nicotina vs Parche de nicotina 0,88 (0,75-1,03) 0 Otros tipos de TSN vs Parche de nicotina 1,07 (0,91-1,26) 6 Combinación TSN vs Parche de nicotina 1,43 (1,08-1,91) 3 Bupropión vs Parche de nicotina 0,97 (0,83-1,13) 6 VARENICLINA VS PARCHE DE NICOTINA 1,51 (1,22-1,87) 0 Otros tipos de TSN vs Chicle de nicotina 1,21 (1,01-1,46) 0 Combinación TSN vs Chicle de nicotina 1,63 (1,21-2,20) 1 Bupropión vs Chicle de nicotina 1,10 (0,93-1,30) 0 Vareniclina vs Chicle de nicotina 1,72 (1,38-2,13) 0

37 INTRODUCCIÓN Combinación TSN vs Otros tipos de TSN 1,34 (1,0-1,8) 1 Bupropión vs Otros tipos de TSN 0,91 (0,75-1,09) 2 Vareniclina vs Otros tipos de TSN 1,42 (1,12-1,79) 0 Bupropión vs Combinación TSN 0,68 (0,50-0,91) 0 Vareniclina vs Combinación TSN 1,06 (0,75-1,48) 0 VARENICLINA VS BUPROPIÓN 1,56 (1,26-1,93) 3 6. EFECTIVIDAD DE LAS INTERVENCIONES FARMACOLÓGICAS A pesar de que los ensayos clínicos muestran que los medicamentos son útiles, las tasas de abstinencia tabáquica poblacionales no han aumentado los últimos años (Pierce et al., 2012; Zhu et al., 2012; Kotz et al., 2011). Aunque hay quien lo atribuye a que los fármacos no son efectivos en el mundo real (Chapman, 2011), hay quien piensa que esto es atribuible a los confundidores inherentes en los diseños de los estudios poblacionales (Hughes et al., 2011). Así, esto podría ser debido a que los usuarios de la medicación difieren en algunas características de quienes realizan intentos sin medicación (Bansal et al., 2004; Cokkinides et al., 2005; Shiffman et al., 2005; Shiffman et al., 2008; Kotz et al., 2009) o a que los estudios con diseño retrospectivo pueden presentar sesgos de memoria y recordar peor los intentos fallidos (Gilpin & Pierce, 1994; Shiffman et al., 2008; Berg et al., 2010; Borland et al., 2012a, 2012b). Por otra parte, el diseño experimental de los ensayos clínicos y los numerosos criterios de exclusión de los pacientes provocan dudas sobre la aplicabilidad de sus resultados a la población general. Estos estudios incluyen frecuentemente a personas fumadoras que asisten a servicios especializados para dejar de fumar, lo que limita la generalización de los resultados, porque en el escenario más común la medicación se prescribe con intervenciones breves. Otro factor importante es que el uso de fármacos para ayudar a dejar de fumar puede ser diferente fuera de los ensayos clínicos, no siendo infrecuente que los pacientes se infradosifiquen no utilizando la medicación en las dosis o en las pautas indicadas (Salvador & Ayesta, 2009)

38 INTRODUCCIÓN Los ensayos clínicos controlados, aunque se autodenominen ensayos de efectividad, que tratan de simular lo más posible el ambiente clínico habitual, necesitan ser complementados por estudios en el mundo real a fin de establecer la extrapolabilidad de los resultados. Los estudios en el mundo real no son sustitutos de los ensayos clínicos, sino que los complementan (Grootendorst et al., 2010). Necesitan métodos epidemiológicos y se basan en correlacionar la evidencia con el ajuste estadístico de las potenciales variables confundidoras (Kotz et al., 2014b). Aunque existen multitud de trabajos sobre eficacia de los medicamentos para dejar de fumar, no es tan frecuente encontrar estudios sobre su efectividad en la práctica real. Además, sobre estos últimos cabe destacar que, sin una adecuada estandarización de las metodologías en cuanto a las características de los pacientes y el número y medida de las variables, los resultados obtenidos deben interpretarse con prudencia obligando a tener cautela en la validez externa de los resultados. En relación con estudios cuyo objetivo es mostrar las tasas de abstinencia en la práctica clínica habitual, existen trabajos que muestran tasas de abstinencia, tanto a corto como a largo plazo, más elevadas de vareniclina frente a bupropión y parches de nicotina (Von Wartburg et al., 2014; Hsueh et al., 2015; Poulsen et al., 2015). Otros que encuentran que vareniclina es más efectiva que TSN (Brose et al., 2011; Kralikova et al., 2013; Kotz et al. 2014d; Hsueh et al., 2014, 2015). Sin embargo, hay estudios que observan que vareniclina es superior a TSN a corto plazo pero no a largo plazo (Aubin et al., 2008; Biazzo et al., 2010; Kotz et al., 2014b; Gray et al., 2015). Por otra parte, algunos trabajos presentan efectividad similar entre vareniclina y TSN (Tsukahara et al., 2010; Dhelaria et al., 2012; Heydari et al. 2012, Baker et al., 2016) o similar entre vareniclina y TSN o bupropión (Steinberg et al., 2011). Incluso, Ucar et al. (2014) encontraron que TSN fue significativamente más efectiva que vareniclina al año después de dejar de fumar pero no fue más efectiva que bupropión

39 INTRODUCCIÓN Con respecto a bupropión, la revisión Cochrane de antidepresivos para dejar de fumar (Hughes et al., 2014), concluye que bupropión aumenta significativamente la cesación a largo plazo y que es igualmente eficaz a TSN; la evidencia también sugiere que bupropión es menos eficaz que vareniclina pero se necesita más investigación para confirmar este hallazgo. En su revisión de 2015 Patnode et al. encuentran que cuatro estudios (Gonzales et al., 2006; Jorenby et al., 2006; Nides et al., 20006; Cinciripini et al., 2013) mostraron efectos más favorables para vareniclina en comparación con bupropión, aunque no todos fueron estadísticamente significativos. Del mismo modo, Eisenberg et al. (2008b), en la corrección de su estudio previo (Eisenberg et al., 2008a), observaron que, si bien las tasas de cesación fueron superiores para vareniclina que para bupropión, las diferencias no fueron significativas (OR: 1,40; LC95%: 0,75-2,66). De los estudios que se han publicado al respecto muchos no son independientes y tienen potenciales conflictos de intereses, aunque esto no implique necesariamente que estén sesgados. De hecho, numerosos artículos desde 2013 han sido financiados por Pfizer o incluyen trabajadores de esta empresa farmacéutica (Liberman et al., 2013; Wang et al., 2013; Kotz et al., 2014a, 2014b, 2014c, 2014d; Nakamura et al., 2014; Poulsen et al., 2015). En nuestro país no son muchos los estudios realizados y publicados en revistas indexadas cuyo objetivo es determinar la efectividad del tratamiento farmacológico en la cesación tabáquica en Atención Primaria en la situación de práctica clínica habitual con intervenciones breves (Olano et al., 2013). Es algo más frecuente encontrar estudios de efectividad en unidades especializadas (Nerín et al., 2007; Jiménez et al., 2009) o estudios de efectividad de intervenciones intensivas en Atención Primaria (Cabezas et al., 2011; Sicras et al., 2011; Gutiérrez-Bardeci et al., 2013; Martín-Cantera et al., 2015) o en poblaciones específicas (Jiménez-Ruiz et al., 2013; Naranjo et al., 2014)

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41 II. JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS

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43 JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS 1. JUSTIFICACIÓN Es importante determinar la efectividad en el mundo real de las medicaciones para dejar de fumar, en los contextos en los que son usadas, porque la adherencia a las instrucciones de uso de los fármacos en los ensayos clínicos son probablemente mayores que en los estudios poblacionales, y porque los sujetos que son elegidos para participar en los ensayos clínicos pueden no ser representativos de los fumadores que finalmente usan la medicación (Le Strat et al., 2011). Los resultados de los metaanálisis señalan que vareniclina podría ser más eficaz que los otros dos fármacos de primera línea para dejar de fumar. Es importante complementar la evidencia de los ensayos clínicos con la evidencia de estudios observacionales en el mundo real a fin de poder establecer la extrapolabilidad de estos resultados. Actualmente son escasos los estudios orientados a determinar la efectividad del tratamiento farmacológico en la cesación tabáquica en las condiciones más habituales de aplicación (intervención breve por profesionales de Atención Primaria o similar). La mayor parte de los estudios de efectividad realizados incluyen pacientes atendidos en unidades especializadas o similares (intervenciones intensivas), lo que limita la generalización de los resultados. Por ello son necesarios nuevos estudios que refuercen la consistencia de los resultados en situación de práctica clínica habitual. Patnode et al. (2015) han planteado que serían necesarios estudios de efectividad sobre intervenciones farmacológicas realizadas en población adulta, y en concreto sobre comparaciones directas entre diferentes medicamentos (por ejemplo, TSN frente a vareniclina y bupropión frente vareniclina). Este trabajo no sólo aporta resultados de la efectividad de diferentes tratamientos farmacológicos de primera línea en la cesación tabáquica en una situación de práctica clínica habitual de centros de Atención Primaria de Salud, sino que además revela resultados de una intervención que incluye la financiación completa de estos tratamientos

44 JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS De todos estos motivos concluimos que era interesante realizar un estudio, en España e independiente de la industria farmacéutica, en el que se evaluara la efectividad de diferentes tratamientos farmacológicos de primera línea para dejar de fumar en el contexto de Atención Primaria y con la condición de que fueran financiados en su totalidad. 2. OBJETIVOS El presente estudio es un estudio de cohortes que determina la asociación entre la abstinencia y el uso de diferentes tratamientos de cesación tras ajustar por potenciales factores de confusión que en la literatura están descritos como influyentes OBJETIVOS PRINCIPALES - Estudiar la efectividad de la intervención sobre la cesación tabáquica a largo plazo (12 meses) en pacientes de Atención Primaria de Salud de la Comunidad Autónoma de La Rioja. - Estudiar la efectividad de la vareniclina frente a bupropión y parches de nicotina en esta misma intervención OBJETIVOS SECUNDARIOS Evaluar el efecto de otras variables sobre el proceso de dejar de fumar

45 III. METODOLOGÍA

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47 METODOLOGÍA 1. DISEÑO Estudio prospectivo y multicéntrico de cohortes (Muñiz & Gabriel, 2003; Bacchieri & Della Cioppa, 2007) en el que se monitorizó a pacientes que se visitaron en el ámbito de Atención Primaria y recibieron tratamiento farmacológico gratuito para el abandono del consumo de tabaco. La decisión de pautar tratamiento y de qué fármaco prescribir fue independiente de la inclusión de los pacientes en el estudio y se realizó con arreglo a la práctica clínica habitual. 2. SUJETOS La población del estudio fueron las personas fumadoras del Servicio Riojano de Salud a las que su médico de Atención Primaria prescribió bupropión, parches de nicotina o vareniclina, desde enero a julio de 2012 y que cumplían los criterios de inclusión. En total la muestra fue de 579 sujetos. Con respecto a los centros participantes, se invitó a reclutar pacientes a todos los profesionales médicos y de enfermería de los centros de salud de Atención Primaria de La Rioja. 3. CRITERIOS DE SELECCIÓN Los criterios de selección para los pacientes fueron los siguientes: 3.1. CRITERIOS DE INCLUSIÓN Personas fumadoras de ambos sexos, mayores de 18 años, que deseaban dejar de fumar, que fumaran al menos 10 cigarrillos diarios, que recibieron asistencia en centros de salud de dicha Comunidad Autónoma para tal fin y que fueron incluidas por los profesionales sanitarios en el estudio. A cada persona participante en el estudio se le prescribió gratuitamente bupropión, parches de nicotina o vareniclina en su centro de salud

48 METODOLOGÍA Aunque el periodo de reclutamiento originalmente previsto era del 1 de enero al 31 de diciembre de 2012, una modificación del Servicio Riojano de Salud obligó a finalizar el estudio el 31 de julio de En esta fecha la Consejería de Salud y Servicios Sociales del Gobierno de La Rioja suspendió la financiación completa de los medicamentos para ayudar a la población a dejar de fumar (bupropión, parches de nicotina y vareniclina) que se venía realizando desde el año Por ello, el periodo de reclutamiento hubo de terminarse en esa fecha, siendo desde el 1 de enero al 31 de julio de CRITERIOS DE EXCLUSIÓN No se contemplaron criterios de exclusión. 4. VARIABLES 4.1. VARIABLE PRINCIPAL DE RESULTADO La variable principal de resultado o variable dependiente fue la tasa de abstinencia tabáquica medida un año después de la fecha en la que el paciente dejó de fumar. La tasa de abstinencia tabáquica un año después de la fecha en la que el paciente dejó de fumar fue autodeclarada telefónicamente (basada en la declaración verbal del paciente). Además, a las personas pertenecientes a los centros de salud del municipio de Logroño que se declararon abstinentes, se les solicitó que acudieran a practicar una validación bioquímica de la abstinencia mediante la medición del monóxido de carbono en aire espirado -que tuvo que ser menor a 10 partes por millón (ppm) (Jarvis et al., 1980; West et al., 2005)-, utilizando para ello un cooxímetro. Entre las diversas opciones utilizadas para valorar las tasas de abstinencia, las más frecuentemente utilizadas son: - Abstinencia continuada: Se define como la abstinencia absoluta desde el día fijado para dejar de fumar hasta el final del periodo establecido de

49 METODOLOGÍA seguimiento (puede contemplar un máximo de 5 cigarrillos consumidos en todo el año). - Abstinencia puntual: Prevalencia de abstinencia durante un tiempo inmediatamente anterior al punto final del seguimiento (habitualmente, al menos un mes). El empleo de una u otra forma de expresión de abstinencia puede ofrecer tasas de abstinencia diferentes, siendo por definición la abstinencia puntual superior o igual a la continuada. La abstinencia continuada se considera por muchos como gold standard, siendo la más rigurosa y la más conservadora de las medidas (Barrueco et al., 2004; Fiore et al., 2008), aunque suele admitirse hasta un máximo de cinco cigarrillos en el año en el denominado estándar de Russell (West et al., 2005). En nuestro trabajo, se midió tanto la tasa de abstinencia puntual como la continuada un año después de dejar de fumar VARIABLE PREDICTORA PRINCIPAL La variable predictora principal o variable independiente fue el uso de bupropión o parches de nicotina o vareniclina para el abandono de consumo de tabaco VARIABLES DE CONTROL Como variables de control se analizaron (ver apartados 6.2. y 6.3. de metodología) la edad, el sexo, la adherencia al tratamiento farmacológico, la puntuación en el Test de Fagerström abreviado (Heatherton et al., 1989, 1991; Gallardo et al., 2008; Fagerström et al., 2012), el grado de dependencia de la nicotina (medido por el Test de Fagerström abreviado), años fumando, intentos previos de abandono del consumo de tabaco y convivencia con personas fumadoras. Otras variables de control relacionadas con la intervención(fiore et al., 2008) que fueron empleadas son: tiempo total de contacto, número de contactos con profesionales sanitarios, número de profesionales implicados y otras ayudas complementarias

50 METODOLOGÍA Por último, se valoró el motivo principal de abandono, deseo de dejar de fumar, la autoeficacia (grado de confianza manifiesta sobre su capacidad para mantenerse sin fumar) (Bandura, 1997; Kowalski et al., 1997), el incremento de peso al abandonar el consumo de tabaco, así como otras variables que la literatura científica ha asociado con el abandono de consumo de tabaco (Matheny & Weatherman, 1998; Moreno & Herrero, 2000). 5. TAMAÑO MUESTRAL Originalmente el cálculo del tamaño muestral se basó en las estimaciones de la eficacia de vareniclina frente a otros tratamientos procedentes de ensayos clínicos o de estudios observacionales. La efectividad del bupropión al año variaba entre el 22% (Gonzales et al., 2006) y el 30% (Jorenby et al., 2006) y las tasas de abstinencia con parches de nicotina eran similares a las de bupropión (Fiore et al., 2008). Se pensaba que la efectividad de la vareniclina sería, al menos, 10 puntos porcentuales superior a la de bupropión o parches de nicotina, con un nivel de confianza del 95% y una potencia del 80%, por lo que serían necesarias 237 personas en cada grupo (tamaño total: 711). 6. RECOGIDA DE DATOS 6.1. RECLUTAMIENTO DE PARTICIPANTES Con objeto de que los profesionales sanitarios de Atención Primaria pudieran incluir a pacientes en el estudio de la manera más rápida y sencilla, se integró la captación, información al paciente del estudio y consentimiento informado en un mismo documento denominado Hoja de información del estudio y consentimiento informado (Anexo 1), que se colgó en el programa informático que los sanitarios utilizaban habitualmente, denominado Selene. Una vez cumplimentado este documento por los participantes, se imprimía por duplicado y el paciente firmaba ambas copias. Una se la quedaba el propio paciente y

51 METODOLOGÍA la otra copia era para el profesional sanitario, la cual era remitida a la investigadora del estudio a través de fax o correo postal. La colaboración en el estudio de los profesionales médicos y de enfermería consistió en reclutar pacientes y una vez que los incluyeron en el mismo, fueron tratados de acuerdo con su práctica clínica habitual. A todas las personas incluidas en el estudio se les realizó una llamada al finalizar el tratamiento farmacológico y otra al año de dejar de fumar VARIABLES CONOCIDAS PREVIAMENTE A LA ENTREVISTA Edad. Sexo. Centro de salud. Profesional sanitario que recluta a las personas participantes en el estudio. Fármaco prescrito. Si había dado el consentimiento informado VARIABLES RECOGIDAS EN LA PRIMERA FASE Estas variables se recogieron mediante entrevista telefónica una vez que cada usuario había finalizado el tratamiento farmacológico correspondiente (8 semanas para los sujetos que habían utilizado bupropión o TSN y 12 semanas para los que habían usado vareniclina). Las variables recogidas fueron las siguientes: Abstinencia al finalizar el tratamiento farmacológico. Se trata de una variable cualitativa dicotómica que analiza si cada sujeto estaba abstinente tanto de forma puntual como continuada al finalizar el tratamiento farmacológico. Se diferenciaron los dos tipos de abstinencia tal y como se describe en el apartado 4.1. La pregunta fue: Sigue usted sin fumar desde que lo dejó hace varias semanas? cuya respuesta es dicotómica (sí o no). Con el fin de diferenciar si la abstinencia era puntual o continuada se realizaron dos preguntas más, únicamente a las personas que

52 METODOLOGÍA previamente habían contestado que estaban sin fumar: Durante estos primeros meses sin fumar, ha tenido algún consumo aislado o puntual (calada, cigarrillo, etc.)? Cuántos? Si la respuesta fue que se habían fumado 5 o menos cigarrillos se consideró que la persona estaba abstinente de forma continuada y si la respuesta fue más de 5 cigarrillos se valoró que la abstinencia era puntual. Momento y motivo de caída o recaída en intento actual. Sólo se preguntó por estas cuestiones en el caso de que la persona hubiera recaído en el intento actual. Interesaba conocer cuál era el momento y el motivo de recaída en el intento actual para lo que se preguntó: Cuándo fumó la primera calada?, Por qué fumó? El motivo de caída/recaída es una variable cualitativa politómica que se clasificó en: estados emocionales negativos (ansiedad, depresión, frustración, etc.), conflictos interpersonales (crisis, fallecimientos, separaciones, etc.), presión social o estados emocionales positivos (celebraciones, fiestas, bodas, alegría, felicidad, etc.), exceso de confianza (fantasías de control), mono o síndrome de abstinencia (deseos intensos de fumar, malestar, irritabilidad, nervios, etc.) y otras causas o no recuerda. Número de cigarrillos diarios. Variable cuantitativa que mide el número de cigarrillos fumados al día previo al intento actual: Cuántos cigarrillos fumaba al día antes de dejar de fumar? Es una pregunta retrospectiva porque interesa la información previa al comienzo de la intervención llevada a cabo en este estudio. Test de Fagërstrom abreviado para la dependencia de la nicotina. Este test mide la dependencia de la nicotina y consta de dos ítems (tabla 9). Únicamente se requirió el primero de ellos puesto que el segundo ya se había consultado de forma más concreta en la pregunta anterior. También se solicitó en tiempo pasado para obtener información previa a la intervención. De este test se obtienen dos variables a su vez: puntuación en el Test de Fagerström abreviado y grado de dependencia en función de este test. La primera es cuantitativa de 0 a 6 y la segunda es cualitativa politómica con tres tipos de respuesta: dependencia baja, moderada y alta

53 METODOLOGÍA Tabla 9. Preguntas, respuestas y puntuación del Test de Fagerström abreviado para la dependencia de la nicotina. Preguntas Respuestas Puntos 1. Cuánto tiempo pasaba entre que se levantaba y fumaba su primer cigarrillo? 2. Cuántos cigarrillos fumaba al día? (no preguntar, extraer de primera pregunta de este apartado) - Hasta 5 minutos - Entre 6 y 30 minutos - Entre 31 y 60 minutos - Más de 60 minutos - 10 ó menos ó más Puntuación: 0 a 2 puntos: dependencia baja; 3 a 4 puntos: dependencia moderada; 5 a 6 puntos: dependencia alta. Años fumando. Variable cualitativa politómica para averiguar los años que cada persona había permanecido fumando en su vida. Se preguntó: Cuántos años ha estado fumando en su vida? Habitualmente hubo que ayudar a calcularlo puesto que las personas sabían cuándo habían comenzado a fumar pero no conocían el tiempo total que llevaban fumando. Se clasificó en las siguientes categorías: menos de 2 años, de 2 a 5 años, de 6 a 10 años, de 11 a 20 años, de 21 a 30 años, de 31 a 40 años y más de 40 años. Intentos previos de abandono del consumo de tabaco. Variable cualitativa politómica para conocer el número de veces que cada persona había intentado abandonar el consumo de tabaco en el tiempo que llevaba fumando. Se preguntó: Ha intentado dejar de fumar en alguna otra ocasión además de en ésta? Cuántas veces? Esta variable se categorizó en: ninguno, uno o dos y más de dos. Métodos de cesación utilizados previamente. Únicamente se preguntó esta cuestión en el caso de que la persona hubiera realizado intentos previos para dejar de fumar. Variable cualitativa politómica para valorar si cada participante había utilizado alguna ayuda para dejar de fumar en otros intentos y en qué consistía dicha

54 METODOLOGÍA ayuda. La pregunta que se realizó fue: Utilizó algún método para dejar de fumar en alguno de sus intentos? Cuál/es? Se clasificó en: ninguno, apoyo de fármacos, grupos de cesación tabáquica, tratamiento psicológico, materiales de autoayuda, terapias alternativas (ej: acupuntura, hipnosis, etc.) y otras. Abstinencia máxima en intentos previos. Únicamente se preguntó esta cuestión en el caso de que la persona hubiera realizado intentos previos para dejar de fumar. Variable cualitativa politómica para conocer cuál había sido el tiempo máximo (récord) que cada sujeto había permanecido sin fumar en su vida sin incluir embarazos y lactancia en el caso de mujeres que hubieran tenido hijos. Pregunta para hombres: Cuánto tiempo ha estado como máximo sin fumar en sus intentos previos? Pregunta para mujeres: Cuánto tiempo ha estado como máximo sin fumar en sus intentos previos, sin incluir embarazos y lactancia en el caso de que haya tenido hijos/as? Se categorizó en: menos de 7 días, de 7 días a 1 mes, más de 1 mes y hasta 6 meses, más de 6 meses y hasta un año y más de un año. Motivo de recaída en intento previo de abstinencia máxima. Únicamente se preguntó esta cuestión en el caso de que la persona hubiera realizado intentos previos para dejar de fumar. Variable cualitativa politómica para conocer cuál era el motivo de recaída aquella vez que estuvo sin fumar su tiempo máximo (récord) sin incluir embarazos y lactancia en mujeres que hubieran tenido hijos/as. Se preguntó: Esa vez que estuvo sin fumar más tiempo que en ninguna otra ocasión recuerda por qué recayó? El motivo de recaída se clasificó en: estados emocionales negativos (ansiedad, depresión, frustración, etc.), conflictos interpersonales (crisis, fallecimientos, separaciones, etc.), presión social y estados emocionales positivos (celebraciones, fiestas, bodas, alegría, felicidad, etc.), exceso de confianza (fantasías de control), mono o síndrome de abstinencia (deseos intensos de fumar, malestar, irritabilidad, nervios, etc.) y otras causas o no recuerda. Convivencia con personas fumadoras. Variable cualitativa dicotómica que pretendía conocer si cada persona convivía en su casa con personas fumadoras preguntando: Convive en casa con personas fumadoras? La respuesta fue sí o no

55 METODOLOGÍA Motivo principal de abandono. Variable cualitativa politómica para conocer cuál era el motivo principal por el que cada sujeto decidió dejar de fumar en el intento actual. La pregunta fue: En esta ocasión, cuál fue el motivo principal por el que dejó de fumar? y las respuestas fueron categorizadas en: salud, economía, familia y otros motivos. Deseo de dejar de fumar en el presente intento. Variable cuantitativa que trata de objetivar cuál es el deseo de dejar de fumar definitivamente de cada persona en el intento actual. La pregunta fue: En una escala de 1 (mínimo-ningún deseo) a 5 (máximo-mucho deseo) indique cuál es su deseo de dejar de fumar definitivamente en esta ocasión. Dado que esta variable se pregunta una vez terminado el tratamiento farmacológico, los resultados vienen condicionados por si aún se mantiene la abstinencia o no. Autoeficacia percibida para mantenerse sin fumar. La autoeficacia hace referencia al grado de confianza manifiesta sobre la capacidad de una persona para mantenerse sin fumar. Es una variable cuantitativa que trata de objetivar cuál es la autoeficacia percibida por cada persona en el intento actual. Se preguntó: En una escala de 1 (mínimo-ninguna confianza) a 5 (máximo-mucha confianza), indique cuál es su confianza en sí mismo de que en esta ocasión va a conseguir dejar de fumar definitivamente. Dado que esta variable se pregunta una vez terminado el tratamiento farmacológico, los resultados vienen condicionados por si aún se mantiene la abstinencia o no. Número de profesionales implicados. Variable cuantitativa que mide el número de profesionales que han intervenido en el proceso de dejar de fumar de cada participante. La pregunta utilizada fue: Cuántos profesionales (médicos, enfermería, etc.) le han ayudado en este proceso? Número de contactos con profesionales. Variable cuantitativa utilizada para calcular el número de contactos, sesiones o de citas proporcionadas por los profesionales sanitarios durante el proceso de dejar de fumar. Se preguntó: Cuántas

56 METODOLOGÍA veces le han dado cita en su centro de salud por algún motivo relacionado con el proceso de dejar de fumar? Tiempo total de contacto. Variable cualitativa dicotómica que establece el tiempo total de contacto de cada participante con profesionales que le ayudaron en el proceso de dejar de fumar. Se trata de averiguar la duración aproximada de todos los contactos realizados de forma conjunta. Se preguntó: Cuánto tiempo total cree usted que ha estado en contacto con los profesionales de su centro de salud que le han ayudado en el proceso de dejar de fumar? La respuesta es dicotómica: menos de 30 minutos o más de 30 minutos (Fiore et al., 2008). Adherencia al tratamiento farmacológico. Variable cualitativa para conocer si cada sujeto se adhiere o no al tratamiento farmacológico prescrito y cuánto tiempo lo utiliza. La pregunta fue: Se le olvidó tomar la medicación durante algún tiempo o dejó de usarla por algún motivo? Caso de que la hubiera tomado menos de lo previsto, se preguntó: cuánto tiempo la tomó? Causa no adherencia al tratamiento farmacológico. Variable cualitativa politómica que diferencia las causas por las cuales las personas abandonaron la medicación. Caso de que un sujeto hubiera tomado la medicación menos de lo previsto, se preguntó: sabría decirme cuál fue la causa por la que dejó de tomar la medicación? Las respuestas se clasificaron en: efectos adversos, encontrarse bien, recaer y otras causas. Efectos adversos de los fármacos. Variable cualitativa utilizada con el fin de averiguar si cada persona sufrió efectos adversos debidos al tratamiento farmacológico utilizado. La pregunta fue: Tuvo algún efecto negativo que usted considere que fue debido a la medicación? A aquellas personas que respondieron afirmativamente, se les preguntó: Cúal/es fueron? Y se clasificaron en: problemas digestivos, problemas dérmicos, problemas psicológicos, trastornos del sueño, dolor de cabeza, mareos, malestar general y otros. Ayudas complementarias a la intervención. Variable cualitativa para conocer la

57 METODOLOGÍA utilización de otras ayudas además de la propia intervención. La pregunta fue: Además de la medicación para dejar de fumar, ha utilizado alguna ayuda complementaria, como por ejemplo, folletos u otros materiales de autoayuda, grupos para dejar de fumar, terapias alternativas u otras? Se clasificó en: materiales de autoayuda, grupos de cesación, terapias alternativas y otras. Satisfacción con la intervención recibida. Variable cuantitativa que trata de objetivar cuál es la satisfacción percibida por cada persona con respecto a la intervención recibida para dejar de fumar. Se preguntó: En una escala de 1 (mínimonada satisfecho) a 5 (máximo-muy satisfecho), indique cuál es su grado de satisfacción con la intervención recibida en su centro de salud con respecto al proceso de dejar de fumar. Presencia de síntomas psicológicos y/o psiquiátricos y estado de ánimo. A fin de averiguar si cada persona había presentado o presentaba en ese momento síntomas psicológicos y/o psiquiátricos, se consideró hacer varias preguntas. Para valorar el uso actual de psicofármacos se preguntó: Qué medicaciones está tomando actualmente? Y se clasificó en una variable cualitativa dicotómica: sí o no toma psicofármacos en la actualidad. Con el objetivo de evaluar el uso previo de psicofármacos se consultó: Qué medicaciones ha tomado de manera regular (durante al menos un mes) alguna vez en su vida?, clasificándose en una variable cualitativa dicotómica: sí o no tomó psicofármacos alguna vez en su vida. También se valoró si cada persona había estado o estaba en tratamiento psicológico o psiquiátrico, preguntando: Ha estado alguna vez en tratamiento psicológico o psiquiátrico? Si la respuesta era afirmativa se preguntó por la fecha de inicio aproximada y si seguía en la actualidad. Por otra parte, se preguntó a cada persona que refería estar abstinente por el estado de ánimo general que sentía en ese momento, una vez finalizado el tratamiento farmacológico. Se preguntó: Desde que ha dejado de fumar, cree que su estado de

58 METODOLOGÍA ánimo general es mejor, similar o peor al de antes de dejar de fumar? Y se categorizó en: mejor, similar o peor. Variables relacionadas con el peso. La primera es cuantitativa y pretende medir la pérdida o ganancia de peso (en kilogramos) una vez que se ha finalizado el tratamiento farmacológico preguntando: Cuánto peso cree que ha ganado o ha perdido en estos primeros meses sin fumar? Incluye positivos y negativos. La segunda variable es cualitativa dicotómica y trata de obtener información acerca de la preocupación por el posible aumento de peso. La pregunta fue: Le preocupa(ría) engordar por dejar de fumar? Dado que esta variable se pregunta una vez terminado el tratamiento farmacológico, los resultados vienen condicionados por si aún se mantiene la abstinencia o no. Observaciones. Pretende recoger información importante que no ha podido reflejarse en las anteriores preguntas SEGUIMIENTO Todas las personas reclutadas para el estudio realizaron la entrevista de la primera fase (al finalizar el tratamiento farmacológico). De éstos, cuatro personas no fueron localizadas para poder ser entrevistadas al año (segunda fase) y fueron incluidas en el estudio como recaídas, salvo una que, al ser llamada, sus familiares comunicaron que había fallecido VARIABLES A RECOGER EN LA SEGUNDA FASE Las variables recogidas mediante entrevista telefónica un año después de dejar de fumar fueron las siguientes: Abstinencia un año después de dejar de fumar. Se trata de una variable cualitativa dicotómica que analiza si cada sujeto estaba abstinente tanto de forma puntual como continuada un año después de dejar de fumar. Se diferenciaron los dos tipos de abstinencia tal y como se describe en el apartado 4.1. La pregunta para conocer la abstinencia puntual fue: Fuma usted en la actualidad? cuya respuesta es

59 METODOLOGÍA dicotómica (sí o no). Con el fin de conocer la abstinencia continuada se realizó una pregunta más, únicamente a las personas que previamente habían contestado que estaban sin fumar: Desde que dejó de fumar hace un año: cuántos cigarrillos o puros ha fumado aproximadamente? Si la respuesta fue que se habían fumado 5 o menos cigarrillos se consideró que la persona estaba abstinente de forma continuada y si la respuesta fue más de 5 cigarrillos se valoró que la abstinencia era puntual. Momento y motivo de caída o recaída en intento actual. Únicamente se preguntó por estas cuestiones en el caso de que la persona hubiera recaído en el intento actual. Interesaba conocer cuál era el momento y el motivo de recaída en el intento actual para lo que se preguntó: Cuándo volvió a fumar? Por qué lo hizo? El motivo de caída/recaída es una variable cualitativa politómica que se clasificó en: estados emocionales negativos (ansiedad, depresión, frustración, etc.), conflictos interpersonales (crisis, fallecimientos, separaciones, etc.), presión social o estados emocionales positivos (celebraciones, fiestas, bodas, alegría, felicidad, etc.), exceso de confianza (fantasías de control), mono o síndrome de abstinencia (deseos intensos de fumar, malestar, irritabilidad, nervios, etc.) y otras causas o no recuerda. Incremento de peso. Variable cuantitativa que pretende conocer si se ha producido incremento de peso un año después de dejar de fumar preguntando: Ha ganado o perdido peso o cree haber ganado o perdido- a lo largo de este año? Si la respuesta era afirmativa se consultó: Cuánto peso aproximado? Medido en kilogramos e incluye positivos y negativos. Mejoría percibida de salud un año después del abandono del tabaco. Variable cualitativa dicotómica (sí/no) que proporciona información sobre si cada sujeto abstinente percibe una mejoría de su estado de salud un año después de dejar de fumar. Se preguntó: Cree que su estado de salud ha mejorado desde que dejó de fumar? Factores facilitadores para realizar un nuevo intento. Variable cualitativa politómica que pretende conocer los factores facilitadores de un nuevo intento de dejar de fumar de las personas que no están abstinentes. Se preguntó: Qué cree

60 METODOLOGÍA que le ayudaría a volver intentar dejar de fumar? Se categorizó en: ayuda profesional, medicación financiada, convencimiento personal, estabilidad, otras y no quiere dejarlo o no sabe VALIDACIÓN BIOQUÍMICA DE LA ABSTINENCIA Como se ha señalado en 4.1. a los sujetos perteneciente a los centros de salud del municipio de Logroño que se declararon abstinentes, se les solicitó que acudieran a practicar una validación bioquímica de la abstinencia mediante la medición del monóxido de carbono en aire espirado. Estas mediciones (cooximetrías) fueron realizadas por la investigadora del estudio. Para motivar a los sujetos abstinentes a que acudieran a realizar la validación bioquímica de la abstinencia se les incluyó en un sorteo de tres reproductores de música (MP4) después de realizar la cooximetría. Acudieron 19 sujetos, todos ellos abstinentes (medición del monóxido de carbono en aire espirado menor a 10 ppm). 7. ANÁLISIS ESTADÍSTICO 7.1. ANÁLISIS UNIVARIANTE Se realizaron análisis descriptivos de todas las variables por separado, mediante tablas de frecuencias absolutas y relativas en el caso de las variables cualitativas, y mediante los estadísticos media y desviación estándar en el caso de variables cuantitativas continuas. Así mismo, se señala la significación estadística existente entre la cohorte de vareniclina, la cohorte de bupropión y la cohorte de parches de nicotina, en función de las diferentes variables recogidas ANÁLISIS BIVARIANTE En el análisis bivariante se describe la población abstinente y su respectiva tasa de abstinencia puntual y tasa de abstinencia continuada un año después de dejar de fumar en función de las diferentes variables

61 METODOLOGÍA Se realizó empleando las pruebas de ji cuadrado para la comparación de proporciones o estimaciones de OR con sus límites de confianza al 95% y las de t de Student-Fisher (previa comprobación del supuesto de igualdad de varianzas mediante la prueba de Levene) para la comparación de medias ANÁLISIS MULTIVARIANTE Con el fin de evaluar la asociación entre la variable abstinencia y la cohorte de tratamiento se empleó la OR y sus límites de confianza, ajustando, por medio de un análisis de regresión logística binaria (Hosmer & Lemeshow, 2000; Kleinbaum & Klein, 2002; Muñiz & Gabriel, 2003; Bacchieri & Della Cloppa, 2007; Selvin, 2008), por aquellas variables que habían mostrado una asociación estadísticamente significativa en el análisis bivariante. La variable independiente principal, el tipo de tratamiento recibido, fue forzado en los modelos multivariantes a permanecer siempre en ellos. Las variables categóricas fueron introducidas como variables dummy tomando como de referencia la reflejada en las tablas como OR: 1. Para evaluar el efecto ajustado de la variable independiente principal (tipo de tratamiento farmacológico) sobre la abstinencia se construyeron distintos modelos de regresión logística multivariante. En todos ellos se forzó para que la variable tratamiento permaneciera y se ajustó por edad y sexo. Se incluyeron otras variables de ajuste cuando podían cumplir los criterios clásicos de factor de confusión. Todas las pruebas estadísticas fueron bilaterales, considerando como nivel de confianza el 95%. Se emplearon los programas SPSS y Stata 14/SE. En este análisis se presentan las OR de las diferentes variables y sus respectivos límites de confianza al 95%. 8. CONSIDERACIONES ÉTICAS Y LEGALES El estudio fue presentado para su evaluación al Comité de Ética en la Investigación Clínica de La Rioja, que lo aprobó con fecha del 3 de noviembre de 2011 (Anexo 2)

62 METODOLOGÍA Previamente había sido clasificado por parte de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) como estudio post-autorización financiado con fondos públicos o promovido por administraciones sanitarias (EPA-AS); (Anexo 3). El estudio fue realizado de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki de 2008 que fue actualizada en 2013 (WMA, 2013). El estudio se llevó a cabo de conformidad con las directrices para una Buena Práctica Epidemiológica (GEP, 2007). El estudio cumple con lo estipulado en la Ley Orgánica 15/1999 sobre protección de datos de carácter personal. En él se guardaron las normas de seguridad y confidencialidad propias de este tipo de estudios. Al igual que en esta tesis, en los informes derivados del estudio o en las posibles futuras publicaciones científicas no se incluirán datos de carácter personal

63 IV. RESULTADOS

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65 RESULTADOS 1. ANÁLISIS UNIVARIANTE Y POR COHORTES 1.1. TASAS DE ABSTINENCIA TOTALES La tabla 10 muestra las tasas de abstinencia puntual y continuada de los 579 sujetos participantes. Al finalizar el tratamiento farmacológico la tasa de abstinencia puntual fue 64,8% y la continuada 60,4%. Un año después de dejar de fumar la tasa de abstinencia puntual fue 41,3% y la continuada 34,2%. Tabla 10. Número de personas abstinentes (y tasas de abstinencia puntual y continuada) de la muestra total. Abstinencia puntual Abstinencia continuada Al finalizar el trat. farmacológico Un año después de dejar de fumar Al finalizar el trat. farmacológico Un año después de dejar de fumar ,8% ,3% ,4% ,2% En la figura 5 se puede observar el curso temporal de la abstinencia del total de la muestra hasta un año después de la cesación tabáquica Porcentaje abstinentes Días Figura 5. Curso temporal de abstinencia del total de la muestra

66 RESULTADOS 1.2. DESCRIPCIÓN DE LA MUESTRA TOTAL Y POR COHORTES Fármacos utilizados (que determinan las cohortes). De los 579 sujetos, 365 (63,0%) pertenecían a la cohorte de vareniclina, 109 (18,8%) a la cohorte de bupropión y 105 (18,1%) a la cohorte de parches de nicotina (figura 6). Vareniclina 63,0% Parches 18,1% Bupropión 18,8% Figura 6. Distribución según el fármaco utilizado para dejar de fumar. Variables demográficas. Del total de la muestra, 308 (53,2%) son mujeres y 271 (46,8%) hombres, como refleja la figura 7. En el momento del estudio, la edad media fue de 42,2 ± 10,7 años (figura 8). Hombre 46,8% Mujer 53,2% Figura 7. Distribución por sexo de la muestra total Porcentaje Figura 8. Distribución de la muestra total por edades

67 RESULTADOS En la tabla 11 se observa que, aunque en la muestra total hay ligeramente más mujeres que hombres, no se muestra asociación significativa (p: 0,447) entre las cohortes con respecto al sexo. En cuanto a la edad media de las cohortes, se encuentran diferencias significativas entre la cohorte parches y la cohorte vareniclina (p: 0,008). Tabla 11. Variables demográficas por cohortes. Variables Cohorte vareniclina Cohorte bupropión Cohorte parches p Sexo Hombre 174 (47,7) 48 (44,0) 49 (46,7) 0,800 Mujer 191 (52,3) 61 (56,0) 56 (53,3) Edad 41,2 ±10,6 43,1±9,8 44,8±11,7 0,007 Profesionales sanitarios y centros de salud. En el reclutamiento de pacientes participaron 222 profesionales sanitarios de Atención Primaria de La Rioja, de los cuales 196 (88,3%) eran médicos y 26 (11,7%) personal de enfermería (figura 9). Personal de enfermería 11,7% Médicos 88,3% Figura 9. Profesionales sanitarios participantes. Estos 222 profesionales sanitarios pertenecían a 18 Centros de Salud de La Rioja (de los 19 existentes en ese momento). Los profesionales que mayor implicación tuvieron pertenecían a los Centros: Siete Infantes de Lara (12,1%), Gonzalo de Berceo (10,9%), Joaquín Elizalde (9,8%) y Haro (9,2%) (tabla 12)

68 RESULTADOS Tabla 12. Centros de salud de procedencia de los profesionales sanitarios colaboradores. Centro de salud % Siete Infantes de Lara 12,1 Gonzalo de Berceo 10,9 Joaquín Elizalde 9,8 Haro 9,2 Labradores 7,6 Alberite 6,7 Espartero 6,7 Arnedo 6,4 Santo Domingo de la Calzada 6,2 Cascajos 4,7 Calahorra 4,5 Alfaro 3,8 Navarrete 3,5 Nájera 3,1 Rodríguez Paterna 2,1 Murillo de Río Leza 1,9 Cervera 0,7 Cameros Nuevos 0,2 En cuanto a la población de la muestra, la distribución entre población urbana (53,9%) y rural (46,2%) se asemeja bastante a la de la población total de la Comunidad de La Rioja (48,6% y 51,4%). Número de cigarrillos diarios. La muestra refiere fumar de media 21,3 ± 10,5 cigarrillos al día antes de dejarlo. La distribución de la muestra por número de cigarrillos fumados al día se refleja en la figura Porcentaje >63 Figura 10. Distribución de la muestra por número de cigarrillos diarios

69 RESULTADOS Test de Fagerström abreviado. Con respecto a las puntuaciones en el Test de Fagerström abreviado, que pueden ir de 0 a 6, la media de las puntuaciones fue de 3,3 ± 1,4 (figura 11); la moda de la distribución fue el 3 con un 38,2%; el siguiente valor en frecuencia fue el 4 con un 20,9%. Cuando se agrupan estas puntuaciones de acuerdo a la clasificación de dependencia (según el Fagerström) leve, moderada y grave la distribución de frecuencias fue 21,4%, 59,1% y 19,5%, respectivamente Porcentaje Figura 11. Distribución de la muestra según puntuación en el Test de Fagerström abreviado. Años fumando. Sólo el 9,5% de la muestra llevaba menos de 10 años fumando; por el contrario, sólo el 7,1% llevaba fumando más de 40 años. La moda de las distribución se situó en la categoría de años y la mediana en la de años fumando (figura 12) Porcentaje De 2 a 5 De 6 a 10 De 11 a 20 De 21 a 30 De 31 a 40 Más de 40 Figura 12. Distribución de la muestra según años fumando

70 RESULTADOS La tabla 13 describe las variables número de cigarrillos al día, puntuación en el Test de Fagerström abreviado para la dependencia de la nicotina, grado de dependencia según este test y años fumando, en las diferentes cohortes. La cohorte de vareniclina presenta una media de cigarrillos fumados al día superior a la cohorte de parches (21,9 frente a 19,1), aunque sólo marginalmente significativa (p: 0,055). Asimismo, la cohorte vareniclina muestra una mayor puntuación media en el Test de Fagerström abreviado y mayor grado de dependencia (según dicho test). Se encuentran diferencias en el tiempo que se lleva fumando, lo cual probablemente se debe a que la cohorte de parches es algo mayor en edad. Tabla 13. Variables: número de cigarrillos al día, puntuación en el Test de Fagerström abreviado para la dependencia de la nicotina, grado de dependencia de la nicotina según el Test de Fagerström abreviado y años de fumando, por cohortes. Variables Cohorte Cohorte Cohorte vareniclina bupropión parches P Número de cigarrillos día 21,9±10,6 21,1±9,7 19,1±10,7 0,055 Test de Fagertröm breve 3,5±1,4 3,2±1,5 3,0±1,5 0,010 Dependencia según Test de Fagerström abreviado Dependencia baja Dependencia moderada Dependencia alta Años fumando De 2 a 5 años De 6 a 10 años De 11 a 20 años De 21 a 30 años De 31 a 40 años Más de 40 años 65 (17,8) 223 (61,1) 77 (21,1) 11 (3,0) 24 (6,6) 132 (36,2) 100 (27,4) 73 (20,0) 25 (6,8) 24 (22,0) 66 (60,6) 19 (17,4) 3 (2,8) 5 (4,6) 33 (30,3) 35 (32,1) 27 (24,8) 6 (5,5) 35 (33,3) 53 (50,5) 17 (16,2) 2 (1,9) 10 (9,5) 17 (16,2) 35 (33,3) 31 (29,5) 10 (9,5) 0,023 0,027 Intentos previos de abandono del consumo de tabaco. Como se puede observar en la figura 13, la mayor parte de la muestra (52,8%) había intentado dejar de fumar en una o dos ocasiones anteriormente al intento analizado en este estudio. Algo menos de un sexto de la muestra había realizado más de dos intentos previos; por el contrario, prácticamente un tercio de la muestra refirió no haber realizado ningún intento

71 RESULTADOS Uno o dos 52,8% Ninguno 32,1% Más de dos 15,0% Figura 13. Distribución de la muestra según intentos previos de abandono del tabaco. Métodos de cesación utilizados previamente. En relación al método que habían utilizado los sujetos de la muestra en otros intentos previos casi dos tercios (64,5%) refirió que ninguno, el 26,9% había contado con el apoyo de fármacos, un 5,1% habían acudido a grupos de cesación tabáquica y un 3,5% empleó otros métodos. Abstinencia máxima en intentos previos. En cuanto al tiempo máximo de abstinencia previa (sin incluir embarazos), el 24,7% de quienes lo habían intentado refirió haber estado sin fumar más de un año y el 41,8% en total haber estado más de 6 meses. Un 13,8% refirió no haber conseguido estar abstinente ni una semana y un 34,2% un mes como mucho (figura 14). 30 Porcentaje <7 días 7-30 días 1-6 meses >6-12 meses >1 año Figura 14. Distribución de la muestra según el tiempo máximo de abstinencia previa. Convivencia con personas fumadoras. El 65,5% de los sujetos refirió convivir con personas fumadoras frente al 34,5% que no lo hacía

72 RESULTADOS La tabla 14 describe las variables intentos previos de abandono de consumo de tabaco, abstinencia máxima en intentos previos y convivencia con personas fumadoras, en las diferentes cohortes y se observa que no existen diferencias significativas entre las mismas. Tabla 14. Variables: intentos previos de abandono de consumo de tabaco, abstinencia máxima en intentos previos y convivencia con personas fumadoras, por cohortes. Variables Intentos previos Ninguno Uno o dos Más de dos Abstinencia máxima en intentos previos Menos de 7 días De 7 días a 1 mes De 1 a 6 meses De 6 a 12 meses Más de un año Convivencia con personas fumadoras Sí No Cohorte vareniclina 117 (32,1) 193 (52,9) 55 (15,1) 33 (13,4) 50 (20,2) 59 (23,9) 42 (17,0) 63 (25,5) 121 (33,2) 244 (66,8) Cohorte bupropión 38 (34,9) 57 (52,3) 14 (12,8) 8 (11,3) 16 (22,5) 16 (22,5) 11 (15,5) 20 (28,2) 37 (33,9) 72 (66,1) Cohorte parches 31 (29,5) 56 (53,3) 18 (17,1) 13 (17,6) 14 (18,9) 19 (25,7) 14 (18,9) 14 (18,9) 42 (40,0) 63 (60,0) p 0,886 0,920 0,431 Motivo principal de abandono. El motivo de abandono fundamental en este intento de dejar de fumar fue la salud (67,7%), siendo los otros motivos proporcionalmente minoritarios (figura 15) Porcentaje Salud Economía Familia Otros Figura 15. Distribución de la muestra según el motivo fundamental de cesación tabáquica

73 RESULTADOS Deseo de dejar de fumar en el presente intento. En la figura 16 se puede observar que, en la variable deseo de dejar de fumar definitivamente en este intento de cesación, la mayor parte de la muestra (81,3%) refirió tener el mayor deseo posible Porcentaje Figura 16. Distribución de la muestra total según el deseo de dejar de fumar en este intento de cesación. Autoeficacia percibida para mantenerse sin fumar. El grado de confianza manifiesta sobre su capacidad para mantenerse sin fumar tendió a ser grande: el 35,4% de la muestra refirió situarse en el 4 y el 27,1% en el 5 (máximo-mucha confianza); (figura 17) Porcentaje Figura 17. Distribución de la muestra total según la autoeficacia percibida para mantenerse sin fumar

74 RESULTADOS La tabla 15 recoge las variables deseo de dejar de fumar y autoeficacia en las diferentes cohortes. El deseo de dejar de fumar fue menor en la cohorte de parches y la autoeficacia fue mayor en la cohorte de vareniclina que en el resto. Tabla 15. Variables deseo de dejar de fumar y autoeficacia por cohortes. Variables Cohorte vareniclina Cohorte bupropión Cohorte parches Deseo de dejar de fumar (1 a 5) 4,8±0,6 4,8±0,7 4,5±0,8 0,007 Autoeficacia (1 a 5) 3,8±1,1 3,4±1,4 3,1±1,4 0,000 p Número de profesionales implicados. Con respecto al número de profesionales implicados en el proceso para dejar de fumar en el 57,3% de los sujetos intervino un solo profesional y en el 42,7% intervinieron dos profesionales. Número de contactos con profesionales. La media de citas o contactos con los profesionales referidas por los pacientes durante el proceso de cesación tabáquica fue de 2,3 ± 1,4. Sólo el 11,1% de la muestra refirió más de tres contactos (tabla 16). Tabla 16. Distribución de la muestra según el número de citas mantenidas durante el proceso de cesación tabáquica. Nº citas % 1 35,2 2 29,4 3 24, ,8 >5 3,3 Tiempo total de contacto. El tiempo de contacto dividido en dos categorías (menos y más de 30 minutos) mostró que el 77,2% de la muestra mantuvo un contacto total de menos de 30 minutos y el 22,8% de más de 30 minutos. En la tabla 17 se presentan las variables número de profesionales implicados, número de contactos con profesionales y tiempo total de contacto, según las diferentes cohortes. Como se puede observar existen diferencias significativas entre las cohortes siendo superiores las tres variables en la cohorte de vareniclina

75 RESULTADOS Tabla 17. Variables: número de profesionales implicados, número de contactos con profesionales y tiempo total de contacto, por cohortes. Variables Cohorte vareniclina Cohorte bupropión Cohorte parches Número profesionales implicados Uno 184 (50,4) 79 (72,5) 69 (65,7) 0,000 Dos 181 (49,6) 30 (27,5) 36 (34,3) Número de contactos 2,4±1,5 1,9±1,0 2,1±1,5 0,001 Tiempo total de contacto Menos de 30 minutos Más de 30 minutos 270 (74,0) 95 (26,0) 93 (85,3) 16 (14,7) 84 (80,0) 21 (20,0) p 0,029 Adherencia al tratamiento farmacológico. Con respecto a la adherencia al tratamiento farmacológico utilizado en la cesación tabáquica el 36,4% refirió haberlo tomado al menos el 90% del tratamiento completo (Completo), el 26,8% haberlo utilizado entre el 50% y el 90% del total y el 36,8% haberlo usado menos del 50% (figura 18). 50% 26,8% <50% 36,8% Completo 36,4% Figura 18. Distribución de la muestra total según la adherencia al tratamiento farmacológico utilizado en la cesación tabáquica. Causa no adherencia al tratamiento farmacológico. Del 63,6% que no se adhirió al tratamiento farmacológico utilizado en la cesación tabáquica y lo abandonó antes de completarlo (menos del 90%) un tercio (33,6%) lo dejó porque volvió a fumar, otro tercio (32,5%) porque se encontraba bien y el otro tercio por efectos adversos de los fármacos u otras causas (figura 19)

76 RESULTADOS Porcentaje Efectos adversos Se encontraba bien Recaída Otras causas Figura 19. Distribución de la muestra total según la causa de no adherencia al tratamiento farmacológico utilizado en la cesación tabáquica y abandono de la misma. Efectos adversos de los fármacos. El 59,6% de la muestra refirió no haber sufrido efecto adverso alguno. Los problemas más frecuentemente descritos fueron los digestivos y los trastornos del sueño entre quienes recibían vareniclina o bupropión y las reacciones dérmicas entre quienes usaban parches (tabla 18). Tabla 18. Distribución de los efectos adversos según el tratamiento farmacológico. Efectos adversos Problemas digestivos Problemas dérmicos Problemas psicológicos Trastornos del sueño Dolor de cabeza Mareos Malestar general Otros No refieren efectos adversos Cohorte vareniclina 93 (25,5) 0 (0,0) 16 (4,4) 37 (10,1) 10 (2,7) 12 (3,3) 7 (1,9) 11 (3,0) 179 (49,0) Cohorte bupropión 8 (7,3) 0 (0,0) 4 (3,7) 10 (9,2) 0 (0,0) 3 (2,8) 4 (3,7) 3 (2,8) 77 (70,6) Cohorte parches 1 (1,0) 10 (9,5) 0 (0,0) 2 (1,9) 0 (0,0) 3 (2,9) 0 (0,0) 0 (0,0) 89 (84,8) En la tabla 19 se presentan las variables adherencia al tratamiento farmacológico y causa de no adherencia al tratamiento farmacológico, según las diferentes cohortes. En cuanto a la adherencia al tratamiento farmacológico no hay diferencias significativas entre cohortes. Sin embargo, con respecto a las causas de no adherencia al tratamiento farmacológico, sí existen diferencias entre las mismas; en la cohorte de parches abandonan el tratamiento farmacológico fundamentalmente por haber recaído y apenas por efectos adversos a diferencia del resto de cohortes

77 RESULTADOS Tabla 19. Variables: adherencia al tratamiento farmacológico y causa de no adherencia al tratamiento farmacológico, por cohortes. Variables Adherencia tratamiento farmacológico Completo ( 90%) Incompleto 50% Incompleto < 50% Causa no adherencia al tratamiento farmacológico Efectos adversos Encontrarse bien Recaída Otras causas Cohorte vareniclina 128 (35,1) 97 (26,6) 140 (38,4) 73 (29,9) 85 (34,8) 70 (28,7) 16 (6,6) Cohorte bupropión 44 (40,4) 33 (30,3) 32 (29,4) 18 (27,7) 18 (27,7) 22 (33,8) 7 (10,8) Cohorte parches 39 (37,1) 25 (23,8) 41 (39,0) 6 (9,1) 19 (28,8) 34 (51,5) 7 (10,6) p 0,458 0,002 Ayudas complementarias a la intervención. El 97,9% recibió materiales de autoayuda (folletos de cómo usar la medicación con algunas pautas conductuales). Un 6,4% señaló haber recibido alguna ayuda extra como grupos de cesación, terapias alternativas y otras. Satisfacción con la intervención recibida. La muestra refirió una satisfacción media con la atención recibida por los sanitarios de su centro de salud con respecto al proceso de dejar de fumar de 4,7 ± 0,6, en una escala de 1 (mínimo-nada satisfecho) a 5 (máximo-muy satisfecho); (figura 20) Porcentaje Figura 20. Distribución de la muestra total según el grado de satisfacción con la atención recibida por el personal sanitario del centro de salud respecto al proceso de dejar de fumar

78 RESULTADOS La tabla 20 presenta la variable satisfacción con la intervención recibida por cohortes observándose que no existen diferencias significativas entre las mismas. Tabla 20. Variable satisfacción con la intervención recibida por cohortes. Variables Cohorte vareniclina Cohorte bupropión Cohorte parches Satisfacción (1 a 5) 4,7±0,6 4,7±0,6 4,6±0,6 0,783 p Presencia de síntomas psicológicos y/o psiquiátricos y estado de ánimo. En el momento de realizar la recogida de las variables de la primera fase, el 25,2% refirió haber usado psicofármacos de manera regular (durante al menos un mes) previamente a la cesación y el 13,6% señaló estar tomándolos en ese momento. Asimismo, el 14,9% refirió haber estado en algún momento de su vida en tratamiento psicológico y el 14,5% verbalizó haber recibido tratamiento psiquiátrico en alguna ocasión. Se comprueba que el 33,4% de la muestra contestó de forma positiva a alguna de las anteriores variables (tabla 21). Tabla 21. Distribución de la muestra total según presentar síntomas psicológicos o psiquiátricos. Síntomas psicológicos o psiquiátricos % Psicofármaco actual 13,6 Psicofármaco previo 25,2 Tratamiento psicológico previo o actual 14,9 Tratamiento psiquiátrico previo o actual 14,5 Positivo en alguno de los anteriores 33,4 Del 64,8% de sujetos que permanecían abstinentes al finalizar el tratamiento farmacológico, casi la mitad (43,5%) referían presentar un mejor estado de ánimo y sólo el 5,1% referían que su estado de ánimo era peor (figura 21)

79 RESULTADOS Similar 51,5% Peor 5,1% Mejor 43,5% Figura 21. Distribución de la muestra abstinente al finalizar el tratamiento farmacológico según el estado de ánimo referido. En la tabla 22 se detallan las variables: uso de psicofármacos previo y actual, tratamiento psicológico y tratamiento psiquiátrico alguna vez en la vida y estado de ánimo general de las personas abstinentes al finalizar el tratamiento farmacológico, según las diferentes cohortes. Tabla 22. Variables relacionadas con la presencia de síntomas psicológicos y/o psiquiátricos y el estado de ánimo, por cohortes. Variables Uso de psicofármaco actual Sí No Uso de psicofármaco previo Sí No Tratamiento psicológico alguna vez en la vida Sí No Tratamiento psiquiátrico alguna vez en la vida Sí No Estado de ánimo de los abstinentes al finalizar el trat. farmacológico Mejor Similar Peor Cohorte vareniclina 38 (10,4) 327 (89,6) 82 (22,5) 283 (77,5) 50 (13,7) 315 (86,3) 37 (10,1) 328 (89,9) 90 (36,3) 142 (57,3) 16 (6,5) Cohorte bupropión 12 (11,00) 97 (89,0) 25 (22,9) 84 (77,1) 20 (18,3) 89 (81,7) 14 (12,8) 95 (87,2) 43 (59,7) 28 (38,9) 1 (1,4) Cohorte parches 29 (27,6) 76 (72,4) 39 (37,1) 66 (62,9) 16 (15,2) 89 (84,8) 33 (31,4) 72 (68,6) 30 (54,5) 23 (41,8) 2 (3,6) p 0,000 0,011 0,497 0,000 0,002 Todas las variables anteriores, con excepción del tratamiento psicológico alguna vez en la vida, presentan diferencias significativas entre las cohortes. La cohorte de

80 RESULTADOS parches incluye más personas que usaban psicofármacos en ese momento (27,6% frente a 10,4% y 11% de las cohortes de vareniclina y bupropión respectivamente), que habían usado psicofármacos previamente (37,1% frente a 22,5% de la cohorte de vareniclina y 22,9% de la de bupropión) y que habían recibido tratamiento psiquiátrico alguna vez en la vida (31,4% frente a 10,1% y 12,8%). En relación con la variable estado de ánimo de las personas abstinentes al finalizar el tratamiento farmacológico, el 36,3% de pacientes de la cohorte de vareniclina verbalizaron sentirse mejor (frente al 59,7% de la cohorte de bupropión y al 54,5% de la cohorte de parches). Variables relacionadas con el peso. Del total de la muestra, algo más de un tercio (35,9%) señaló que le preocuparía el potencial aumento de peso. Al cabo de un año, el 64,1% de la muestra total refirió no haber ganado peso alguno. La media de peso ganado por quienes seguían abstinentes fue de 2,0 ± 2,8 kg al finalizar el tratamiento farmacológico y de 1,9 ± 3,2 kg al año de dejar de fumar. La tabla 23 recoge las variables relacionadas con el peso, según las diferentes cohortes. No existe asociación estadística entre las mismas en relación con la ganancia de peso ni al finalizar el tratamiento farmacológico ni un año después de dejar de fumar. Tampoco existe con respecto a la preocupación por aumentar el peso. Tabla 23. Variables relacionadas con el peso por cohortes. Variables Peso ganado o perdido al finalizar el trat. farmacológico Peso ganado o perdido al año de dejar de fumar Preocupación por aumentar peso Sí No Cohorte vareniclina Cohorte bupropión Cohorte parches 1,9±2,4 2,3±3,7 2,0±3,0 0,386 2,0±3,4 1,7±2,9 1,5±2,9 0, (34,0) 241 (66,0) 46 (42,2) 63 (57,8) 38 (36,2) 67 (63,8) p 0,296 Motivo de recaída en el intento previo con la máxima abstinencia y en el intento actual. Los principales motivos de recaída referidos en ambos intentos fueron el mono (23,2% y 23,8%, respectivamente) y el exceso de confianza

81 RESULTADOS (22,7% y 19,7%). En la figura 22 se puede observar la comparativa de motivos de recaída en el intento previo de máxima abstinencia (sin incluir embarazos) y el intento actual de cesación. Porcentaje Estados emocionales negativos Intento previo Intento actual Conflictos interpersonales Presión social o estados positivos Exceso de confianza "Mono" Otras causas o no recuerda Figura 22. Comparativa de motivos de recaída en el intento previo de máxima abstinencia (sin incluir embarazos) y el intento actual de cesación. La tabla 24 muestra las variables tiempo hasta la recaída y motivo de recaída en el intento actual según las diferentes cohortes. En relación al tiempo transcurrido hasta la recaída, no existe significación estadística entre las cohortes y en las tres el mayor número de recaídas ocurrió entre el primer y tercer mes tras el abandono del tabaco. Tabla 24. Tiempo hasta recaída y motivo de recaída en el intento actual, por cohortes. Variables Tiempo hasta recaída Una semana o menos Entre 8 y 14 días Entre 15 y 30 días De 1 a 3 meses Entre 4 y 6 meses Entre 7 y 12 meses Motivo de recaída intento actual Estados emocionales - Estados físicos - Conflict. interpersonales Presión social/estados + Aumento de peso Exceso de confianza Síndrome abstinencia Otras causas No lo recuerda Cohorte vareniclina 25 (13,0) 10 (5,2) 14 (7,3) 72 (37,5) 43 (22,4) 28 (14,6) 29 (15,1) 7 (3,6) 33 (17,2) 26 (13,5) 3 (1,6) 41 (21,4) 32 (16,7) 10 (5,2) 11 (5,7) Cohorte bupropión 16 (22,5) 9 (12,7) 3 (4,2) 22 (31,0) 12 (16,9) 9 (12,7) 8 (11,3) 0 (0,0) 13 (18,3) 4 (5,6) 3 (4,2) 11 (15,5) 23 (32,4) 6 (8,5) 3 (4,2) Cohorte parches 15 (19,5) 8 (10,4) 9 (11,7) 27 (35,1) 13 (16,9) 5 (6,5) 10 (13,0) 1 (1,3) 7 (9,1) 8 (10,4) 1 (1,3) 15 (19,5) 26 (33,8) 7 (9,1) 2 (2,6) P 0,112 0,

82 RESULTADOS Respecto a los motivos por los que los pacientes recayeron en este intento de dejar de fumar existen también diferencias significativas entre las cohortes. Un tercio de personas de las cohortes de bupropión y parches de nicotina refirieron haber recaído debido al síndrome de abstinencia frente a sólo un sexto de la cohorte de vareniclina. Mejoría percibida de salud un año después del abandono del tabaco. Del 41,3% de personas (n: 239) que refirieron estar abstinentes al año, el 87,9% señaló haber percibido una mejoría en su salud (figura 23). Sí 87,9% No 12,1% Figura 23. Mejoría percibida en la salud en quienes estaban abstinentes al año Factores facilitadores para realizar un nuevo intento. Entre los factores considerados facilitadores de un nuevo intento de cesación por quienes no estaban abstinentes al año (n: 340; 58,7%), los más mencionados fueron el convencimiento personal (25,0%) y la ayuda profesional (22,6%); (figura 24) Porcentaje 10 0 Ayuda profesional Medicación financiada Convencimiento personal Estabilidad Otras No quiere / No sabe Figura 24. Factores que les ayudarían a realizar un nuevo intento a quienes habían recaído

83 RESULTADOS 1.3. CESACIÓN POR COHORTES En la tabla 25 se muestra la abstinencia puntual y continuada un año después de dejar de fumar en función del medicamento utilizado. Las tasas de abstinencia tanto puntual como continuada- de la cohorte de vareniclina son superiores a las de la cohorte de bupropión o parches. La tasa de abstinencia puntual de la cohorte de vareniclina es el 47,4% frente al 34,9% de la cohorte de bupropión y al 26,7% de la cohorte de parches. La tasa de abstinencia continuada también es superior en la cohorte de vareniclina (38,1%) que en la cohorte de bupropión (33,9%) y parches (21,0%). Existen diferencias significativas entre las cohortes con respecto a la cesación. La OR de la cohorte de vareniclina para la abstinencia puntual es más del 50% superior a la de la cohorte de bupropión y más del doble de la de parches. Con respecto a las OR para la abstinencia continuada, las de la cohorte de parches son la mitad frente a las otras dos cohortes. Tabla 25. Abstinencia puntual y continuada un año después de dejar de fumar por cohortes. Variable Abstinencia puntual Abstinencia continuada n (%) OR (LC95%) n (%) OR (LC95%) Medicación VAR vs BUP 1,68 (1,08-2,63) VAR vs BUP 1,20 (0,76-1,88) Vareniclina Bupropión Parches 173 (47,4) 38 (34,9) 28 (26,7) VAR vs PAR 2,48 (1,54-4,00) BUP vs PAR 1,47 (0,82-2,64) 139 (38,1) 37 (33,9) 22 (21,0) VAR vs PAR 2,32 (1,39-3,88) BUP vs PAR 1,94 (1,05-3,59) En la figura 25 se puede observar el curso temporal de la abstinencia por cohortes hasta un año después de la cesación tabáquica

84 RESULTADOS Figura 25. Curso temporal de abstinencia (en días) por cohortes. 2. ANÁLISIS BIVARIANTE POR CESACIÓN 2.1. CESACIÓN SEGÚN VARIABLES DEMOGRÁFICAS La tabla 26 recoge la abstinencia en función del sexo y se observa que, aunque los hombres se mantienen abstinentes unos 4 puntos más que las mujeres, tanto de forma puntual como continuada, estas diferencias no son significativas. Tabla 26. Abstinencia puntual y continuada según la variable sexo. Variable Abstinencia puntual Abstinencia continuada n (%) OR (LC95%) n (%) OR (LC95%) Sexo Hombre 117 (43,2) 1,16 (0,83-1,61) 99 (36,5) 1,22 (0,86-1,71) Mujer 122 (39,6) 1 99 (32,1) 1 En relación con la edad, tampoco existe significación estadística (tabla 27). Tabla 27. Abstinencia y recaída puntual y continuada según la variable edad. Variable Abstinencia puntual Abstinencia continuada Sí No p Sí No p Edad 41,8±10,3 42,5±11,0 0,465 42,0±10,4 42,3±10,9 0,

85 RESULTADOS 2.2. CESACIÓN SEGÚN VARIABLES RELACIONADAS CON EL CONSUMO DE TABACO En la tabla 28 se describe la abstinencia con respecto a 4 variables relacionadas con el consumo de tabaco. Cabe señalar que existe asociación estadística con la variable dependencia según Test de Fagerström abreviado (a mayor grado de dependencia según dicho test, superior es la probabilidad de mantenerse abstinente tanto de forma puntual como continuada) y con la abstinencia máxima previa con el punto de corte en 1 mes (quienes refirieron abstinencias superiores a 1 mes en el pasado tuvieron mayor probabilidad de dejar de fumar al año tanto de forma puntual como continuada). En el resto de variables no se aprecian diferencias. Tabla 28. Abstinencia puntual y continuada según variables relacionadas con el consumo. Variable Dependencia según Fagerström abrev. Dep. alta Dep.moderada Dep. baja Años fumando 21 y más años De 6 a 20 años Menos de 6 años Intentos previos Más de dos Uno o dos Ninguno Abst. máxima previa Más de un año Menos de un año Abst. máxima previa Más de un mes Menos de un mes Convivencia con otros fumadores Sí No Abstinencia puntual Abstinencia continuada n (%) OR (LC95%) n (%) OR (LC95%) 67 (59,3) 131 (38,3) 41 (33,1) 139 (40,6) 94 (42,5) 6 (37,5) 39 (44,8) 126 (41,2) 74 (39,8) 43 (44,3) 120 (40,7) 119 (46,1) 44 (32,8) 1,96 (1,15-3,34) a 1,33 (0,88-2,01) b 1 1,46 (0,55-3,98) c 1,70 (0,61-4,69) d 1 0,96 (0,57-1,61) e 1,08 (0,74-1,56) f 1 1,16 (0,73-1,84) 1 1,75 (1,13-2,71) 1 56 (49,6) 110 (32,2) 32 (25,8) 116 (33,9) 77 (34,8) 5 (31,3) 30 (34,5) 104 (34,0) 64 (34,4) 35 (36,1%) 98 (33,2) 98 (38,0) 35 (26,1) 2,83 (1,64-4,88) a 1,36 (0,86-2,16) b 1 1,13 (0,38-3,33) c 1,18 (0,39-3,51) d 1 1,00 (0,59-1,71) e 0,98 (0,67-1,44) f 1 1,14 (0,70-1,83) 1 1,73 (1,09-2,74) 1 77 (38,5) 162 (42,7) 0,84 (0,59-1,19) 1 66 (33,0) 132 (34,8) 0,92 (0,64-1,33) 1 a - Dependencia alta frente a baja. b - Dependencia moderada frente a baja. c - 21 y más años frente a menos de 6 años. d - De 6 a 20 años frente a menos de 6 años. e - Más de dos frente a ninguno. f - Uno o dos frente a ninguno

86 RESULTADOS Respecto al número de cigarrillos diarios y puntuación en el Test de Fagerström abreviado se aprecian diferencias. A mayor número de cigarrillos diarios y mayor puntuación en el Test de Fagerström abreviado la abstinencia es superior tanto de forma puntual como continuada (tabla 29). Tabla 29. Abstinencia y recaída puntual y continuada según las variables número de cigarrillos diarios y puntuación en el Test de Fagerström abreviado. Variable Cigarrillos diarios Puntuación Fagerström Abstinencia puntual Abstinencia continuada Sí No p Sí No p 23,4±11,8 19,8±9,2 0,000 23,8±12,2 20,0±9,2 0,000 3,6±1,5 3,1±1,4 0,000 3,6±1,5 3,2±1,4 0, CESACIÓN SEGÚN LAS VARIABLES DESEO DE DEJAR DE FUMAR Y AUTOEFICACIA En la tabla 30 se muestra que las variables deseo de dejar de fumar en el intento actual y autoeficacia, presentan diferencias significativas en la abstinencia tanto puntual como continuada, de tal forma que a mayor deseo de dejar de fumar y mayor autoeficacia superior es la probabilidad de abstinencia en sus dos variantes. Tabla 30. Abstinencia y recaída puntual y continuada según las variables deseo de dejar de fumar y autoeficacia. Variable Deseo de dejar de fumar Abstinencia puntual Abstinencia continuada Sí No p Sí No p 4,9±0,3 4,6±0,8 0,000 5,0±0,3 4,6±0,8 0,000 Autoeficacia 4,4±0,8 3,1±1,2 0,000 4,5±0,7 3,1±1,2 0, CESACIÓN SEGÚN VARIABLES RELACIONADAS CON LA INTERVENCIÓN PARA DEJAR DE FUMAR En la tabla 31 se describen 3 variables relacionadas con la intervención para dejar de fumar. Cabe destacar que existe asociación estadística con las variables duración

87 RESULTADOS total de la intervención y adherencia al tratamiento farmacológico. Estas diferencias son significativas tanto para la abstinencia puntual como continuada. Se observa que la adherencia al tratamiento farmacológico está muy asociada con la abstinencia; Haber tomado al menos el 90% de la medicación frente a no tomar ni el 50%, casi triplica la probabilidad de ser abstinente tanto en la abstinencia puntual como en la continuada. Con respecto a la duración total de la intervención, las personas que estuvieron en contacto con profesionales sanitarios más de 30 minutos tuvieron más probabilidades de dejar de fumar. En la otra variable no se aprecian diferencias. Tabla 31. Abstinencia puntual y continuada según variables relacionadas con la intervención para dejar de fumar. Variable Tiemp de contacto > 30 minutos < 30 minutos Adherencia trat. farmacológico Completo 90% Incompleto 50% Incompleto < 50% Otras ayudas Sí No Abstinencia puntual Abstinencia continuada n (%) OR (LC95%) n (%) OR (LC95%) 67 (50,8) 172 (38,5) 111 (52,6) 67 (43,2) 61 (28,6) 1,65 (1,12-2,44) 1 2,77 (1,85-4,13) a 1,90 (1,23-2,93) b 1 56 (42,4) 142 (31,8) 94 (44,5) 58 (37,4) 46 (21,6) 17 (45,9) 1,23 (0,63-2,39) 222 (41,0) 1 a - Tratamiento farmacológico completo frente a incompleto < 50%. b - Tratamiento incompleto 50% frente a incompleto < 50%. 13 (35,1) 185 (34,1) 1,58 (1,06-2,36) 1 2,92 (1,91-4,46) a 2,17 (1,37-3,44) b 1 1,05 (0,52-2,10) 1 En cuanto al número de contactos mantenidos existen diferencias significativas siendo superior la abstinencia a mayor número de contactos. No existe asociación estadística en la variable profesionales sanitarios implicados (tabla 32). Tabla 32. Abstinencia y recaída puntual y continuada según las variables número de contactos y número de profesionales sanitarios implicados. Variable Número de contactos Número prof. sanit. implicados Abstinencia puntual Abstinencia continuada Sí No p Sí No p 2,5±1,3 2,1±1,5 0,000 2,5±1,3 2,1±1,5 0,001 1,5±0,5 1,4±0,5 0,172 1,4±0,5 1,4±0,5 0,655

88 RESULTADOS 2.5. CESACIÓN SEGÚN VARIABLES RELACIONADAS CON LA PRESENCIA DE SÍNTOMAS PSICOLÓGICOS Y/O PSIQUIÁTRICOS Como se observa en la tabla 33 existe asociación estadística, tanto en abstinencia puntual como en continuada, en todas las variables de este apartado, excepto con la variable de haber estado tomando algún psicofármaco en el intento actual de dejar de fumar, cuya significación está en el límite de lo habitualmente aceptado y que disminuye 10 puntos porcentuales. Para aquellos que habían recibido tratamiento psiquiátrico, la probabilidad de mantener la abstinencia puntual y continuadadisminuye a la tercera parte. Para los que habían recibido tratamiento psicológico, la probabilidad de mantener la abstinencia puntual y continuada- disminuye a la mitad. Por otra parte, el uso de psicofármaco previo disminuye prácticamente a la mitad la probabilidad de mantenerse abstinente. Tabla 33. Abstinencia puntual y continuada según variables relacionadas con la presencia de síntomas psicológicos y/o psiquiátricos. Abstinencia puntual Abstinencia continuada Variable N (%) OR (LC95%) N (%) OR (LC95%) Uso psicofármaco actual Sí No Uso psicofármaco previo Sí No Tratamiento psic. alguna vez en la vida Sí No Tratamiento psiquiát. alguna vez en la vida Sí No Positivo en alguna de estas variable Sí No 25 (31,6) 214 (42,8) 45 (30,8) 194 (44,8) 26 (30,2) 213 (43,2) 18 (21,4) 221 (44,6) 61 (31,6) 178 (46,1) 0,62 (0,37-1,03) 1 0,55 (0,37-0,82) 1 0,57 (0,35-0,93) 1 0,34 (0,20-0,59) 1 0,54 (0,38-0,78) 1 20 (25,3) 178 (35,6) 38 (26,0) 160 (37,0) 19 (22,1) 179 (36,3) 12 (14,3) 186 (37,6) 49 (25,4) 149 (38,6) 0,61 (0,36-1,05) 1 0,60 (0,40-0,91) 1 0,50 (0,29-0,86) 1 0,28 (0,15-0,52) 1 0,54 (0,37-0,79)

89 RESULTADOS 2.6. CESACIÓN SEGÚN VARIABLES RELACIONADAS CON EL PESO La tabla 34 recoge las variables relacionadas con el peso según la abstinencia. Cabe señalar que existe asociación estadística con las tres variables. Haber ganado peso tanto al finalizar el tratamiento farmacológico como un año después de dejar de fumar y estar preocupado por esta ganancia se asocia positivamente con el hecho de mantenerse abstinente, tanto de forma puntual como continuada. Tabla 34. Abstinencia puntual y continuada según variables relacionadas con el peso. Variable Preocupación por peso Sí No Ganancia peso al finalizar trat. farm. Sí No Ganancia peso al año de dejar de fumar Sí No Abstinencia puntual Abstinencia continuada N (%) OR (LC95%) N (%) OR (LC95%) 106 (51,0) 133 (35,8) 171 (54,6) 68 (25,6) 181 (87,0) 194 (52,3) 1,86 (1,32-2,63) 1 3,51 (2,46-4,99) 1 6,12 (3,89-9,62) 1 85 (40,9) 113 (30,5) 144 (46,0) 54 (20,3) 118 (56,7) 80 (21,6) 1,58 (1,11-2,25) 1 3,35 (2,31-4,85) 1 4,77 (3,30-6,90) 1 3. ANÁLISIS MULTIVARIANTE POR CESACIÓN Y COHORTES 3.1. ABSTINENCIA PUNTUAL La vareniclina se mostró, en general, significativamente más eficaz que el bupropión, que los parches y que ambos considerados como un grupo, una vez descartadas las variables que habían resultado predictoras en el análisis bivariante (y que no se relacionaban con el hecho de haber recaído antes de realizar la primera entrevista) BUPROPIÓN VS. VARENICLINA Salvo cuando se tiene en consideración el número de contactos y el mayor tiempo de abstinencia conseguida en un intento previo, en que los límites superiores son 1,04 y 1,12 respectivamente, en todas las demás variables los límites de confianza del 95%

90 RESULTADOS presentan una significación que está entre el 2% y el 4,5%, estando todas las OR de bupropión frente a vareniclina entre 0,59 y 0,66 (figura 26). Sin ajustar Edad y sexo + nº profesionales. + nº citas + duración + nº cigarrillos + punt. Fageström + abstinen. previa + psicofár. actual + psicofár. previo + tto. psicológico + tto. psiquiátrico + alguna vv. psiq. 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 1,1 1,2 Figura 26. OR ajustadas de bupropión vs. vareniclina en abstinencia puntual Así, la OR ajustada por edad y sexo es 0,60 (LC95%: 0,38-0,93; p: 0,024). Cuando se añade la variable número de profesionales sanitarios implicados la OR es 0,62 (LC95%: 0,39-0,97; p: 0,035). Al añadir la variable número de contactos la OR es 0,66 (LC95%: 0,42-1,04; p: 0,075). Cuando se añade la variable tiempo total de contacto la OR es 0,63 (LC95%: 0,40-0,99; p: 0,045). La OR ajustada por edad, sexo y número de cigarrillos diarios es 0,61 (LC95%: 0,39-0,96; p: 0,031). Cuando se tiene en cuenta la variable puntuación en el Test de Fagerström abreviado la OR es 0,63 (LC95%: 0,40-0,98; p: 0,043). Las OR ajustadas por edad, sexo y alguna de las variables relacionadas con la presencia de síntomas psicológicos y/o psiquiátricos son todas significativas, estando todas ellas entre 0,59 y 0,61. Así por ejemplo, la OR de la cesación del bupropión con respecto a vareniclina en quienes dieron positivo en alguna de las cuatro variables es 0,59 (LC95%: 0,38-0,93; p: 0,023)

91 RESULTADOS PARCHES DE NICOTINA VS. VARENICLINA En todas las variables analizadas los parches de nicotina son significativamente menos eficaces que la vareniclina, estando todas las OR entre 0,40 y 0,47 y siendo el valor máximo de p: 0,003 (figura 27). Sin ajustar Edad y sexo + nº profesionales + nº citas + duración + nº cigarrillos + punt. Fageström + abstinen. previa + psicofár. actual + psicofár. previo + tto. psicológico + tto. psiquiátrico + alguna vv. psiq. 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 1,1 1,2 Figura 27. OR ajustadas de parches vs. vareniclina en abstinencia puntual Así, la OR ajustada por edad y sexo es 0,40 (LC95%: 0,25-0,65; p: 0,000). Cuando se añade la variable número de profesionales sanitarios implicados la OR es 0,41 (LC95%: 0,26-0,67; p: 0,000). Al añadir la variable número de contactos la OR es 0,43 (LC95%: 0,26-0,70; p: 0,001). Cuando se añade la variable tiempo total de contacto la OR es 0,42 (LC95%: 0,26-0,68; p: 0,000). La OR ajustada por edad, sexo y número de cigarrillos diarios es 0,44 (LC95%: 0,27-0,72; p: 0,001). Cuando se tiene en cuenta la variable puntuación en el Test de Fagerström abreviado la OR es 0,45 (LC95%: 0,27-0,73; p: 0,001). La OR ajustada por edad, sexo y tiempo máximo de abstinencia conseguida en un intento previo es 0,41 (LC95%: 0,23-0,74; p: 0,003)

92 RESULTADOS Las OR ajustadas por edad, sexo y alguna de las variables relacionadas con la presencia de síntomas psicológicos y/o psiquiátricos son todas significativas, estando todas ellas entre 0,40 y 0,47. Así por ejemplo, la OR de la cesación del bupropión con respecto a vareniclina en quienes dieron positivo en alguna de las cuatro variables es 0,42 (LC95%: 0,26-0,69; p: 0,001) PARCHES DE NICOTINA Y BUPROPIÓN VS. VARENICLINA Cuando se considera las cohortes de parches de nicotina y bupropión como un solo grupo (a fin de aumentar el número de la muestra) y se compara con la cohorte de vareniclina mediante el análisis multivariante, se observa que todas las diferencias tras el ajuste son significativas, estando las OR entre 0,49 y 0,54 y siendo el valor máximo de p: 0,004 (figura 28). Sin ajustar Edad y sexo + nº profesionales + nº citas + duración + nº cigarrillos + punt. Fageström + abstinen. previa + psicofár. actual + psicofár. previo + tto. psicológico + tto. psiquiátrico + alguna vv. psiq. 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 1,1 1,2 Figura 28. OR ajustadas de bupropión y parches vs. vareniclina en abstinencia puntual Así, la OR ajustada por edad y sexo es 0,50 (LC95%: 0,35-0,71; p: 0,000). Cuando se añade la variable número de profesionales sanitarios implicados la OR es 0,51 (LC95%: 0,35-0,73; p: 0,000). Al añadir la variable número de contactos la OR es

93 RESULTADOS 0,54 (LC95%: 0,37-0,78; p: 0,001). Cuando se añade la variable tiempo total de contacto la OR es 0,52 (LC95%: 0,36-0,75; p: 0,000). La OR ajustada por edad, sexo y número de cigarrillos diarios es 0,53 (LC95%: 0,37-0,76; p: 0,001). Cuando se tiene en cuenta la variable puntuación en el Test de Fagerström abreviado la OR es 0,54 (LC95%: 0,37-0,77; p: 0,001). La OR ajustada por edad, sexo y tiempo máximo de abstinencia conseguida en un intento previo es 0,52 (LC95%: 0,33-0,80; p: 0,004). Las OR ajustadas por edad, sexo y alguna de las variables relacionadas con la presencia de síntomas psicológicos y/o psiquiátricos son todas significativas, estando todas ellas entre 0,50 y 0,54. Así por ejemplo, la OR de la cesación del bupropión con respecto a vareniclina en quienes dieron positivo en alguna de las cuatro variables es 0,50 (LC95%: 0,35-0,72; p: 0,000) ABSTINENCIA CONTINUADA BUPROPIÓN VS. VARENICLINA Salvo cuando se tiene en cuenta el mayor tiempo de abstinencia conseguida en un intento previo, en que la significación es 0,020, el resto de las variables que influyeron en el análisis bivariante presentan una significación mayor de 0,05 cuando se realiza el análisis multivariante comparando bupropión y vareniclina. Las OR están todas entre 0,50 y 0,54, salvo la del mayor tiempo de abstinencia conseguida en un intento previo que es 0,26 (LC95%: 0,08-0,81); (figura 29). La OR ajustada por edad y sexo es 0,51 (LC95%: 0,23-1,15; p: 0,104). Al añadir la variable número de profesionales implicados la OR es 0,54 (LC95%: 0,23-1,22; p: 0,138). Si se añade la variable número de contactos la OR es 0,51 (LC95%: 0,23-1,17; p: 0,113) y la de tiempo total de contacto la OR es 0,52 (LC95%: 0,23-1,18; p: 0,119). La OR ajustada por edad, sexo y número de cigarrillos diarios es 0,51 (LC95%: 0,23-1,15; p: 0,104). Al tener en cuenta la variable puntuación en el Test de Fagerström abreviado la OR es 0,51 (LC95%: 0,22-1,14; p: 0,102)

94 RESULTADOS Sin ajustar Edad y sexo + nº profesionales + nº citas + duración + nº cigarrillos + punt. Fageström + abstinen. previa + psicofár. actual + psicofár. previo + tto. psicológico + tto. psiquiátrico + alguna vv. psiq. 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 Figura 29. OR ajustadas de bupropión vs. vareniclina en abstinencia continuada Las OR ajustadas por edad, sexo y alguna de las variables relacionadas con la presencia de síntomas psicológicos y/o psiquiátricos no son significativas, estando todas ellas entre 0,48 y 0,52 aunque sin alcanzar el nivel de significación. Así por ejemplo, la OR de la cesación del bupropión con respecto a vareniclina en quienes dieron positivo en alguna de las cuatro variables es 0,50 (LC95%: 0,22-1,14; p: 0,100) PARCHES DE NICOTINA VS. VARENICLINA Las diferencias encontradas no llegan al nivel habitual de significación, aunque las OR de la cesación de parches de nicotina comparadas con vareniclina son de aproximadamente la mitad, están entre 0,45 y 0,56 (figura 30). Así, la OR ajustada por edad y sexo es 0,54 (LC95%: 0,21-1,35; p: 0,190). Cuando se añade la variable número de profesionales sanitarios implicados la OR es 0,55 (LC95%: 0,22-1,37; p: 0,138). Al añadir la variable número de contactos la OR es 0,55 (LC95%: 0,22-1,37; p: 0,113). Cuando se añade la variable tiempo total de contacto la OR es 0,56 (LC95%: 0,22-1,41; p: 0,218)

95 RESULTADOS Sin ajustar Edad y sexo + nº profesionales + nº citas + duración + nº cigarrillos + punt. Fageström + abstinen. previa + psicofár. actual + psicofár. previo + tto. psicológico + tto. psiquiátrico + alguna vv. psiq. 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 Figura 30. OR ajustadas de parches vs. vareniclina en abstinencia continuada La OR ajustada por edad, sexo y número de cigarrillos diarios es 0,54 (LC95%: 0,22-1,34; p: 0,182). Cuando se tiene en cuenta la variable puntuación en el Test de Fagerström abreviado la OR es 0,54 (LC95%: 0,21-1,34; p: 0,180). La OR ajustada por edad, sexo y tiempo máximo de abstinencia conseguida en un intento previo es 0,46 (LC95%: 0,16-1,37; p: 0,166). Las OR ajustadas por edad, sexo y alguna de las variables relacionadas con la presencia de síntomas psicológicos y/o psiquiátricos no son significativas, estando todas ellas entre 0,46 y 0,54 aunque sin alcanzar el nivel de significación. Así por ejemplo, la OR de la cesación de los parches con respecto a vareniclina en quienes dieron positivo en alguna de las cuatro variables es 0,50 (LC95%: 0,20-1,27; p: 0,147) PARCHES DE NICOTINA Y BUPROPIÓN VS. VARENICLINA Cuando se considera las cohortes de parches de nicotina y bupropión como un solo grupo (a fin de aumentar el número de la muestra) y se compara con la cohorte de vareniclina mediante el análisis multivariante, se observa que las variables muestra

96 RESULTADOS una significación ligeramente por debajo del 5%. La excepción son las variables que tienen en cuenta el número de profesionales sanitarios implicados, el número de contactos y consecuentemente el tiempo total de contacto, en las que los límites superiores superan ligeramente el valor de 1. Salvo en el tiempo máximo de abstinencia conseguida en un intento previo que la OR es menor, las OR del resto están todas entre 0,47 y 0,54 (figura 31). Sin ajustar Edad y sexo + nº profesionales + nº citas + duración + nº cigarrillos + punt. Fageström + abstinen. previa + psicofár. actual + psicofár. previo + tto. psicológico + tto. psiquiátrico + alguna vv. psiq. 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 1,1 1,2 Figura 31. OR ajustadas de bupropión y parches vs. vareniclina en abstinencia continuada Así, la OR ajustada por edad y sexo es 0,52 (LC95%: 0,27-0,999; p: 0,050). Cuando se añade la variable número de profesionales sanitarios implicados la OR es 0,54 (LC95%: 0,28-1,04; p: 0,065). Al añadir la variable número de contactos la OR es 0,53 (LC95%: 0,27-1,02; p: 0,057). Cuando se añade la variable tiempo total de contacto la OR es 0,54 (LC95%: 0,28-1,03; p: 0,065). La OR ajustada por edad, sexo y número de cigarrillos diarios es 0,52 (LC95%: 0,27-0,99; p: 0,048). Cuando se tiene en cuenta la variable puntuación en el Test de Fagerström abreviado la OR es 0,52 (LC95%: 0,27-0,99; p: 0,047)

97 RESULTADOS La OR ajustada por edad, sexo y tiempo máximo de abstinencia conseguida en un intento previo es 0,34 (LC95%: 0,15-0,78; p: 0,011). Las OR ajustadas por edad, sexo y alguna de las variables relacionadas con la presencia de síntomas psicológicos y/o psiquiátricos son todas significativas, excepto la del uso de psicofármaco previo que roza la significación, estando todas ellas entre 0,47 y 0,52. Así por ejemplo, la OR de la cesación de bupropión y parches con respecto a vareniclina en quienes dieron positivo en alguna de las cuatro variables es 0,50 (LC95%: 0,26-0,97; p: 0,039)

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99 V. DISCUSIÓN

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101 DISCUSIÓN 1. LIMITACIONES 1.1. TAMAÑO DE LA MUESTRA Si bien cuando se analiza la abstinencia puntual, ajustando por todas las variables potencialmente confundidoras, se observan diferencias significativas entre vareniclina y bupropión y entre vareniclina y parches, cuando se analiza la abstinencia continuada se observa que la vareniclina tiene un efecto consistente en el incremento de la abstinencia, pero que la significación no llega al límite habitualmente establecido. Muy probablemente esto podría haberse evitado aumentando el número de integrantes de las cohortes de bupropión y parches, ya que cuando se consideran estas dos cohortes conjuntamente la significación roza por encima o por debajo el 5% en todas las variables ajustadas. El escaso tamaño de algunas de las cohortes se debe en primer lugar a que los médicos, al ser libres de prescribir el medicamento que consideran más oportuno, de hecho, prescribieron 3,4 veces más vareniclina que cualquier otro fármaco. Y en segundo lugar a que, de manera imprevista, la financiación de los fármacos fue suspendida 5 meses antes de que terminara el plazo establecido para el estudio. Para maximizar la potencia estadística, tal y como realiza en otros estudios (Kotz et al., 2014a), en el análisis estadístico multivariante, además de presentarse los resultados entre la cohorte de parches de nicotina frente a la de vareniclina y entre la cohorte de bupropión frente a la de vareniclina, se ha combinado la cohorte de bupropión y parches de nicotina y comparado con la de vareniclina FALTA DE HOMOGENEIDAD DE LAS COHORTES Uno de los problemas de los estudios observacionales es que por definición son no aleatorizados. Consecuentemente podría existir un sesgo de selección hacia determinados tipos de tratamiento haciendo los distintos grupos no totalmente homogéneos para su comparación. Por este motivo, en el análisis estadístico se ha

102 DISCUSIÓN realizado el análisis multivariante y se han tenido en cuenta los potenciales factores de confusión que en la literatura están descritos como influyentes. Aun así, en un estudio observacional siempre existe el riesgo de que no se haya tenido en cuenta alguna potencial variable confundidora; por ejemplo, en nuestro estudio no se analizó la motivación basal para dejar de fumar o el nivel socioeconómico de los participantes. La motivación para dejar de fumar puede influir en la adherencia al tratamiento y en la cesación (Kotz et al., 2014b), aunque algún estudio poblacional no encuentra diferencias (Vangeli et al., 2011). En este trabajo se incluyeron las variables deseo de dejar de fumar y autoeficacia, que pueden aportar información con respecto a la motivación. Sin embargo, como se preguntó por ellas varias semanas (8 ó 12) después de dejar de fumar, esta percepción está condicionada por si se mantenía aún la abstinencia o por si ya se había recaído. Se ha descrito que el nivel socioeconómico tiende a correlacionarse positivamente con el uso de la medicación y la cesación (Bauld et al., 2012), por lo que hay estudios que lo incluyen en las variables demográficas (Kotz et al., 2014a). El hecho de que en nuestro estudio los participantes no tuvieran que pagar nada en absoluto (ni la atención sanitaria ni la medicación) presumiblemente puede haber facilitado que las personas de menor nivel socioeconómico acudieran al centro de salud para la intervención, lo cual haya minimizado la influencia de este factor. Por otra parte, al ser un estudio no aleatorizado las cohortes no tienen el mismo tamaño (vareniclina es el 63,0% de la muestra) y no son homogéneas en otras variables que son relevantes cara a la cesación: edad, número de cigarrillos diarios, puntuación en el Test de Fagerström abreviado, número de profesionales implicados, número de contactos y tiempo total de contacto, así como en la presencia de síntomas psicológicos y/o psiquiátricos. Edad. En la cohorte de vareniclina los sujetos son algo más jóvenes por lo que llevan menos años fumando. Existen estudios que hallan que una mayor edad está asociada a resultados de cesación positivos (Hymowitz et al., 1997; Murray et al., 2000;

103 DISCUSIÓN Velicer et al., 2007), especialmente en los varones mayores de 50 años (Jarvis et al., 2013). En nuestro estudio esto podría aumentar ligeramente las tasas de abstinencia de los parches, cuyos pacientes eran de edad algo mayor, y disminuir las de vareniclina. Puntuación en el Test de Fagerström abreviado. Las personas participantes de la cohorte de parches de nicotina presentan una puntuación menor en el Test de Fagerström que las de la cohorte de vareniclina (3,0 vs. 3,5; p: 0,01). Dado que puntuación en el Test de Fagerström se asocia inversamente con la cesación (Rigotti et al., 2010; Bolliger et al., 2011; Rennard et al., 2012; Martín, 2016), en nuestro estudio esto podría haber contribuido a aumentar las tasas de abstinencia de los parches y a disminuir las de vareniclina. Número de profesionales implicados, número de contactos y tiempo total de contacto. Existen diferencias significativas entre las cohortes a favor de vareniclina, lo que probablemente se deba a que la duración del tratamiento con este medicamento es un mes más prolongada (12 semanas frente a 8 semanas). Dado que está descrito la presencia de más de un profesional, un mayor número de contactos y un mayor tiempo total de contacto aumentan las probabilidades de conseguir la abstinencia (Fiore et al., 2008), esto podría haber favorecido algo los resultados obtenidos con vareniclina. Presencia de síntomas psicológicos y/o psiquiátricos. En este trabajo el uso previo de psicofármacos y sobre todo el actual, así como referir haber estado en tratamiento psiquiátrico alguna vez en la vida se asocian con la prescripción de parches de nicotina, lo que se debe a la excesiva cautela con la que se ha manejado la vareniclina (y también en parte el bupropión) del 2008 al 2013 en los pacientes con alguna sintomatología psiquiátrica. El hecho de que en nuestro estudio los parches se prescribieron más en aquellos individuos con presencia de síntomas psicológicos y/o psiquiátricos probablemente haya disminuido las tasas de abstinencia conseguidas con los mismos, ya que tanto la presencia de patología psiquiátrica (Aubin et al., 2012; Taggar et al., 2012; Minichino et al., 2013; Veiga,

104 DISCUSIÓN 2016) como de malestar (distress) psicológico (Lawrence et al., 2011) se asocian con una menor cesación y éste es uno de los posibles factores de confusión a tener en consideración (Kralikova et al., 2013). Como ya se ha indicado todas estas variables se incluyeron en el análisis multivariante, a fin de eliminar su influencia confundidora en las tasas de cesación ESCASA VALIDACIÓN BIOQUÍMICA Otra limitación del estudio es la falta de confirmación de la abstinencia por cooximetría u otros marcadores biológicos. La tasa de abstinencia autodeclarada (basada en la declaración verbal del paciente) podría ser mayor que la tasa de abstinencia validada bioquímicamente. Algunos estudios informan de que la tasa de abstinencia autodeclarada puede ser sobrestimada y resultar entre 5% (Pisinger et al., 2005) y 16% (Higgins et al., 2007) más elevada que la comprobada mediante la medición del monóxido de carbono en aire espirado o cotinina en orina. No obstante, la veracidad de la manifestación de abstinencia autodeclarada en personas fumadoras que se encuentran en tratamiento de deshabituación ha sido analizada por diferentes estudios, mostrando elevados niveles de especificidad y sensibilidad (Velicer et al., 1992; Patrick et al., 1994) y considerándose válida en estudios poblacionales. Así, West et al. (2007) y Wong et al. (2012) encontraron también que en este tipo de estudios las tasas de abstinencia referidas se ajustan a las validadas y que no existe el tipo de sesgo que se observa en los ensayos clínicos, donde hay mayor presión social para referir abstinencia. Del mismo modo, en nuestro país Barrueco et al. (2005) no encontraron diferencias significativas, obteniendo resultados prácticamente idénticos en la abstinencia declarada comparada con los resultados obtenidos mediante la medida de monóxido de carbono en aire espirado, tanto 15 como 180 días de la cesación

105 DISCUSIÓN Además, según las directrices de la Society for Research on Nicotine and Tobacco (SRNT, 2002), la abstinencia declarada puede considerarse válida en este tipo de estudios y numerosos estudios poblacionales recientes la utilizan (Boudrez et al., 2013, Liberman et al., 2013; Kotz et al., 2014a, 2014b, 2014c, 2014d; Hsueh et al., 2014; Poulsen et al., 2015). Finalmente, dado el diseño de nuestro estudio, aunque las abstinencias autodeclaradas fueran mayores que en las reales, no hay razones para asumir que el porcentaje de sobredimensión varíe entre las diversas cohortes. Siendo el objetivo comparar las mismas, no supondría un problema VOLUNTARIEDAD DE LOS PROFESIONALES Teniendo en cuenta que para reclutar a la población fumadora han colaborado los profesionales sanitarios de Atención Primaria de Salud que han deseado, un posible sesgo a tener en cuenta podría ser que los sanitarios que han colaborado en este trabajo están más motivados que los que no lo hicieron, lo cual aumentaría la efectividad percibida. Un estudio en 31 centros de deshabituación ingleses con más de fumadores atendidos encontró que las diferentes características individuales entre los clínicos (practitioners) es uno de los factores que más influye en la efectividad de la intervención (Brose et al., 2012). En todo caso, al igual que lo señalado en anteriormente, sería un sesgo no diferencial, ya que afectaría por igual a las tres cohortes: las tasas de abstinencia podrían estar sobreestimadas, pero se considera que lo estarían por igual en las tres cohortes MOMENTO EN EL QUE SE REALIZA LA PRIMERA ENTREVISTA En el momento de la primera entrevista (al finalizar el tratamiento farmacológico) de nuestro estudio habían recaído el 47,6% de las personas que utilizaban parches y solamente el 33,9% (p: 0,006) y 32,0% (p: 0,000) de quienes utilizaban bupropión y vareniclina respectivamente

106 DISCUSIÓN Parece lógico que quienes se mantienen abstinentes se auto-puntúen más en autoeficacia y también que retrospectivamente refieran un mayor deseo de dejar de fumar. Del mismo modo, podría ocurrir que quienes ya habían ganado algo de peso refirieran sentir una mayor preocupación por la ganancia de peso, puesto que son muy pocas las personas (1,2%) que atribuyen a la ganancia de peso la recaída en el intento actual. Lo mismo ocurre con la adherencia al tratamiento farmacológico porque al preguntar por ella al finalizar la medicación está influenciada por las recaídas ya producidas. De hecho, del 63,6% que no se adhirió al tratamiento farmacológico utilizado en la cesación tabáquica y lo abandonó antes de completarlo (menos del 90%) un tercio (33,6%) lo dejó porque volvió a fumar. Estas cuatro variables (autoeficacia, deseo de dejar de fumar, preocupación por el peso y adherencia al tratamiento farmacológico) pueden ser predictoras de cesación o de recaída al inicio de la intervención. Sin embargo, en nuestro caso, al haberlo preguntado 8-12 semanas después de empezar el tratamiento, su valor está probablemente muy condicionado por el hecho que parte de los participantes ya habían recaído y que las tasas de recaídas eran diferentes según las cohortes. Por ello, estas variables no fueron incluidas en el análisis multivariante, ya que se consideró que la asociación estadística encontrada entre ellas y la cesación (tabla 30, 31 y 34) es consecuencia de las diferencias encontradas en las tasas de cesación en el momento de finalización del tratamiento farmacológico y no al revés. 2. EFECTIVIDAD GLOBAL Como se ha señalado en la justificación, la característica más notable de este trabajo es que se evalúa la efectividad de diferentes tratamientos farmacológicos de primera línea para dejar de fumar financiados en su totalidad y en el contexto de Atención Primaria. En nuestra revisión de la literatura no hemos encontrado ningún otro estudio con estas características

107 DISCUSIÓN Al finalizar el tratamiento farmacológico la tasa de abstinencia puntual es 64,8% y la continuada 60,4%. Un año después de dejar de fumar la tasa de abstinencia puntual es 41,3% y la continuada 34,2%. Con respecto a las cohortes, las tasas de abstinencia -tanto puntual como continuada- de la cohorte de vareniclina son superiores a las de la cohorte de bupropión y la de parches de nicotina (aunque la diferencia no alcanza el nivel habitual de significación frente a la de bupropión y parches en abstinencia continuada). No son muchos los estudios realizados en nuestro país y publicados en revistas indexadas cuyo objetivo es determinar la efectividad del tratamiento farmacológico en la cesación tabáquica en Atención Primaria en la situación de práctica clínica habitual con intervenciones breves. Olano et al. (2013) recomendaban medicación para dejar de fumar no financiada en su ensayo clínico en Atención Primaria pero sólo estaban incluidos bupropión y TSN (no vareniclina) y encontraron tasas de cesación tabáquica continuas a los 6 meses muy bajas en el grupo control (2,1%). Es algo más frecuente encontrar estudios de efectividad en unidades especializadas (Nerín et al., 2007; Jiménez et al., 2009) o estudios de efectividad de intervenciones intensivas en Atención Primaria (Cabezas et al., 2011; Sicras et al., 2011; Gutiérrez- Bardeci et al., 2013; Martín-Cantera et al., 2015) o en poblaciones específicas (Jiménez-Ruiz et al., 2013; Naranjo et al., 2014). Las tasas de abstinencia de nuestro trabajo son superiores a las del estudio de Del Pozo et al. (2011), realizado en el mismo contexto, el cual mostró que un año después de dejar de fumar la tasa de abstinencia puntual fue del 30,1% y la tasa de abstinencia continuada del 23,1%, aunque el diseño fue observacional descriptivo sin incluir variables de control. También son superiores a un estudio realizado en Australia, en el cuál la intervención obtuvo una tasa de abstinencia puntual del 22% y continuada del 16% (Zwar et al., 2011). Sin embargo, son inferiores a la tasa de abstinencia continuada a los 6 meses con medicación, encontrada por Poulsen et al. (2015), que fue del 36,3% y también a un

108 DISCUSIÓN estudio español en el cual se muestra que las tasas de abstinencia continuas a los 12 meses estuvieron entre el 47,1% y el 57,4% (Sicras et al., 2011). El primero se realizó en Atención Primaria (general clinical practice) en Dinamarca y aunque las condiciones eran parecidas a las del presente estudio se ofrecía apoyo más intensivo que el consejo breve. El segundo estudio se realizó en dos unidades de apoyo externas al ámbito de Atención Primaria similares en funcionamiento a las unidades especializadas. Kotz et al. (2014a) encontraron que, quienes usaban medicamentos prescritos -TSN, bupropión o vareniclina- en combinación con consejo breve (grupo equiparable al nuestro) obtuvieron una tasa de abstinencia del 15,2%. La OR de permanecer abstinentes de este grupo, en comparación con las personas fumadoras que no utilizaron ninguna ayuda para dejar de fumar, fue de 1,61 (LC95%: 1,33-1,94). Valoran la abstinencia desde la anterior hasta el momento de la presente encuesta. Al ser las encuestas anuales, el periodo de abstinencia varía entre 1 y 12 meses. En otro estudio del grupo de West (Kotz et al., 2014c), similar al presente en cuanto al diseño prospectivo de cohortes y a que una de sus cohortes (fármacos prescritos más consejo) es análoga a esta intervención, han encontrado que, a los 6 meses de seguimiento, la tasa de abstinencia del grupo que recibió fármacos prescritos más consejo breve fue de 27,8%, menor que la conseguida con apoyo conductual especializado más medicación (38,7%), pero con una OR de 1,55 (LC95%: 1,11-2,16) frente al grupo que no había usado medicación ni contado con apoyo profesional. Otro estudio prospectivo de cohortes realizado en cuatro países encontró tasas de abstinencia significativamente más altas en personas fumadoras que utilizaron TSN, vareniclina o bupropión que en aquellas que intentaron dejar sin medicación (14% frente a 5%; p<0,001), lo que equivale a una OR de 3,59 (Kasza et al., 2013). Otros estudios del mundo real prospectivos han encontrado también una mayor efectividad con fármacos que sin ellos (West & Zhou, 2007; Boutou et al., 2008; Brose et al., 2011; Nonnemaker et al., 2011; Kouvonen et al., 2012)

109 DISCUSIÓN Aunque en nuestro estudio no hay un grupo control de cesación espontánea o con solo intervención breve sin uso de fármacos con los que poder comparar nuestras cohortes, de los artículos de efectividad citados y de la eficacia referida en las revisiones de la Cochrane podría inferirse que el uso de fármacos en nuestro estudio ha podido incrementar la efectividad por, al menos, un factor de 1,5, lo que tiende a estar de acuerdo con los estudios de eficacia. 3. EFECTIVIDAD COMPARADA DE LA VARENICLINA 3.1. RESULTADOS CLAVE En el análisis bivariante por cesación hay diferencias entre las cohortes. Al realizar el análisis multivariante parte de estas diferencias disminuyen. En concreto son menores con parches de nicotina y con bupropión en ambas abstinencias, perdiendo la significación en la mayor parte de los casos en la abstinencia continuada y manteniéndola en la abstinencia puntual. Como puede observarse en las figuras 26 y 27 la abstinencia puntual al año es significativamente superior con vareniclina que con bupropión o con parches: las OR de bupropión frente a vareniclina están todas situadas entre 0,59 y 0,66 y las OR de parches frente a vareniclina están situadas entre 0,40 y 0,47. Tal y como se refleja en las figuras 29 y 30 la abstinencia continuada al año es numéricamente superior con vareniclina: las OR de bupropión frente a vareniclina están todas situadas entre 0,50 y 0,54 y las OR de parches frente a vareniclina están situadas entre 0,45 y 0,56, aunque en su mayor parte los valores no alcanzan la significación del 5%. Que estas diferencias encontradas en la abstinencia continuada no se deban al azar, sino a que la vareniclina es más efectiva, vendría justificado por los resultados del análisis multivariante cuando se analizan conjuntamente las cohortes de parches y bupropión (figura 31). Como se ha señalado en el apartado 1.1 de la discusión, al conseguir duplicar el tamaño muestral de la cohorte más pequeña de cada

110 DISCUSIÓN comparación las diferencias siguen manteniéndose (las OR están todas entre 0,47 y 0,54) y en su mayor parte alcanzan la significación estadística habitual. Podría concluirse que en las condiciones de nuestro estudio la vareniclina se muestra más efectiva que el bupropión y que los parches de nicotina VARIACIONES DEL ANALISIS BIVARIANTE AL MULTIVARIANTE En general el análisis multivariante proporciona resultados similares a los del análisis de la cesación por cohortes, aunque con menos significación. Las razones que pueden justificar estas diferencias se basan en la falta de homogeneidad de las cohortes. Aunque hay estudios que refieren no haber encontrado asociación entre dependencia y cesación (Wee et al., 2011; Hsueh et al., 2014), el resultado más llamativo de nuestro estudio, ya que contrasta con casi todo lo referido en la bibliografía (Kotz et al., 2011; Borland et al., 2012a; Fageström et al., 2012; Sweitzer et al., 2013), es que la cohorte que incluye las personas más dependientes (vareniclina) presenta las mayores tasas de cesación y la cohorte que incluye las personas menos dependientes (parches) las menores, siendo significativas las diferencias existentes entre ellas; algo similar, respecto a la tendencia, se observa con el número de cigarrillos (tablas 12 y 23). A las personas más dependientes se les prescribió más frecuentemente vareniclina, algo que probablemente no fue casual, ya que tiende a observarse en otros trabajos realizados en España (Sicras et al., 2011). Da la impresión de que la efectividad de la vareniclina consiguió superar la adversidad de contar en su cohorte con las personas más dependientes, algo que es corroborado por el análisis al ajustar por número de cigarrillos diarios y por puntuación en el test de Fageström abreviado. Este aspecto podría subestimar los resultados de este fármaco, que podrían haber sido mejores con un diseño aleatorizado, controlando con mayor eficacia los posibles factores de confusión

111 DISCUSIÓN Por el contrario, a las personas con sintomatología psiquiátrica actual o pasada se les prescribió más parches de nicotina, algo que probablemente tampoco fuera casual, ya que en 2012 seguía existiendo una gran prevención contra los posibles efectos neuropsiquiátricos de la vareniclina y, en menor grado, del bupropión. De hecho, la presencia de patología psiquiátrica constaba -y consta- como precaución de uso, que no contraindicación, en la ficha técnica de ambos medicamentos. Dado que la presencia de sintomatología o un diagnóstico psiquiátrico se asocia habitualmente con menores tasas de cesación (Schroeder & Morris, 2010; Lawrence et al., 2011; Aubin et al., 2012; Taggar et al., 2012; Minichino et al., 2013; Veiga, 2016), esta mayor prevalencia psiquiátrica en la cohorte de parches ha contribuido a disminuir la efectividad de los mismos en el análisis bivariante, efecto que en el análisis multivariante queda minimizado: las OR no varían en gran manera, pero los intervalos de confianza de las mismas se amplían. Probablemente los otros factores que influyen en la abstinencia y no son homogéneos en las cohortes (número de profesionales implicados, número de contactos y tiempo total de contacto, así como la edad) tengan una menor influencia global en la efectividad, ya que las diferencias son menores y el ajuste por las mismas no sufre grandes variaciones DIFERENCIAS DE ABSTINENCIA PUNTUAL Y CONTINUADA No existe una definición estandarizada de lo que es abstinencia continuada. En ocasiones se parte desde el día D o se admite un periodo inicial de gracia de duración variable (una semana, por ejemplo) en el que no cuentan los consumos puntuales. En otras ocasiones no se admite ningún consumo puntual, o se admite un mínimo de cigarrillos (frecuentemente, cinco) en todo el periodo, o incluso se admite como continuada la no existencia de recaídas (no fumar más de n días seguidos) (Hughes et al., 2003, 2010)

112 DISCUSIÓN En nuestro estudio, no se utilizó periodo de gracia y, como se aconseja en el estándar de Russell (West et al., 2005), se permitió hasta un máximo de cinco cigarrillos en el año para definir abstinencia continuada. La abstinencia continuada se caracteriza por ser más estable, reflejar mejor la abstinencia a largo plazo o definitiva, reflejar mejor los beneficios para la salud y, sobre todo, porque es más fácil asociarla a la causa de la cesación: cuando un año después de nuestra intervención alguien nos dice que no fuma puede ser porque dejó de fumar con nosotros o porque después de recaer con nosotros, fue a otro sitio. En ausencia de una investigación profunda, la abstinencia puntual podría atribuir esta abstinencia a nuestra intervención. Por el contrario, la abstinencia puntual tiene las ventajas de tener menos sesgo de recuerdo, variar menos cuando faltan datos y ser capaz de detectar cesaciones diferidas. Desde el punto de vista estricto, no es posible validar una abstinencia continuada, sino sólo abstinencia puntual en determinados momentos, algo que en la práctica acaba considerándose abstinencia continuada, ya que es absolutamente infrecuente presentar abstinencias puntuales en determinados momentos concretos (1, 3, 6, 12 meses, etc.) y fumar entre medias (Hughes et al., 2003; Barrueco et al., 2004). Lógicamente la abstinencia continuada tiende a ser menor que la puntual. En nuestro caso el cociente continuada/puntual fue de 0,79 para los parches, 0,80 para la vareniclina y 0,97 para el bupropión; Hughes et al. en su estudio sistemático (2010) encontraron una ratio de 0,74. Llama la atención de lo alto de los resultados del bupropión en el que apenas hay diferencia entre los resultados de abstinencia continuada y puntual. Esto podría ser debido a los efectos que el bupropión produce sobre el estado de ánimo o al pequeño tamaño de su muestra; en cualquier caso, es el valor que se sale de lo habitualmente referido en la literatura. Abstinencia puntual y abstinencia continuada se correlacionan bien (Velicer & Prochaska, 2004) y la magnitud de la eficacia es muy similar cuando se usan OR (o

113 DISCUSIÓN RR) con el tamaño del efecto, aunque no siempre cuando se utiliza el efecto total (Hughes et al, 2010). Esto las hace relativamente equiparables, algo que se ve en nuestro trabajo, especialmente tras el análisis multivariante, en el que no varían grandemente las OR entre ambas variables, aunque sí los intervalos de confianza. En nuestro estudio no se observó una relación entre consumos puntuales en la primera entrevista y recaídas en la segunda: quienes tuvieron consumos puntuales tempranos (en los dos primeros meses) que no dieron lugar a recaídas antes de la entrevista de la 8ª-12ª semana no recayeron más a lo largo del año que quienes no los tuvieron. Se ha descrito también que es posible que vareniclina produzca más cesaciones tardías, que no serían detectadas por la abstinencia continuada (Fageströn & Hughes, 2008) y lo mismo podría ocurrir con otros fármacos que interactúan con el receptor nicotínico (Hughes et al., 2010). De hecho, se sospecha que parte del efecto de la medicación es bloquear el efecto reforzador de los consumos puntuales (West, 1992; Shiffman et al., 2006; Henninggield et al., 2009). En definitiva, aunque no hemos encontrado en la literatura algo que justifique la diferencia entre abstinencia puntual y abstinencia continuada que hemos hallado, sí que hay evidencia de que ambas medidas son útiles para medir efecto, de que cada cual tiene sus ventajas y de que ambas están correlacionadas COMPARACIÓN CON OTROS ESTUDIOS Los resultados de este estudio -especialmente, los de la abstinencia puntual- están en consonancia con otros estudios y revisiones en los que la proporción de abstinencia continua de vareniclina se muestra superior a la de bupropión o a la de la TSN (Wu et al., 2006; Eisenberg et al., 2008a; Sicras et al., 2011; Mills et al., 2012; Cahill et al., 2013, Von Wartburg et al., 2014; Hsueh et al., 2015; Poulsen et al., 2015), a pesar de las diferencias en cuanto a diseños y formas de intervención. Así, por ejemplo, el estudio de Sicras et al. (2011) (n: 957), que se realizó en un contexto de Atención Primaria pero tratando a los pacientes fumadores en dos

114 DISCUSIÓN unidades de apoyo externas que funcionaban como unidades especializadas, encontró que las tasas de abstinencia continuada a los 12 meses para vareniclina, bupropión y TSN fueron del 57,4% (LC95%: 50,7-64,1%), 52,9% (LC95%: 46,6-59,2%) y 47,1% (LC95%: 42,8-51,4%), respectivamente; p: 0,002. El grupo de vareniclina fumaba significativamente más cigarrillos diarios (29,8 ± 7,1) frente al grupo de bupropión (26,3 ± 6,6) y al de TSN (25,9 ± 5,3); con respecto a la puntuación del test de Fagerström el grupo de vareniclina (7,8 ± 1,8) también puntuó significativamente más que los otros grupos (6,2 ± 1,5 y 6,1 ± 1,3 para bupropión y TSN, respectivamente). Ambas circunstancias son similares a lo encontrado en nuestro estudio: que, al menos en España, la vareniclina tiende a ser prescrita a quienes fuman más y/o son más dependientes. Sus mayores tasas de abstinencia, en comparación con las nuestras, pueden ser explicadas por ser un trabajo en el que se realiza una intervención intensiva. De manera algo similar, Poulsen et al. (2015) (n: 515) han encontrado que la tasa de abstinencia continua a los 6 meses fue superior en el grupo de vareniclina y bupropión que en el grupo de parches de nicotina (43,0% vs. 31%; OR: 1,97; LC95%: 1,23-3,17). Este estudio tiene una muestra homogénea con respecto a la de nuestro estudio en cuanto al número de cigarrillos al día (20,0 ± 9,2) y a la dependencia (23% leve, 55% moderada y 22% severa) También se parece al nuestro en que juntan dos de las cohortes, en su caso la de vareniclina y bupropión, para el análisis (presumiblemente para alcanzar la significación estadística habitual). En esta línea, Von Wartburg et al. (2014) tuvieron como objetivo evaluar a largo plazo la eficiencia de vareniclina en comparación con otras intervenciones para dejar de fumar en Canadá y concluyeron que era superior a TSN y bupropión. Así mismo, Poulsen et al. (2015) mostraron que TSN, bupropión y vareniclina mejoran las posibilidades de dejar de fumar y sugirieron que TSN podría incrementar la abstinencia a los 6 meses por 53-68%; bupropión por 49-76%; y vareniclina por %. Y aunque existe la posibilidad de sesgo porque numerosos estudios contaron con financiación farmacéutica es poco probable que la presencia de estudios

115 DISCUSIÓN adicionales con OR más bajas cambie las conclusiones proporcionadas por un gran número de estudios y la consistencia en los resultados. Finalmente, Cahill et al. (2013) en la última revisión de la Cochrane sobre intervenciones farmacológicas para la cesación tabáquica encontraron que vareniclina es más efectiva que los parches de nicotina (OR: 1,51; LC95%: 1,22-1,87) y superior a bupropión (OR: 1,59; LC95%: 1,29-1,96). Uno de los factores que explicaría la menor eficacia de TSN y bupropión en comparación con vareniclina podría ser la combinación con ensayos más pequeños de peor calidad y la mayor variedad de ajustes y poblaciones típicas de ensayos más antiguos, lo cual se podría esperar que redujera las OR. Sin embargo, se han acumulado ensayos pragmáticos a la revisión de vareniclina y los resultados se han mantenido relativamente estables (vareniclina aumenta dos o tres veces las probabilidades de dejar de fumar). Y estos resultados son ampliamente consistentes con los de otras revisiones (Wu et al., 2006; Eisenberg et al., 2008a; Mills et al., 2012), si bien la primera y la tercera fueron parcialmente financiadas por Pfizer EFECTIVIDAD DE VARENICLINA FRENTE A PARCHES DE NICOTINA Como se ha comentado en la Introducción, los estudios de cohortes comparando la efectividad en el mundo real de la vareniclina y la TSN durante el tratamiento rutinario en ambientes clínicos que se habían publicados antes de realizar este trabajo habían producido resultados contradictorios: algunos estudios la habían encontrado (Stapleton et al., 2008; Brose et al., 2011; Sicras et al., 2011) y otros no encontraban diferencias significativas entre vareniclina y TSN (Steinberg et al. 2011; Dhelaria et al., 2012) o sólo en el corto plazo (Stapleton et al., 2008; Biazzo et al., 2010). De hecho, el metaanálisis de Cahill et al. (2012) concluyó que la evidencia era insuficiente para determinar que la vareniclina es superior a TSN, reafirmando lo encontrado por el metaanálisis de Eisenberg et al. (2008a), quienes concluyeron que la vareniclina no era significativamente más eficaz que las diferentes presentaciones de TSN, aunque sí que el placebo

116 DISCUSIÓN Sin embargo, los estudios más recientes -aun realizados en circunstancias diversas a las nuestras- tienden a encontrar que la efectividad de la vareniclina es superior a la de la TSN, al menos, aplicada en monoterapia. Así, en el artículo ya comentado de Brose et al. (2011) observaron que vareniclina fue superior a TSN en monoterapia (ORa: 1,78; LC95%: 1,57-2,02). También Kralikowa et al. (2013), en un estudio prospectivo de cohortes realizado en su clínica de Praga, con un programa de apoyo conductual y medicación financiada (n: 855), encontraron que las tasas de abstinencia continuadas al año fueron mayores con vareniclina que con TSN (42,8% vs. 31,0%; ORa: 2,03; LC95%: 1,46-2,82). El grupo de West comparó vareniclina con TSN en el mundo real en un estudio con muestras representativas de la población general inglesa en el que, además de fármacos, se aplicaba una intervención breve equivalente a consejo, realizó un estudio prospectivo en el que hallaron que la vareniclina es superior frente a TSN a los 6 meses (ORa: 3,83; LC95%: 1,88-7,77) (Kotz et al., 2014d), aunque no medían la adherencia al tratamiento. Hsueh et al. (2014) en su unidad especializada de Taiwan encontraron, con una muestra de 587 pacientes, que vareniclina fue superior a TSN (monoterapia) al año de seguimiento (ORa: 4,36; LC95%: 1,51-12,62), aumentando las diferencias a los 3 años de seguimiento (ORa: 7,94; LC95%: 1,87-33,74). En parte de manera similar a nuestro estudio, refieren que las principales diferencias en la cesación al año entre ambos fármacos se producen principalmente al principio (8-12 semanas); en el nuestro se producen también después. Adicionalmente, encontraron una relación positiva entre nivel educativo y cesación. En un trabajo más reciente el mismo grupo (Hsueh et al., 2015) (n: 463) han encontrado que las personas que usaron vareniclina tuvieron una tasa de abstinencia significativamente mayor que los que utilizaron parches de nicotina a los 6 meses de seguimiento (41,3% vs. 30,6%; OR: 1,60; LC95%: 1,09-2,32), cifras bastante similares a las nuestras, pese a tratarse de una unidad especializada

117 DISCUSIÓN Entre los estudios no hallan diferencias significativas a largo plazo se encuentran: a) el de Aubin et al. (2008), con una muestra de 746 pacientes cuyas tasas de abstinencia al año fueron 26% con vareniclina y 20% con TSN (OR: 1,40; LC95%: 0,99-1,99; p: 0,056); b) el de Biazzo et al. (2010), al que le sucede lo mismo: las diferencias encontradas a los 6 meses (17% vs. 11%; OR: 1,66; LC95%: 1,23-2,24) pierden su significación tras el análisis multivariante; c) el de Steinberg et al. (2011; n: 723) en el que encontraron una ORa de la vareniclina frente a parches (y bupropión) de 1,70; y d) el de Gray et al. (2015), con una muestra de 140 pacientes, en que en el seguimiento a largo plazo las diferencias no fueron significativas (23,9% vs. 13,7%; OR; 2,0; LC95%: 0,8-4,7; p: 0,126). En estos cuatro estudios se aprecia que la efectividad de la vareniclina es superior, aunque no de manera significativa, a la de la TSN, siendo las OR 1,4, 1,7, 1,7 y 2,0. En el estudio de Kotz et al. (2014b), aunque encuentran tasas de abstinencia superiores con vareniclina, las diferencias desaparecen al ajustar por las potenciales variables confundidoras (OR: 1,03; LC95%: 0,54-1,96). Tasas al año ligeramente superiores para la vareniclina, pero sin diferencias significativas, también las encuentran Heydari et al. (2012) en una muestra iraní de 272 pacientes. Dhelaria et al. (2012), con la mitad de pacientes que nosotros, encontraron tasas bajas y similares (10,2% con vareniclina y 10,8% con TSN). Baker et al. (2016) también hallaron tasas de abstinencia puntual similares tanto a las 26 semanas (23,6% con vareniclina y 22,8% con parches de nicotina) como a las 52 semanas (19,1% con vareniclina y 20,8% con parches). El estudio de Tsukahara et al. (2010) sólo fue con un total de 32 pacientes y lógicamente no encontraron diferencias significativas entre ambos grupos. Por último, el único estudio que refiere superioridad de la TSN frente a vareniclina es el de Ucar et al. (2014): 52,8% vs. 32,5%. Este estudio con una muestra de 422 personas de entre las tres cohortes (la tercera fue bupropión), se caracteriza porque, en vez de considerarlos como recaídas, aquellas personas que no acudieron a las visitas de seguimiento, o no usaron regularmente la medicación o no estuvieron

118 DISCUSIÓN disponibles para una entrevista telefónica en el seguimiento del año fueron excluidos del estudio. Adicionalmente, no se hizo análisis multivariante a pesar de que el grupo de TSN fumaba menos cigarrillos al día y era menos dependiente que el de vareniclina (5,4 ± 2,6 vs. 7,1 ± 2,4; p: 0,001). En definitiva, nuestros resultados coinciden con los de la mayoría de estudios, que bien encuentran mayor efectividad de la vareniclina (como nosotros en la abstinencia puntual) o bien encuentran tasas más altas pero que no alcanzan la significación habitual (como nosotros en la abstinencia continuada), siendo bastante presumible que hubiéramos encontrado mayor significación si la cohorte de parches hubiera tenido el número de participantes previstos originalmente EFECTIVIDAD DE VARENICLINA FRENTE A BUPROPIÓN Diversos ensayos clínicos han encontrado resultados favorables a la vareniclina al compararla frente a bupropión (Jorenby et al., 2006, Gonzales et al., 2006, Nides et al., 2006, Fageström et al., 2010, Niaura et al., 2008, Aubin et al., 2008), con tasas de abstinencia para vareniclina que van del 20 al 25% un año después de dejar de fumar. En esta línea, un metaanálisis de Cahill et al. (2012) concluyó que vareniclina es más efectiva que bupropión y otro de Eisenberg et al. (2008a) mostró que vareniclina era significativamente más eficaz que bupropión. De igual modo, Johnson (2010) comparó la eficacia de bupropión y vareniclina y encontró que esta última obtuvo una mayor tasa de cesación tanto a los 3 como a los 12 meses. Y Patnode et al. (2015), en su resumen de la evidencia, han encontrado que cuatro estudios (Gonzales et al., 2006; Jorenby et al., 2006; Nides et al., 20006; Cinciripini et al., 2013) mostraron efectos más favorables para vareniclina en comparación con bupropión, aunque no todos fueron estadísticamente significativas. Una estimación combinada de los cuatro encontró una tasa de cesación significativamente menor con bupropión que vareniclina (OR: 0,68; LC95%: 0,56-0,83; n: 1810)

119 DISCUSIÓN Por otro lado, Eisenberg et al., (2008b), en la corrección de su estudio (Eisenberg et al., 2008a), observaron que, si bien las tasas de cesación fueron superiores para vareniclina que para bupropión, no hubo diferencias significativas (OR: 1,40; LC95%: 0,75-2,66). Los estudios de efectividad de vareniclina frente a bupropión encontrados están en consonancia con los resultados de nuestro estudio -fundamentalmente, los de la abstinencia puntual- aunque difieren en diseños y formas de intervención. Los estudios de coste-efectividad tienden a encontrar que la vareniclina es más coste-efectiva que el bupropión. Dado que el coste de la vareniclina es más alto, se puede deducir de ellos que la efectividad de la vareniclina, aunque conviene tener en cuenta que, salvo la revisión de Mahmoudi et al. (2012), todos estos estudios están realizados o financiados por el propietario de la patente de vareniclina. Así, Linden et al. (2010) evaluaron la relación coste-efectividad de la vareniclina en comparación con bupropión o cese sin ayuda para dejar de fumar en fumadores adultos finlandeses (n: ) y concluyeron que vareniclina es más coste-efectiva comparada con bupropión. De manera similar, en un estudio realizado con población fumadora belga encontraron que vareniclina es una alternativa eficiente y una estrategia dominante en comparación con bupropión y TSN (Annemans et al., 2009). En la misma línea, un estudio realizado en el ámbito de la atención sanitaria griega evaluó el coste-efectividad de vareniclina en comparación con bupropión y TSN durante la cesación sin ayuda. Los hallazgos de este estudio sugieren que vareniclina podría aumentar los resultados de cesación en comparación con bupropión y TSN mientras reduce sustancialmente los costes globales de fumar para el sistema de salud (Athanasakis et al., 2012). De igual manera, Knight et al. (2010) analizaron los datos sobre la eficacia de semanas de tratamiento con vareniclina para ayudar a dejar de fumar junto con los datos de eficacia de 12 semanas de tratamiento con vareniclina, bupropión y

120 DISCUSIÓN placebo previamente incluidos en el modelo de beneficios de dejar de fumar en resultados (BENESCO). Las tasas de abstinencia al año, durante semanas de vareniclina, 12 semanas de vareniclina, 12 semanas de bupropión, y 12 semanas de placebo, fueron respectivamente: 27,7%, 22,9%, 15,9%, y 9,3%. En todos los sujetos, semanas de vareniclina es más efectivo y que domina desde el punto de vista de coste-efectividad a todas las demás estrategias comparadas en el modelo BENESCO, con la excepción de las 12 semanas de tratamiento estándar de vareniclina. Mahmoudi et al. (2012) llevaron a cabo una revisión sistemática del coste-efectividad de vareniclina y bupropión e identificaron las diferencias en los modelos utilizados y sus conclusiones de la eficiencia, y determinaron qué variables influyeron. Se incluyeron diez estudios únicos, que utilizaron el modelo de Markov para comparar la eficiencia de vareniclina con bupropión. Ocho estudios utilizaron el modelo BENESCO y todos encontraron que vareniclina domina a bupropión. Los dos modelos no BENESCO encontraron que vareniclina es coste-efectiva. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la aplicabilidad de estos modelos a la práctica clínica y las diversas asunciones de los mismos que podrían cambiar las conclusiones deben ser tenidas en cuenta a la hora de interpretar sus resultados (Mahmoudi et al., 2012). Finalmente, cabe recordar que Sicras et al. (2011) encontraron diferencias significativas entre los diferentes tratamientos farmacológicos obteniendo tasas de cesación al año superiores a las del presente estudio, presumiblemente porque realizaban intervenciones intensivas; así, las tasas de abstinencia para vareniclina, bupropión y TSN fueron del 57,4% (LC95%: 50,7-64,1%), 52,9% (LC95%: 46,6-59,2%) y 47,1% (LC95%: 42,8-51,4%), respectivamente; p: 0,002. En definitiva la evidencia parece indicar que la vareniclina es más efectiva que el bupropión, pero las conclusiones no son tan definidas como en el caso de los parches. Este estudio tiende a corroborar ambas cosas: que los resultados parecen mejores para la vareniclina y que las conclusiones no parecen ser tan inequívocas

121 DISCUSIÓN RAZONES QUE PUEDEN JUSTIFICAR LA MENOR EFECTIVIDAD DE PARCHES DE NICOTINA Los parches de nicotina podrían presentar menor efectividad que bupropión y vareniclina por diversas razones: En primer lugar, los parches llevan más tiempo comercializados que el resto de productos. El primer estudio sobre los chicles de nicotina se publicó en 1977 (Schneider et al., 1977). Siete años después, en 1984, la Food and Drug Administration americana (FDA) los aprobó como primera ayuda farmacológica para dejar de fumar. Poco después de la primera publicación sobre la utilidad de los parches (Müller et al., 1990), la FDA aprobó cuatro parches transdérmicos de nicotina (1991 y 1992); dos de ellos se venden sin prescripción (over-the-counter; OTC) desde Por otro lado, bupropión fue aprobado en 1997 por la FDA en Estados Unidos y en España está autorizado desde el año Se comenzaron a publicar estudios a partir de 1996 (Lief, 1996; Hurt et al., 1997). Finalmente, la FDA aprobó vareniclina en 2006, mismo año en el que se publicaron los primeros ensayos clínicos (Gonzales et al., 2006; Jorenby et al., 2006; Tonstad et al., 2006; Nides et al., 2006), si bien su eficacia estaba descrita anteriormente (Foulds et al., 2004). Por lo tanto, los parches se llevan 9 años de diferencia con bupropión y 15 años con vareniclina, lo que hace que hayan sido mucho más utilizados por la población que las otras dos medicaciones. De esta manera, muchas personas fumadoras quieren probar fármacos diferentes y novedosos y podrían tener mejores expectativas de resultado que con los parches lo cual haría que bupropión y sobre todo vareniclina tuvieran de valor añadido el efecto placebo de lo nuevo. En segundo lugar, los parches contienen nicotina al igual que el tabaco, lo que también podría influir en las personas fumadoras a la hora de elegir una ayuda farmacológica y hacerles pensar que son mejores las medicaciones no nicotínicas,

122 DISCUSIÓN cuestión resaltada subrepticiamente en la promoción comercial de los nuevos preparados. También se ha comentado la posibilidad de que existan personas fumadoras que no consideren propiamente medicamentos a los parches de nicotina puesto que no se administran por vía oral ( no son pastillas ) y tiendan a infrautilizarse por minusvalorar su eficacia, con lo que sus efectos acaban siendo menores (Salvador & Ayesta, 2009). Otra característica que diferencia a las tres medicaciones es que bupropión y vareniclina se comienzan a utilizar entre 7 y 10 días antes del día D a diferencia de los parches de nicotina cuyo comienzo tiene lugar el mismo día D. Una hipótesis es que si los parches se comenzaran pre-cesación (antes del día D), al igual que el resto de medicaciones no nicotínicas, su efectividad mejoraría. Así, la última revisión Cochrane sobre TSN para dejar de fumar (Stead et al., 2012) evaluó el uso de TSN en comparación con placebo o control pre-cesación. Incluye ocho ensayos: cinco iniciaron los parches dos semanas antes del día D (Rose et. al., 1994, 1998, 2006, 2009; Schuurmans et al., 2004); uno inició parches o chicles dos semanas antes del día D (Bullen et al., 2010); y otros dos incluían otras formas de presentación de TSN que no eran parches de nicotina. La estimación combinada muestra un aumento moderado pero no significativo en las tasas de cesación del uso de TSN durante un breve periodo de tiempo antes del día D en comparación con el inicio el día D (OR: 1,18; LC95%: 0,98-1,41). Cuando se excluyó un estudio que usaba comprimidos de nicotina los resultados se convirtieron significativos (OR: 1,25; LC95%: 1,03-1,50). El efecto fue ligeramente más pronunciado cuando se agruparon sólo los ensayos de parches de nicotina (6 ensayos: OR: 1,34; LC95%: 1,08-1,65) y uno de ellos detectó un efecto mayor (las tasas de abstinencia continuada fueron aproximadamente el doble) (Rose et al., 2009). Estos resultados son consistentes con los resultados de un metaanálisis de TSN precesación, que incluía a participantes. La OR para la abstinencia a corto plazo fue 1,05 (LC95%: 0,92-1,19) y la OR para la abstinencia a largo plazo fue 1,

123 DISCUSIÓN (LC95%: 0,97-1,38). Sin embargo, la evidencia sugiere que la eficacia se ve reforzada por el parche sobre TSN aguda (Lindson & Aveyard, 2011). En la misma línea, aunque con mayor significación, Shiffman & Ferguson (2008) encontraron que el tratamiento con parches iniciado antes de la cesación, en comparación con el inicio de parches el mismo día D, duplica las posibilidades de dejar de fumar, tanto a corto plazo -6 semanas- (OR: 1,96; LC95%: 1,31-2,93) como a largo plazo -6 meses- (OR: 2,17; LC95%: 1,46-3,22). Finalmente, cabe recordar que de los estudios que se han publicado sobre efectividad de los tratamientos farmacológicos para dejar de fumar muchos no son independientes y tienen potenciales conflictos de intereses, aunque esto no implique necesariamente que estén sesgados. Así, es más frecuente que estén financiados estudios sobre medicamentos que aún mantienen la patente en los que el grupo control suele ser la TSN: esto ocurrió con bupropión hasta 2010 aproximadamente y sigue ocurriendo con vareniclina. Un estudio somero muestra, por ejemplo, que diversos estudios incluyen a trabajadores de Pfizer entre sus autores (Park et al., 2011, Sicras et al., 2011; Fagerström et al., 2012; Liberman et al., 2013; Wang et al., 2013; Nakamura et al., 2014; Poulsen et al., 2015) o personas con beca de financiación ilimitada (unrestricted research grant) de Pfizer (Kotz et al., 2014a, 2014b, 2014c, 2014d) o personas con becas de Pfizer (Boudrez et al., 2011; Williams et al., 2011) o se hace constar que han patrocinado el estudio (Liberman et al., 2013; Kotz et al., 2014a, 2014b, 2014d). 4. OBJETIVOS SECUNDARIOS Entre los resultados encontrados en este trabajo que pueden ser relevantes para entender el proceso de cesación tabáquica, se encuentran: 4.1. ADHERENCIA AL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO En esta muestra el porcentaje que no se adhirió completamente (que lo usó menos

124 DISCUSIÓN del 90%) al tratamiento farmacológico utilizado en la cesación tabáquica, abandonándolo antes de completarlo, fue de un 63,6%. Frente a los ensayos clínicos, los estudios del mundo real tienen en cuenta que no es infrecuente que los pacientes se infradosifiquen no utilizando la medicación ni en las dosis ni en las pautas que están indicadas (Salvador & Ayesta, 2009). En este trabajo, el uso incompleto tratamiento farmacológico se asocia con más recaídas y no sólo porque haber vuelto a fumar es lógicamente una de las causas de abandono de la medicación. Aún eliminando las personas que abandonaron la medicación porque referían haber recaído, se observa que el tratamiento incompleto se asocia con abstinencias menores: tratamiento incompleto 50% (18,0%) vs tratamiento incompleto 50-90% (27,1%) vs tratamiento completo 90% (52,6%) (p: 3,0x10-11 ). Este efecto se vio en los tres fármacos: la tasas de abstinencia puntual al año según la toma del completa, incompleta mayor del 50% e incompleta menor 50% del fármaco fueron respectivamente: 52,6%, 33,3% y 22,2% para vareniclina (p: 3,2x10-8 ); 43,2%, 6,3% y 16,7% para bupropión (p: 0,006); y 38,5%, 33,3 y 3,7% para los parches de nicotina (p: 0,005). Por el contrario, no hubo una asociación estadística clara entre la toma completa del tratamiento farmacológico y la existencia de consumos puntuales que no dieron lugar a recaídas antes de finalizar dicho tratamiento (5,6% vareniclina vs. 3,4% bupropión vs. 6,6% parches) o al cabo de un año (13,2% vareniclina vs. 9,9% bupropión vs. 13,5% parches). Otros estudios están en la línea de estos resultados, observando que existe asociación estadística positiva entre adherencia al tratamiento y la abstinencia (Blak et al., 2010; Hays et al., 2010; Liberman et al., 2013; Raupach et al., 2014). Una revisión sistemática de los estudios que evalúan la asociación entre la adherencia a la medicación para dejar de fumar y la cesación tabáquica concluyó que

125 DISCUSIÓN hay evidencia modesta para apoyar la hipótesis de que la falta de adherencia a TSN socava la eficacia en estudios clínicos (Raupach et al., 2014). Blak et al. (2010) observaron una asociación entre la duración del tratamiento con vareniclina y dejar de fumar. La probabilidad de dejar de fumar se incrementó notablemente en los pacientes que completaron al menos nueve semanas del tratamiento con vareniclina comparada con los que no llegaron a menos de dos semanas de tratamiento. Liberman et al. (2013) encontraron que la cesación tabáquica se produjo con mayor frecuencia entre los individuos adherentes a vareniclina (OR: 1,93; LC95%: 1,59-2,33); sin embargo, la falta de adherencia del medicamento era común (55,7%). Aconsejan que, después de prescribir vareniclina, los sanitarios podrían considerar realizar un seguimiento activo de los pacientes, para maximizar la adherencia y optimizar los resultados del tratamiento. En la revisión de la Cochrane sobre intervenciones para incrementar la adherencia a las medicaciones para dejar de fumar (Hollands et al., 2005) se concluyó que existe alguna evidencia de que las intervenciones que denotan una especial atención a la mejora de la adherencia a la medicación para dejar de fumar mediante el suministro de información y facilitar la resolución de problemas puede mejorar la adherencia, aunque la evidencia de que esto no es fuerte y está limitada tanto en calidad como en cantidad. No obstante, es importante plantearse el mantenimiento de la adherencia a los tratamientos como un objetivo terapéutico más, para lograr mejores resultados y conseguir mantenerlos a largo plazo (Haynes et al., 2002, 2008; Salvador & Ayesta, 2009) CAUSA ABANDONO DE FÁRMACOS En este trabajo, del 63,6% que no se adhirió al tratamiento farmacológico y lo abandonó antes de completarlo (usó menos del 90%), un tercio (33,6%) lo dejó

126 DISCUSIÓN porque volvió a fumar, otro tercio (32,5%) porque se encontraba bien y el otro tercio por efectos adversos de los fármacos y otras causas. En esta misma línea, Del Pozo et al. (2011) encontraron, en un contexto similar, que más de la mitad de los participantes (56,2%) en el programa de deshabituación abandonaron la medicación antes de su finalización y que los efectos secundarios de la misma constituyeron el principal motivo que justificó el abandono (35,1%), seguido a corta distancia por el hecho de encontrarse bien (31,4%) o la recaída en el consumo (30,8%), existiendo en su caso diferencias significativas entre los diferentes grupos de fármacos con respecto a las causas de no adherencia. En este sentido, en nuestro estudio también hubo diferencias significativas entre cohortes: en la cohorte parches era significativamente menos frecuentes los abandonos por reacciones adversas y más las abandonos por recaídas. Por este motivo, esta variable y la anterior no se incluyeron en el análisis multivariante: la recaída influye en ellas. Otro estudio que analizó la adherencia y los motivos de la interrupción prematura de los medicamentos para dejar de fumar informó de que sólo 40% de los individuos permaneció adherente durante más de 8 semanas y que la no adherencia se asoció con efectos adversos de la medicación, la falta de eficacia (volver a fumar), y la percepción del paciente de la necesidad de medicación (Balmford et al, 2011). Un estudio de Yingst et al. (2015), con n: 201, han encontrado tasas de no adherencia similares a las de nuestro estudio (64,7%), pero sólo se estudiaron los parches de nicotina, las tasas se analizaron a las 4 semanas (en vez de a las 8) y se ofrecían sesiones de tratamiento grupal. Por otra parte, las razones no fueron análogas a las de nuestro estudio: el 30% abandonó por olvidar ponerse el parche, el 15% por efectos adversos (vs. 9,1% en el nuestro), el 10% por volver a fumar (vs. 51,5% en el nuestro) y el 7% por la dificultar para pagar el tratamiento; aunque no hacen constar cuales fueron los motivos de no adhesión del 38% restante. En general, las tasas de no adherencia son elevadas en los estudios analizados y se

127 DISCUSIÓN repiten los efectos adversos, volver a fumar y percepción de no necesitar la medicación como las causas más frecuentes de abandono de la medicación antes de su finalización EFECTOS ADVERSOS DE FÁRMACOS En el presente estudio, vareniclina y bupropión causan fundamentalmente problemas digestivos (25,5% y 7,3%, respectivamente) y trastornos del sueño (10,1% y 9,2%), mientras que los parches de nicotina provocan problemas dérmicos (9,5%). Sí hay diferencias significativas entre cohortes pero no se incluyó en el análisis multivariante puesto que es una variable post-cesación. A diferencia de nuestro estudio, Sicras et al. (2011) encontraron que los efectos secundarios notificados (insomnio, aumento de peso y ansiedad) se presentaron de forma similar entre los diferentes grupos de tratamiento, no encontrándose diferencias estadísticamente significativas entre ellos. Ellos únicamente observaron diferencias en cuanto a la irritabilidad presentada por los pacientes, inferior en el grupo tratado con vareniclina: 4,3% frente a 8,3% con bupropión y 10,3% con TSN. En la revision de la Cochrane de Cahill et al. (2013) se analizaron los efectos adversos más comunes de las diferentes medicaciones para dejar de fumar y encontraron resultados similares a nuestro estudio. El efecto adverso principal de vareniclina fueron las náuseas, generalmente a niveles leves a moderados y remitiendo con el tiempo; los participantes también experimentaron niveles elevados de insomnio, sueños anormales y dolor de cabeza. Los efectos adversos más frecuentemente referidos para el bupropión fueron insomnio (30-40%), boca seca (10%) y náuseas. El único efecto secundario que parece interferir con el uso del parche es la sensibilidad de la piel e irritación; esto puede afectar hasta al 54% de los usuarios de parches pero por lo general es leve y rara vez conduce a la retirada del uso de parches. Existe gran variabilidad en diferentes estudios de vareniclina con respecto a los efectos adversos. Así, en su revisión, Williams et al. (2011) encontraron porcentajes

128 DISCUSIÓN elevados superiores a los del presente estudio: náuseas (40%), sueños anormales (23%) e insomnio (19%). Por otra parte, estudios observacionales encuentran que la incidencia de los efectos adversos de vareniclina es menor que en nuestro estudio y que en la mayoría de ensayos clínicos; por ejemplo, Boudrez et al. (2013) hallaron náuseas (8,9%), insomnio (2,9%) y trastorno del sueño (2,2%); y Wang et al. (2013) encontraron náuseas (11,5% frente a 30% en la mayoría de los ensayos clínicos), mareos (3,1%), insomnio (3,0% frente a >14% en los ensayos clínicos) y sueños anormales (2,0% vs. frente a >10% en los ensayos clínicos) PRESENCIA DE SÍNTOMAS PSICOLÓGICOS Y/O PSIQUIÁTRICOS En nuestro estudio, el 25,2% refirió haber usado psicofármacos de manera regular (durante al menos un mes) previamente a la cesación, el 13,6% señaló estar tomándolos en ese momento, el 14,9% refirió haber estado en algún momento de su vida en tratamiento psicológico y el 14,5% verbalizó haber recibido tratamiento psiquiátrico en alguna ocasión. Analizando la presencia de sintomatología psicológica o psiquiátrica en nuestra muestra se observa que no es muy diferente a la prevalencia de estos procesos en la población general. Los datos de prevalencia del estudio ESEMeD (European Study of the Epidemiology of Mental Disorders) muestran para nuestro país una tasa de trastorno mental a lo largo de la vida del 19,5% (Haro et al., 2006). Según la Encuesta Nacional de Salud , la ansiedad/depresión afecta al 14,6% de la población adulta (MSSSI, 2013). Todas las variables analizadas en nuestro estudio con relación a la presencia de sintomatología psicológica o psiquiátrica, con excepción del tratamiento psicológico alguna vez en la vida, presentan diferencias significativas entre las cohortes. La cohorte de parches incluye más personas que usaban psicofármacos en ese momento (27,6% frente a 10,4% y 11% de las cohortes de vareniclina y bupropión respectivamente), que habían usado psicofármacos previamente (37,1% frente a 22,5% de la cohorte de vareniclina y 22,9% de la de bupropión) y que habían

129 DISCUSIÓN recibido tratamiento psiquiátrico alguna vez en la vida (31,4% frente a 10,1% y 12,8%). Estos datos muestran que los profesionales sanitarios tendían a prescribir parches de nicotina a las personas con presencia de algún tipo de sintomatología psicológica o psiquiátrica. Esto probablemente se debía a las advertencias con relación a efectos neuropsiquiátricos que, a finales de la década pasada, surgieron respecto a la vareniclina y también al bupropión. Aunque propiamente no era una contraindicación, sino sólo una precaución de uso, muchos profesionales eran reticentes a emplearlas, aun incluso tras haberse comprobado su seguridad. Con respecto a la relación entre presencia de sintomatología psicológica o psiquiátrica y cesación tabáquica, los sujetos que han recibido tratamiento psicológico o psiquiátrico alguna vez en la vida y que habían usado algún psicofármaco previamente a la cesación, alcanzaron una tasa de abstinencia significativamente menor tanto a corto plazo (finalización del tratamiento farmacológico) como a largo plazo (un año después de dejar de fumar). En esta línea, numerosos estudios y revisiones encuentran que los pacientes con sintomatología psiquiátrica (Lawrence et al., 2011), antecedentes psiquiátricos (Bardeci et al., 2013), patología psiquiátrica (Taggar et al., 2012) o enfermedad mental (Schroeder & Morris et al., 2013) recaen significativamente más que los pacientes sin historia psiquiátrica, algo que puede también comprobarse en dos trabajos recientes aún no publicados (Martín, 2016; Veiga, 2016). Nuestros resultados confirman la mayor dificultad que tienen estas personas para abandonar el consumo de tabaco (OR de aproximadamente la mitad), lo que resalta la necesidad de ayuda para ello y la importancia de ofertársela. En nuestro trabajo la tasa de abstinencia de estos sujetos -aun siendo inferiores de manera significativa al resto de población fumadora- fue superior al 47% al finalizar el tratamiento farmacológico y superior al 18% un año después de dejar de fumar

130 DISCUSIÓN Esto muestra que quienes han recibido tratamiento psicológico o psiquiátrico alguna vez en su vida pueden beneficiarse también de las intervenciones habituales, como han descrito también varios autores(banham & Gilbody, 2010; Asthon et al., 2010), y que los antecedentes psiquiátricos no deben ser un motivo para inhibirse en el tratamiento de quienes solicitan ayuda para dejar de fumar (Ziedonis et al., 2008; Prochaska, 2011) NÚMERO DE CONTACTOS Y TIEMPO TOTAL DE CONTACTO En nuestro estudio, la media de citas o contactos con los profesionales referidas por los pacientes durante el proceso de cesación tabáquica fue de 2,3±1,4 y el tiempo de contacto dividido en dos categorías (menos y más de 30 minutos) mostró que el 77,2% de la muestra mantuvo un contacto total de menos de 30 minutos. Hubo diferencias significativas entre las cohortes siendo superiores las dos variables en la cohorte de vareniclina, aunque esto es lógico porque el tratamiento con vareniclina es más largo que el de bupropión y parches de nicotina (12 semanas frente a 8 semanas). En el circuito asistencial de La Rioja se entregaba la medicación para cada 4 semanas, por lo que es evidente que las personas que dejaron de fumar con vareniclina necesariamente tuvieron que acudir al menos al centro de salud una vez más que aquellas personas que recibían parches o bupropión. Esto conlleva también un aumento en el tiempo total de contacto. Con respecto a la cesación, en nuestro estudio las personas que estuvieron en contacto con profesionales más de 30 minutos y que mantuvieron mayor número de contactos tuvieron más probabilidades de dejar de fumar. En esta línea, la Guía Americana de tratamiento del tabaquismo señala cualquier tiempo de contacto (hasta 90 minutos) incrementaba significativamente las tasas de abstinencia respecto a las que se asociaban a la ausencia de contacto y los datos sugieren una relación de dosis-respuesta entre el número de sesiones y la efectividad del tratamiento (Fiore et al., 2008; Galán & Ayesta, 2011)

131 DISCUSIÓN En nuestro estudio, como quienes usaron vareniclina mantuvieron, al menos, un contacto más con profesionales y mayor tiempo total de contacto, esto podría influir en sus tasas de cesación aumentándolas. Por esta razón, ambas variables se incluyeron en el análisis multivariante DESEO DE DEJAR DE FUMAR Y AUTOEFICACIA La motivación es un estado de disponibilidad o deseo de cambiar, el cual puede fluctuar de un momento a otro o de una situación a otra (Miller & Rollnick, 1991). La motivación para dejar de fumar depende de la importancia que tenga para una persona dejar de fumar en ese momento y de la confianza que tenga en poder conseguirlo (Camarelles et al., 2011). Por otra parte, el concepto de Bandura de autoeficacia se entiende como la habilidad percibida para cambiar o controlar el comportamiento de uno mismo. La autoeficacia es un comportamiento específico, no una medida global como la autoestima y es un determinante crítico de cambio de comportamiento (Bandura, 1997). Existen diferentes instrumentos para medir ambos conceptos. Sin embargo, en el presente estudio se optó por utilizar dos preguntas directas y sencillas que proporcionan información sobre mencionadas variables en una escala de 1 a 5. La mayor parte de la muestra de este estudio (81,3%) refirió tener el mayor deseo posible de dejar de fumar definitivamente en ese intento y el grado de confianza manifiesta sobre su capacidad para mantenerse sin fumar tendió a ser grande; el 62,5% se puntuaron entre 4 y 5 en una escala en la que 5 era la máxima puntuación. Aunque hay estudios poblacionales que no encuentran diferencias (Vangeli et al., 2011), habitualmente se observa que la motivación para dejar de fumar influye en la adherencia al tratamiento y en la cesación (Kotz et al., 2014b). Así mismo, diversos estudios apoyan empíricamente el poder predictivo de la autoeficacia o expectativa de eficacia personal respecto a la predicción de la abstinencia en fumadores (García & Becoña, 1997; Kowalski, 1997, Scholte & Breteler, 1997)

132 DISCUSIÓN En este estudio también se observa que ambas variables influyen en la cesación y que existen diferencias significativas entre las cohortes con respecto a las mismas. Sin embargo, estas circunstancias vienen condicionadas por el momento en el que se realizó la primera entrevista (en la cual se preguntó por estas dos variables), a las 8 o 12 semanas después del día D. Parece lógico que quienes se mantenían abstinentes se auto-puntuaran más en autoeficacia y también que retrospectivamente refirieran un mayor deseo de dejar de fumar. Ambas variables (autoeficacia, deseo de dejar de fumar) pueden ser predictoras de cesación o de recaída al inicio de la intervención. En nuestro caso, al haberlo preguntado 8-12 semanas después de empezar el tratamiento, su valor está condicionado por el hecho de que el 35,2% de los participantes ya habían recaído y que las tasas de recaídas eran diferentes según las cohortes (32,1% vareniclina, 33,9% bupropión y 47,6% parches, p:0,007). Por ello, estas dos variables no fueron incluidas en el análisis multivariante PESO Estudios poblacionales en países anglosajones han encontrado que las personas fumadoras adultas tienden a pesar, de promedio, 3-4 kg menos que las personas no fumadoras, son menos propensas a tener sobrepeso u obesidad, y tienden a aumentar de peso cuando dejan de fumar (Williamson et al., 1991; Aubin et al., 2009; Kruger et al., 2009). Estas cifras son algo menores en la población española (Becoña & Vázquez, 1998; Otero et al., 2011) Existen diferencias interindividuales en la cantidad de aumento de peso después de dejar de fumar. La mayoría de personas que dejan de fumar ganará menos de 3kg, incluso nada, aunque hay un 10% que puede ganar hasta 13 o más kg (John et al., 2005) y la mayor parte del aumento de peso se produce dentro de los primeros 6 meses de abstinencia (Klesges et al., 1997; Filozof et al., 2004). Sin embargo, la ganancia de peso que puede seguir al abandono del tabaco es un riesgo menor para

133 DISCUSIÓN la salud en comparación con los riesgos de continuar fumando (Einsenberg & Quinn, 2006). En esta línea, en nuestro estudio, la media de ganancia de peso de la muestra es de 2,0 Kg al finalizar el tratamiento farmacológico y de 1,9 Kg un año después de dejar de fumar, una ganancia clínicamente poco relevante. Tanto la ganancia de peso como la preocupación previa porque esto suceda influyen negativamente en los diferentes momentos del proceso: decisión de dejar de fumar, momento de dejarlo, mantenimiento de la abstinencia y recaída (Ockene et al., 2000). En el presente trabajo, la variable preocupación por el posible aumento de peso está condicionada por el momento en el que se realizó la primera entrevista; por lo tanto, está influenciada por la ganancia de peso que ya habían tenido las personas que se mantenían sin fumar a las 8 o 12 semanas después del día D. Adicionalmente, es frecuente encontrar que dejan de fumar más quienes ganan más peso, algo que suele atribuirse a que las personas que están más preocupadas por el peso recaen más cuando comprueban que ganan más de lo que están dispuestas a aceptar (Otero et al., 2011), motivo por el cual esta es una variable que se influye recíprocamente con la cesación. Por estos motivos no se incluyó en el en el análisis multivariante MOTIVOS DE RECAÍDA Se han realizado diversos estudios para evaluar el proceso y las causas más frecuentes de recaída en las personas fumadoras que participan en tratamientos para dejar de fumar. El modelo más importante es el de Marlatt & Gordon (1985) que divide las situaciones de recaída en determinantes intrapersonales e intrapersonales. Los intrapersonales hacen referencia a: determinantes emocionales negativos, estados físicos negativos, estados emocionales positivos, prueba del control persona e impulsos y tentaciones; los interpersonales incluyen: conflicto interpersonal, presión social y estados emocionales positivos. Por otra parte, el modelo de Shiffman (1989) comprende entre causas frecuentes de recaída: afecto negativo, relajado/feliz,

134 DISCUSIÓN esperando/aburrido, sustituto de la comida, después de comer, social y síntomas de abstinencia. En nuestro estudio, se recogen causas de recaída de ambos modelos. Los principales motivos de recaída referidos en el intento previo con máxima abstinencia y en el intento de esta intervención fueron el síndrome de abstinencia o mono (23,2% y 23,8%, respectivamente) y el exceso de confianza (22,7% y 19,7%); también refirieron recaer debido a conflictos interpersonales (10,5% y 15,6%), estados emocionales negativos (6,6% y 13,8%), presión social o estados positivos (14,8% y 11,2%)y, en menor proporción, estados físicos negativos (1,3% y 2,4%), aumento de peso (1,3% y 2,1%), otras causas (4,6% y 6,8%). Como se puede observar, los motivos de recaída referidos en el intento previo con máxima abstinencia y en el intento de esta intervención son bastante similares; la mayor diferencia que encontramos es que, como parece lógico, se recuerdan peor los motivos de recaída del intento previo que del presente (15,1% y 4,7%). Otros estudios recogen diferentes categorías como causas de recaídas, si bien todas están incluidas la clasificación del presente trabajo de una u otra manera. Así, Ucar et al. (2014) encontraron que los factores más frecuentes que llevan a la recaída fueron la falta de determinación (29,4%), la presión social (22,9%) y el estrés (9%) y Poulsen et al. (2015): 28% estrés, 18% sensación de encontrarse mal, 12% eventos traumáticos, 8% síntomas de abstinencia, 34% otras razones (peso, fiestas, falta de apoyo, convivencia con pareja fumadora, ). Cabe mencionar que algunas categorías son heterogéneas incluyendo diferentes causas. Por ejemplo, los estados emocionales negativos son situaciones en las que los sujetos experimentan un estado emocional, estado de ánimo o sentimientos negativos, como frustración, ira, ansiedad, depresión o aburrimiento; los conflictos interpersonales son situaciones que incluyen un conflicto actual o relativamente reciente, asociado con cualquier relación interpersonal, como el matrimonio, los miembros de la familia, relaciones en el trabajo, etc

135 DISCUSIÓN Finalmente, el concepto de mono es un concepto de uso coloquial, no definido precisamente: en tabaco puede hacer relación tanto al craving (deseo o ansia intensa y urgente por consumir) como a la presencia de síntomas abstinencia de la nicotina (irritabilidad, frustración o rabia, ansiedad, dificultad para concentrarse, aumento del apetito, intranquilidad y estado de ánimo deprimido); ambos forman parte del trastorno por consumo del tabaco en el DSM-5 y aparecen (o se intensifican) tras dejar de fumar o tras una reducción brusca del consumo de tabaco, y están relacionados con los resultados de dejar de fumar a corto y largo plazo. De esta forma, Piñeiro et al. (2014) encontraron que el síndrome de abstinencia de la nicotina elevado fue predictor de recaída a los 3 meses ABSTINENCIA PREVIA MÁXIMA Con respecto al tiempo máximo de abstinencia en intentos previos (sin incluir embarazos), el 24,7% de quienes en nuestro estudio lo habían intentado refirió haber estado sin fumar más de un año previamente y el 41,8% en total haber estado más de 6 meses; un 13,8% refirió no haber conseguido estar abstinente ni una semana y un 34,2% un mes como mucho. Además, quienes refirieron abstinencias superiores a 1 mes en el pasado, tuvieron mayor probabilidad de dejar de fumar al año tanto de forma puntual (OR: 1,75 [IC95%: 1,13-2,71]) como continuada (OR: 1,73 [IC95%: 1,09-2,74]). De manera algo similar, Hyland et al. (2006) encontraron que los intentos previos cortos ( 1 semana) se asociaron con menor cesación, mientras que los intentos más largos ( 6 meses) se asociaron con un mayor cesación en comparación con ningún intento anterior. En esta línea, Moreno-Arnedillo et al. (2014) hallaron que en existe un aumento de la probabilidad de permanecer abstinente en el seguimiento a los 12 meses a medida que el tiempo previo de abstinencia es mayor. De igual manera, Martín (2016) encuentra que esta experiencia previa de abstinencia resulta predictiva de la abstinencia futura. En base a la influencia de la abstinencia previa máxima en la cesación esta variable se incluyó en el análisis multivariante

136 DISCUSIÓN 5. RELEVANCIA DEL ESTUDIO Encontrar un tratamiento óptimo para dejar de fumar es de gran importancia clínica y de salud pública (Fiore et al., 2008). Teniendo en cuenta la gran prevalencia del consumo de tabaco y la gran morbi-mortalidad que ocasiona, incluso pequeñas diferencias en la efectividad son de gran importancia clínica, ya que, como señala West (2007) decenas de miles de muertes pueden ser prevenidas o dejadas de prevenir por pequeñas diferencias en la efectividad. Los estudios como el nuestro no permiten por sí mismos realizar inferencias causales entre la intervención y los resultados, pero son esenciales para examinar hasta qué punto los resultados de los ensayos clínicos aleatorizados pueden generalizarse a las muestras poblacionales (Kotz et al., 2014b). Individualmente pueden no dar evidencia concluyente, pero en su conjunto contribuyen a dar respuesta a una pregunta clínica importante (Kralikowa et al., 2013)

137 VI. CONCLUSIONES

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139 CONCLUSIONES 1. Las tasas de abstinencias obtenidas a largo plazo (12 meses) por la intervención sobre la cesación tabáquica en pacientes de Atención Primaria de Salud de la Comunidad Autónoma de La Rioja, intervención que incluye la financiación completa de tratamiento farmacológico, son del 41,3% en abstinencia puntual y del 34,2% en abstinencia continuada. Aunque no se dispone propiamente de un grupo control, los resultados de estudios previos y la heterogeneidad de los profesionales implicados sugiere que, frente a una intervención similar sin fármacos, la efectividad se ha visto aumentada por, al menos, un factor de 1,5. 2. En la práctica clínica habitual de Atención Primaria de Salud de la Comunidad Autónoma de La Rioja, que incluye la financiación completa de tratamiento farmacológico, vareniclina presenta mayor efectividad a los 12 meses que bupropión y parches de nicotina en abstinencia puntual y tasas más altas, pero que no alcanzan la significación habitual en abstinencia continuada. 3. Los profesionales de Atención Primaria de La Rioja prescribieron más frecuentemente vareniclina a las personas fumadoras que presentaban un mayor grado de dependencia y más parches de nicotina a quienes presentaban sintomatología psiquiátrica actual o pasada. 4. En nuestro estudio la no adherencia al tratamiento farmacológico y la presencia de sintomatología psicológica o psiquiátrica se muestran variables predictoras de recaída a largo plazo en el proceso de dejar de fumar. Por el contrario, un mayor número de contactos con los profesionales sanitarios, una mayor duración total de contacto con los mismos y haber conseguido estar abstinente más de un mes en intentos previos se muestran variables predictoras de abstinencia a largo plazo

140

141 VII. BIBLIOGRAFÍA

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160 VIII. ANEXOS

161

162 ANEXOS ANEXO 1 - HOJA DE INFORMACIÓN DEL ESTUDIO Y CONSENTIMIENTO INFORMADO ÁREA DE SALUD DE LA RIOJA Apell.1: Apell.2: Fecha Nac.: Nombre: Edad: Sexo: Hoja de información del estudio y Consentimiento Informado ESTUDIO: EFECTIVIDAD EN EL MANEJO DEL CESE TABÁQUICO. ESTUDIO DE COHORTES EN EL ÁMBITO DE ATENCIÓN PRIMARIA DE SALUD Código del Estudio: FRS-NIC Promotor: Fundación Rioja Salud Nos dirigimos a usted para informarle sobre un estudio de investigación en el que se le invita a participar. Nuestra intención es tan sólo que reciba la información correcta y suficiente para que pueda evaluar y juzgar si quiere o no participar en este estudio. Para ello, lea esta hoja informativa con atención y nosotros le aclararemos las dudas que le puedan surgir después de la explicación. En qué consiste este estudio? Se trata de conocer cuántas personas permanecen sin fumar de entre las atendidas en las consultas de atención primaria de La Rioja que han utilizado algún tipo de medicación para este fin. Los médicos y/o profesionales de enfermería tratarán a sus pacientes de acuerdo con la práctica clínica habitual. Por qué hemos pensado en invitarle a participar? Se invita a participar en el estudio a todas las personas de La Rioja que en 2012 quieren dejar de fumar con la ayuda de los profesionales sanitarios de su Centro de Salud y van a utilizar algún tipo de medicación para este fin. Consideramos que, para ayudar a otras personas en el futuro, es importante conocer cómo les va a quienes son atendidos en el Servicio Riojano de Salud. Qué le pedimos que haga? Le pedimos que siga las prescripciones que le indican los profesionales de su centro de salud y que acuda a todas las citas que le sean propuestas. Además, le solicitamos su número de teléfono en la siguiente hoja con el fin de que podamos contactar con usted para conocer cómo evoluciona en su proceso de dejar de fumar y, si al año de dejarlo sigue sin fumar, puede que se le pida que realice una prueba (soplar en un aparato) para determinar el nivel de monóxido de carbono en el aire espirado. Participación voluntaria Su participación en este estudio es libre y voluntaria. Puede decidir no participar o cambiar su decisión y retirar el consentimiento en cualquier momento sin dar explicaciones, sin que por ello se altere la relación con su médico o profesional de enfermería ni la atención que reciba sea diferente. Cómo se protegerá la privacidad de sus datos? Sus datos van a ser recogidos en una base de datos. Sin embargo, tanto si finaliza el estudio como si no, sus datos serán confidenciales o secretos, y se le garantiza que su nombre no será utilizado en ninguna publicación o informe relativo al estudio. El tratamiento, la comunicación y la cesión de los datos de carácter personal de todos los sujetos participantes se ajustará a lo dispuesto en la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre, de Protección de Datos de Carácter Personal. Más información Si desea recibir más información o tiene alguna duda, puede preguntar a su médico o profesional de enfermería o ponerse en contacto directamente con: Ana Esteban Herrera. Fundación Rioja Salud. C/ Gran Vía, 18 8º de Logroño. Tfno.: Correo electrónico: ana.esteban@larioja.org C.I. ESTUDIO EFECTIVIDAD EN EL MANEJO DEL CESE TABÁQUICO LEY ORGÁNICA 15/1999 sobre PROTECCION DE DATOS DE CARÁCTER PERSONAL. Los datos personales facilitados por Vd forman parte del fichero Historias Clínicas, cuya finalidad es la realización de la Historia Clínica para la Asistencia, Gestión e Investigación. El Servicio Riojano de Salud, propietario de dicho fichero, garantiza la seguridad de sus datos de carácter personal. Vd podrá ejercer los derechos de acceso, modificación, cancelación y oposición de dichos datos según establece la Ley, dirigiéndose a: Unidad de Registro del Servicio Riojano de Salud, At. Responsable de Seguridad del fichero de Derechos LOPD, Cl. Piqueras, Logroño (La Rioja)

163 ANEXOS ESTUDIO: EFECTIVIDAD EN EL MANEJO DEL CESE TABÁQUICO. ESTUDIO DE COHORTES EN UN CONTEXTO DE ASISTENCIA PRIMARIA Código del Estudio: FRS-NIC Promotor: Fundación Rioja Salud Yo, (nombre y apellidos del paciente)... He leído (o se le ha leído, en el caso de que el paciente no pueda leer) la hoja de información que se me ha entregado. He recibido suficiente información sobre el estudio. He podido hacer preguntas sobre el estudio. He hablado con: (nombre y apellidos del sanitario).. del Centro de Salud. Comprendo que mi participación es voluntaria. Comprendo que puedo retirarme del estudio: - Cuando quiera. - Sin tener que dar explicaciones. - Sin que esto repercuta en mis cuidados sanitarios. Facilito mi/s número/s de teléfono para que se puedan poner en contacto conmigo para conocer la evolución de mi proceso de dejar de fumar y otros datos relacionados. Tfno. de contacto: (imprescindible para recogida de datos) Elijo que mi día para dejar de fumar sea el (día, mes y año)..... La medicación que me han prescrito es: o Vareniclina (Champix) o Bupropión (Zyntabac) o Parches de nicotina Si al año de dejarlo sigo sin fumar acepto realizar una prueba (soplar en un aparato) para determinar mi nivel de monóxido de carbono en el aire espirado. Presto libremente mi conformidad para participar en el estudio y doy mi consentimiento para el acceso y utilización de mis datos en las condiciones detalladas en la hoja de información. Fecha: Firma del participante: SI NO. Firma de la investigadora: Nombre: Nombre: Ana Esteban Herrera Este documento se firmará por duplicado, quedándose una copia el sanitario y otra el paciente C.I. ESTUDIO EFECTIVIDAD EN EL MANEJO DEL CESE TABÁQUICO LEY ORGÁNICA 15/1999 sobre PROTECCION DE DATOS DE CARÁCTER PERSONAL. Los datos personales facilitados por Vd forman parte del fichero Historias Clínicas, cuya finalidad es la realización de la Historia Clínica para la Asistencia, Gestión e Investigación. El Servicio Riojano de Salud, propietario de dicho fichero, garantiza la seguridad de sus datos de carácter personal. Vd podrá ejercer los derechos de acceso, modificación, cancelación y oposición de dichos datos según establece la Ley, dirigiéndose a: Unidad de Registro del Servicio Riojano de Salud, At. Responsable de Seguridad del fichero de Derechos LOPD, Cl. Piqueras, Logroño (La Rioja)

164 ANEXOS ANEXO 2 - APROBACIÓN DEL ESTUDIO POR PARTE DEL CEICLAR

165 ANEXOS ANEXO 3 - NOTIFICACIÓN DE RESOLUCIÓN DE CLASIFICACIÓN DE ESTUDIO CLÍNICO O EPIDEMIOLÓGICO DE LA AGENCIA ESPAÑOLA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANITARIOS (AEMPS)

166 ANEXOS

167 ANEXOS